Reconhecimento antigênico via TCR e BCR

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Reconhecimento antigênico via TCR e BCR(ativação dos linfócitos T e B)
 O linfócito B também vai possuir um receptor em sua estrutura (BCR), mas ele vai ser capaz de reconhecer um antígeno na sua forma nativa, sem precisar que uma célula da imunidade inata processe esse antígeno e apresente para ela. 
 Logo, o linfócito B por mais que ela também produz anticorpos, ela também é uma célula que pode atuar como uma célula APC, tendo a possibilidade de fazer o reconhecimento direto do antígeno. 
 Reconhecimento Antigênico via TCR
 
 A diferenciação dos linfócitos T, está no CD4 ou CD8
 O linfócito Citotóxico vai induzir a morte de células modificadas, como células tumorais ou de células que estão infectadas por algum patógeno intracelular. Já o linfócito Helper vai induzir a produção de citocinas e essas citocinas vão fazer ali a regulação da ação de expressões de moléculas em células que estão ali no meio onde esse linfócito está inserido, vai participar, por exemplo, da ativação do linfócito B. 
Por isso que dentro dos linfócitos Helper pode-se separar em subtipos, pois vai depender do que eles estão expressando, pois quando eles produzem citocinas existem padrões de citocinas produzidas para cada tipo desses linfócitos o que coloca eles em categorias diferentes. 
 
 
 
A ativação é dependentede 2 sinais:
-reconhecimento antigênico
-interação de moléculas da superfície do linfócito e da APC
As sinalizações são feitas por reações de fosforilação e desfosforilação, realizadas por dois grupo de proteínas:
-quinases (PTKs): adicionam grupos fosfato a resíduos de tirosina ou serina/treonina
-fosfatases (PTPs):removem grupos fosfatos de resíduos fosforilados de aminoácidos
 A ativação do linfócito T vai depender de dois sinais (duas etapas) para que esse linfócito T seja ativado. 
 Primeiro sinal de ativação ocorre o reconhecimento de antígeno, então quando o TCR reconhece esse antígeno na molécula de MHC, independente do tipo de linfócito T e da molécula de MHC, esse reconhecimento físico que se aproximam, é caracterizado como primeiro sinal de ativação, isso é o inicio da ativação do linfócito T. 
 Além disso, vamos precisar do segundo sinal que é a interação das moléculas que estão na superfície da célula APC de do linfócito. 
 Esses dois sinais são necessários, NÃO PODE OCORRER APENAS UM. 
 Tendo apenas reconhecimento antigênico ou se tem deficiência de moléculas co-estimuladoras, o indivíduo tem deficiência na ativação dos linfócitos T. Logo precisa-se que aconteça o primeiro e o segundo sinal
 A sinalização vai ser feita por reações de fosforilação e desfosforilação, realizadas pelas proteínas Quinases e fosfatases. 
 Quinases adicionam grupos de fosfato, fazem a fosforilação e as fosfatases retiram grupos de fosfato, desfosforilação. 
Ativação dos linfócitos T
Reconhecimento antigênico
O TCR do linfócito TCD4+ reconhece o antígeno complexado à molécula de MHCII.
O TCR do linfócito TCD8+ reconhece o antígeno complexado ao MHC I.
 
Moléculas coestimuladoras
CD28 é expressa de forma constitutiva em linfócitos T naïve.
B7.1 / B7.2 são expressas nas APCs após estímulo antigênico.
Na ausência de coestímulo, o linfócito T falha em reconhecer o antígeno, sendo encaminhado para morte por apoptose ou entrando em estado de anergia.
CD28 é molécula de pró ativação, ativa a sinalização para a produção de citocinas IL-2. Atua na segunda etapa.
CTLA-4 é molécula de inativação 
 Ativação do Linfócito T
A interação do TCR do linfócito T naïve com o complexo MHC: antígeno apresentado pela APC estimula a entrada do linfócito no ciclo de divisão celular, via produção/ação da citocina IL-2.
 
 Quando ocorre a interação do TCR com o complexo MHC, vai estimular a entrada do linfócito no ciclo de divisão celular, havendo uma proliferação dessa célula que fez o reconhecimento específico do antígeno apresentado pelo MHC e essa proliferação vai ser induzida pela citocina IL-2, que é uma citocina produzida pelo linfócito e pode atuar de forma autócrina, ou seja, o linfócito produz essa citocina e ela atua na superfície desse mesmo linfócito. Essa IL-2 vai fazer o mecanismo de sinalização intracelular a nível de DNA que ativa sinais de proliferação celular, Então se estamos proliferando linfócitos que acabou de reconhecer uma antígeno, estamos gerando clones dessa mesma célula que também já vão ser geradas com essa capacidade de também reconhecer aquele antígeno e a partir da expansão dessa população que mais para frente será gerada as células de memórias já específicas para reconhecer esse antígeno. 
 
 Controle da Ativação dos linfócitos T
 O CTLA-4 se liga à molécula B7 com maior avidez, competindo com CD28, emitindo sinais inibitórios para os linfócitos T ativados.
 
