Antimicrobianos - Sulfonamidas

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SULFONAMIDAS
· Não são antibióticos, são quimioterápicos
· Pesquisadores que desenvolveram a sulfamidocrisoidina (Prontosil rubrum)
· Essa substância mostrou atividade contra bactérias gram- e gram+
· Mostrou atividade contra infecções causadas por Estreptococos, Estafilococos, E. coli
· Durante muito tempo foram os únicos antimicrobianos que tinha em uso clínico 
· Todas as sulfas têm um núcleo central- sufanildamida, é a mãe de todas as sulfas 
· Durante anos centenas de derivados foram sintetizados e utilizados na prática clínica
· Sulfas rápidas – sulfadiazina 
· Mais tradicional, absorção por via oral rápida e exceção por via renal também rápida
· Sulfas intermediárias – sulfametoxazol
· Absorvida por via oral, mas tem eliminação mais lenta (pode durar até 48h)
· Não existe mais separado no Brasil
· É utilizado em associação com trimetroprima (derivado da pirimidina)* 
· Sulfas ultralongas – sulfadoxina
· Pode ficar circulando durante 1 semana 
· Quando ela foi lançada pensou que ela seria uma boa escolha medicamentosa, principalmente para infecções que tem que usar sulfas por muito tempo, entretanto se verificou posteriormente que não era bem assim, as pessoas esquecem com mais facilidade de tomar o remédio quando é 1x por semana do que quando é 1x por dia
· Embora exista, não é uma sulfa muito utilizada 
· *Diaminopirimidinas
· Pirimidinas são substâncias químicas 
· Existem 2 pirimidinas de uso clínico:
· Trimetoprima (trimetoprim) – é o que foi escolhido para ser usado em associação com sulfametoxazol. As apresentações comerciais já vêm as 2 drogas na mesma apresentação farmacêutica 
· Pirimetamina – utilizada isoladamente. A grande indicação é usada em associação com derivados sulfamídicos, sobretudo a sulfadiazina para tratar pacientes com toxoplasmose. Não são apresentadas na mesma fórmula farmacêutica.
MECANISMO DE AÇÃO
· Inibição da Síntese de Ácidos Nucleicos
· A síntese do ácido nucleico começa com o ácido fólico (que a gente ingere com os alimentos, vegetais, carnes e grãos são ricos em ác fólico)
· No nosso organismo há enzimas chamadas redutases que transformam ácido fólico em ácido folínico 
· O ácido folinico é a base para a formação de várias purinas [no quadro preto da imagem]
· Esses aminoácidos primordiais vão se juntar com açúcar (ribose ou desoxirribose) e formar nucleosídeos 
· Os nucleosídeos se juntam com ácido fólico e formam nucleotídeos
· A junção de nucleotídeos dá origem aos ácidos nucleicos (ARN e ADN). Tem ação de enzimas ADN e ARN polimerases 
· Isso é assim com todos os seres pluricelulares 
· Acontece que bactérias, fungos não conseguem aproveitar o ácido fólico já formado, eles têm que formar o seu próprio ácido fólico 
· Elas formam o ácido fólico a partir de uma substância chamada PABA (ácido paraminobenzoico) 
· PABA resulta da fermentação, transformação de proteínas, ele é rico no meio ambiente
· As bactérias e os fungos através das enzimas que eles têm, chamadas sintetases, transformam o PABA em ácido fólico
· A partir daí o resto segue o mesmo caminho 
· É aqui que entra ação das sulfas e pirimidinas 
· Os derivados sulfamídicos inibem a sintetase. Bloqueiam a formação de ácido nucleico logo no início, nas bactérias e nos fungos, pois não deixam formar o ácido fólico
· Diaminopirimidinas (ou pirimidinas) que vão inibir as redutases. 
· Quando faz a associação de sulfas com pirimidinas tem a interrupção da formação de ácido nucleico em duas etapas da síntese
· Essa é a explicação para a associação de sulfametoxazol com trimetoprim ou sulfadiazina com pirimetamina para tratar toxosplamose 
· Sulfas não são tóxicas para o ser humano, pois afetam algo que não faz parte da nossa síntese de ácidos nucleicos 
· No entanto as pirimidinas são tóxicas para nós, pois inibem a formação do ácido nucleico 
· Pirimetamina – não pode usar em doses muito altas, é mais tóxica que trimetoprim. Pode provocar anemia megaloblástica, não vai se formar adequadamente a parte hematológica devido à carência de ácido folínico. Quando é utilizada (para tratar toxosplamose) junto se utiliza ácido folínico, para suprir aquilo que está sendo bloqueado
· As pirimidinas são tóxicas de maneiras diferentes para as células de microrganismos, comparando com células dos seres humanos
· Elas são muito mais tóxicas para as bactérias do que para nós, por isso podemos utilizar, mas ainda assim não pode ser dose elevada
· Ação das pirimidinas é 50 mil a 100 mil vezes maior sobre redutases de microrganismos do que em células de mamíferos
· As sulfas podem provocar toxicidade pela química, podem ser eventualmente tóxicas para o fígado 
· Sulfametoxazol + Trimetoprima = Cotrimoxazol 
· Não confundir Cotrimoxazol com clotrimazol (que é um antifúngico)
· Sulfadiazina + Pirimetamina – são comercializadasa como drogas isoladas
AÇÃO ANTIMICROBIANA
· Qual é a ação antimicrobiana dos derivados sulfamídicos?
· Aqui ele vai falar basicamente da associação Sulfametoxazol + Trimetoprima, que é a grande indicação (atualmente praticamente não se usa mais sulfas isoladamente)
BACTÉRIAS
 
Existem 2 bactérias gram -, não fermentadoras da glicose, do grupo das pseudomonas, pseudobacter, que são sensíveis a associação sulfa com trimetoprima. São resistentes a derivados Beta lactâmicos.
· Causam principalmente infecção em ambiente hospitalar, são de baixa patogenicidade, se aproveitam de pacientes imunocomprometidos, com imunidade rompida (cateter venoso) para fazer quadros infecciososo graves 
· Hoje em dia tudo isso se perdeu, porque as sulfas foram amplamente utilizadas durante a guerra (era pré antibiótico) e mesmo depois continuando sendo amplamente utilizada (para infecções urinárias, pneumonias, bronquite crônica), isso fez com que as bactérias desenvolvessem resistência 
· Produzindo sintetases ou redutases modificadas 
· Estafilococos (gram +) mantem sensibilidade adequada a sulfa + trimetoprim 
· Há algumas indicações para tratar infecções com sulfa + trimetoprim:
· Infecções estafilocócicas, principalmente de gravidade não muito grande (celulites, pneumonias), e sepses causadas pela Stenotrophomonas maltophilia 
FUNGOS E PROTOZOÁRIOS
· Paracoccidioides brasiliensis – causador da paracoccidioidomicose, principal micose profunda brasileira
· Pneumocystis (carinii) jiroveci – a grande indicação terapêutica pneumocistose é sulfa + trimetoprim
· Esses são dois fungos onde se utiliza sulfa com derivados pirimidínicos 
· Toxoplasma gondii – a preferência vai para associação de sulfadiazina e pirimetamina
· Isospora belli – protozoário oportunista que causa infecção em pessoas com AIDS
· Esses são protozoários onde também se utiliza derivados sulfamídicos 
FARMACOCINÉTICA
· Absorção por via oral e parenteral
· No Brasil não temos sulfadiazina e pirimetamina injetáveis, só tem por via oral 
· Cotrimoxazol temos por via oral e injetável 