 A molécula CTLA-4 que fica na superfície do linfócito T, vai se ligar com maior afinidade ao B7, mais afinidade que o CD28 tem, e a partir do momento que tem essa expressão do CTLA-4 que vem justamente da ação das citocinas que já vão atuar nesses linfócitos para induzir a um perfil regulatório, por isso que a partir da ligação as CTLA-4 consegue fazer esse processo regulatório. 
 O CTLA-4 vai ser expresso justamente pela ação de citocinas que já vão ser citocinas de perfil pró regulatório, então quando chegamos em um momento da resposta que não é preciso mais estar nesse estado de ativação, o CTLA-4 é despertado onde começa a competir com o CD28, e por se ligar muito mais firmemente ao linfócito T (mais do que o CD28) ele se liga ao linfócito T e promove a inativação. 
 Enquanto o CD28 faz sinalização de ativação, induzindo a produção de IL-2, o CTLA-4 faz sinalização de inativação, fazendo com que a célula volte ao seu estado basal. 
 Reconhecimento antigênico via BCR
A ativação é dependente de 2 sinais:
- reconhecimento antigênico independente de APC (esse reconhecimento é feito de forma direta sem precisar de MHC)
- interação de moléculas da superfície do linfócito
A transdução de sinais após o reconhecimento do antígeno ocorre através do motivo ITAM presente nas proteínas Iga e Igb que formam, junto com a molécula de IgM, o complexo proteico do BCR.
 
 No BCR a interação de molécula ocorre na superfície do linfócito, aqui não se tem mais APC visto que o linfócito reconhece antígenos na sua forma inativa. 
 O receptor BCR possui uma molécula de IgM e esse IgM ligado a duas cadeias de Iga e Igb vira o receptor BCR. Possuindo assim sua forma secretada e de membrana (BCR)
 O linfócito B além se poder secretar a IgM, que é a primeira imunoglobulina a ser secretada, ele também poderá secretar outros tipos de Imunoglobulinas, mas isso dependerá de cada tipo de resposta, pois cada imunoglobulina apresenta uma função diferente atuando em respostas diferentes. 
Reconhecimento antigênico via BCR
Natureza do antígeno
PROTEICA: emgeral, o BCR reconhece na conformação nativa, mas há necessidade de que linfócitos TCD4+ esteja presentes antígenos Timo Dependentes (TD)
NÃO PROTEICA (ex.:lipídeosepolissacarídeos): não há a necessidade do linfócito T para ativação antígenos Timo Independentes (TI)
 Antígenos TI, em geral, induzem a produção de IgM e subclasses de IgG de baixa afinidade quando comparadas às Igs produzidas pelo estímulo dado por antígenos TD.
 
Dependendo da natureza desse antígeno, vai promover o período de ativação diferente no linfócito B.
 Se for uma antígeno proteico o BCR vai reconhecer na sua forma inativa, mas terá necessidade que os linfócitos T Helper estejam presentes, justamente produzindo citocinas para auxiliar na ativação desse primeiro momento do BCR. 
 Quando o antígeno não tem origem proteica, não possui a necessidade da presença do linfócito T para a ativação. 
 A resposta a Antígenos não proteicos acaba sendo uma resposta um pouco mais fraca. 
 Ativação dos linfócitos B(via antígeno TI)
1ºsinal: reconhecimento do antígeno TI (timo independente)
2ºsinal: reconhecimento de constituinte microbiano comum.(ex.:LPS) via TLR 
 O segundosinal no linfócito Timo Independente necessita do TLR. 
Diversas ligações cruzadas do BCR–ligação do BCR a repetido epítopos na superfície do microrganismo.
Antígenos TI podem induzir respostas de anticorpos em indivíduos que não possuem linfócitos T. Obviamente o indivíduo que não possui linfócito T vai possuir uma defasagem grande na resposta imune.
 O linfócito B vai conseguir ser ativado sem o linfócito T? Sim, vai conseguir, porém vai produzir uma imunoglobulina de baixa imunidade e ainda não terá toda essa gama de potência de ativação que o linfócito T é capaz de proporcionar, sendo um indivíduo bem mais vulnerável. 
 
 
 
 1º sinal de ativação do linfócito B 
 Reconhecimento do antígeno (TD ou TI) pelo BCR e início da sinalização de ativação via Iga e Igb. 
 No caso dos antígenos TD, após serem reconhecidos pelo BCR, são processados e apresentados via MHC II para o linfócito TCD4+. 
 O linfócito TCD4+ efetor produz citocinas que induzem a proliferação e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos. (Mas não antes do segundo sinal!)
 No caso de antígenos Tino dependente - TD após eles serem reconhecidos pelo BCR eles podem ser processados e depois apresentados pela molécula de MHC II para o linfócito TCD4+, essa é uma forma do linfócito B ativar o linfócito T, uma vez que o linfócito B reconhece antígenos na forma nativa e consegue fazer apresentação como qualquer APC. E esses linfócitos TCD4+ vão ser responsáveis por produzirem citocinas que induziram a proliferação e diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos. 
Essa diferenciação só ocorre no 2º sinal. 
 
 Nesse contexto aqui de antígeno TD, o linfócito B que ativa o linfócito T, uma vez que o antígeno TD é reconhecido por uma célula APC, que pode ser o linfócito B, e passa por todo o processo de processamento até chegar na molécula de MHC II e ser apresentado para o TCD4+. 
 2º sinal de ativação do linfócito B
Formação do imunocomplexo: C3d:antígeno 
 C3d é derivado da clivagem de C3 na ativação do sistema complemento
Complexo CR2 (CR2+CD19+CD81) reconhece o imunocomplexo 
 CR2 é um receptor de complemento presente na superfície do linfócito B
 O CR2 vai se ligar ao C3d 
 esse C3d é capaz de se ligar na superfície do antígeno. 
 Essa ligação C3d/antígeno vai poder ser reconhecido pelo receptor CR2 e esse CR2 é formado pelas proteínas CR2+CD19+CD81, onde elas caracterizam esse receptor CR2 que está na superfície do linfócito B, sendo capaz de reconhecer esse imunocomplexo.