· Ampla distribuição por líquidos e tecidos orgânicos
· Concentração liquórica (sulfadiazina, melhor)
· Se distribui inclusive no líquor, daí a terapêutica da toxoplasmose cerebral ser com sulfadiazina, ou em sua ausência, com sulfametoxazol associado com derivados pirimidínicos 
· Concentração no humor vítreo (sulfadiazina, melhor)
· Concentração prostática (sulfadiazina, sulfametoxazol)
· O germe que mais frequentemente causa prostatite é E. coli e hoje em dia, devido a resistência, já não se utiliza tanto sulfa com trimetoprim
· Eliminação por via renal e em parte por via biliar, metabolizada
· Sofre a metabolização no fígado, mas são eliminados de forma ativa pelo rim e pela vesícula biliar
INDICAÇÕES ULTRAPASSADAS
· Pneumonia bacteriana
· Bronquite aguda e agudizada
· Cancro mole
· Linfogranuloma venéreo
· Uretrite não-gonocócica
· Febre tifóide]
· Diarreia infecciosa
· Brucelose
· Peste
· Infecção urinária
· Infecção urinária baixa já foi uma das grandes indicações, utilizava:
· Cotrimoxazol
· 1 comprimido F 12/12 h
· 3 dias
· Isso hoje em dia falha muito, as vezes pode usar e funcionar (principalmente em cidades onde utilizam menos antimicrobianos). Mas40-50% das E. coli comunitárias na atualidade mostram resistência 
INDICAÇÕES CLÍNICAS 
· Infecções estafilocócicas localizadas, de menor gravidade
RESISTÊNCIA BACTERIANA
· Novo Desafio – 1993
· Ca-MRSA (Staphylococcus aureus meticilino resistente)
· Pacientes seriam tratados em ambiente hospitalar com oxacilina, porém atualmente os estafilococos hospitalares são frequentemente resistentes a essa medicação 
· Opções Terapêuticas
· Gravidade menor
· Sulfametoxazol + trimetoprima – 800+160 mg/12 h
· Clindamicina – 600 mg/12h
· Doxiciclina – 100 mg/12h
· Gravidade maior
· Vancomicina/teicoplanina
· Daptomicina
· Linezolida
· Tigeciclina
Stenothrophomonas maltophilia
· Aquela bactéria que existe no meio ambiente, no ambiente hospitalar que pode ser causa de sepses hospitalares, se aproveitando de uma porta de entrada, por ex.: cateter venoso, sonda vesical
· Bactéria gram- de baixa toxicidade em pacientes imunocomprometidos (especialmente pacientes com neoplasias, pessoas com doenças imunossupressivas, crianças desnutridas, idosos) pode causar um quadro séptico 
· Porta de Entrada: Pulmão
· Doenças: 
· Sepse
· Pneumonia
· Infecção de pele
· Infecção urinária
· Meningite
· Paciente que tem infecção adquirida em hospital, existe uma tríade de germes que são os mais frequentes:
· Pseudomonas aeruginosas 
· Klebsiella
· Acinetobacter
· Klebsiella e acinetobacter trata com penicilina, cefalosporina, carbapenimas, que não funcionam bem para Stenothrophomonas
· Daí a importância da hemocultura em pacientes com sepse, para identificar o microrganismo e sua sensibilidade 
· Sensibilidade de Stenotrophomonas maltophilia no Brasil:
· Sulfametoxazol+trimetoprima 
· >90,0% S
INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS DERIVADOS SULFONAMIDICOS 
· Infecções por Fungos e Protozoários
· Paracoccidioidomicose
· Pneumocistose
· Toxoplasmose
· Isosporíase 
 
PARACOCCIDIOIDOMICOSE
· Causada pelo P. brasiliensis
· Cultura a 37ºC – dependendo da temperature ele assume uma forma filamentosa (temp baixa) ou uma conformação fermentativa que faz com que haja esporolação (????) do tecido, forma de vários esporos saindo de uma célula mãe (temp do corpo)
· Cultura cerebriforme
· Forma leveduriforme
· Esse fungo é causador de uma doença que pode dar lesão pulmonar ou tegumentar
· Pode ter manifestação crônica com evolução por muito tempo, que acomete pessoas que trabalham no meio rural basicamente
· Só existe na América Latina 
· Pode causar tosse crônica, febril ou não
· Emagrecimento, inapetência
· Lesões parailares (ao lado dos hilos pulmonares)
· Parece muito com tuberculose, o que diferencia é que nessa a lesão é parailar e na tubercolose as lesões são mais no ápice do pulmão
· Diagnóstico
· Se faz pela pesquisa do fungo, por esfregaço da biópsia da lesão
· Ou através de exame de escarro direto
· Tratamento
· Formas Leves e Moderadas (Crônicas localizadas)
· Itraconazol‏ - Via oral
· Durante 6 a 18 meses
· Na atualidade o Itraconazol é mais indicado, tratamento mais rápido 
· Essa doença afeta principalmente pessoa do meio rural e muitas vezes em cidades do interior não tem itraconazol 
· Ou: Sulfametoxazol/trimetoprim (Cotrimoxazol) – Via oral
· Já foi droga de eleição para tratar essa infecção, é usado quando não tem itraconazol disponível
· Durante 12 a 24 meses
PNEUMOCISTOSE
· É uma das infecções oportunistas que acomete pessoas infectadas pelo HIV e que estão com AIDS
· Febre moderada, alta. Acompanhada de tosse não muito produtiva 
· Se radiografia mostra uma lesão infiltrativa no paciente HIV positivo, tem que pensar em pneumocistose
· Diagnóstico:
· Visualização do P. jiroveci
· Escarro 
· Lavado broncoalveolar 
· Biópsia transbrônquica
· Biópsia pulmonar 
· Biópsia hepática 
· Esse fungo não é cultivado, mas é visualizado no exame de escarro
· Tratamento:
· Droga Principal, não há nada que substitua com tanta eficácia 
· Cotrimoxazol (Sulfametoxazol + Trimetoprim)
· Por via oral ou via venosa (depende da gravidade do caso)
· Dose: 75 a 100 mg/kg/dia em sulfa (4 a 6 g/dia em adultos), VO ou IV
· Fracionamento: 6/6 ou 8/8 h. Tempo de uso: 21 dias
· Índice de cura: 85 - 90%
· Alguns autores dão ácido folínico junto, mas isso não é consenso já que trimetoprim, dos derivados pirimidínicos, é o que tem menos toxicidade para o homem
· Profilaxia primária e secundária:
· Cotrimoxazol
· 1 comprimido reforçado/dia
· (800 mg sulfa + 160 mg trimetoprim) ou 3x/semana
· Paciente não teve ou já teve, pode fazer profilaxia durante longo tempo
TOXOPLASMOSE 
· Toxoplasma gondii 
· Outra grande indicação de derivados sulfamídicos é a toxoplasmose 
· Esse parasita pode infectar uma gestante, quando é a 1ª vez existe o risco de a crianças nascer com lesões neurológicas, porque esse parasito tem tropismo por sistema nervoso, principalmente no feto
· Trofozoítas
· Taquizoítas
· Bradizoítas em pseudocisto
· Tratamento:
· Toxoplasmose grave
· Droga Principal
· Sulfadiazina + Pirimetamina
· Dose: 75-100 mg/kg/dia + 1 mg/kg/dia, VO 
· (adultos: 4-6 g/d. (6/6 h) + 25 a 50 mg/d.)
· Tempo: variável com a condição clínica
· Cuidados na administração:
· A - Dose inicial de pirimetamina 75 a 100 mg/d., 2 a 3 d.
· B - Administrar ácido folínico 15 mg/d.
· Quando não é um quadro de toxoplasmose grave pode utilizar também sulfametoxazol + trimetoprim
· Atualmente está sendo difícil encontrar Sulfadiazina e Pirimetamina no comércio farmacêutico, são medicamentos baratos (custa centavos o comprimido)
· Principais indicações atuais:
· Sulfametoxazol/trimetoprim
· Pneumocistose
· Infecção por MRSA moderada 
· Paracoccidioidomicose crônica
· Infecção por Ca-MRSA
· Sufadiazina + Pirimetamina
· Toxoplasmose grave
· Efeitos adversos:
· No geral Sulfas são drogas muito bem toleradas
· A longo prazo pode ter efeito hematotóxico, daí a indicação de usar ácido folínico quando usa sulfa + primetamina 
· Intolerância digestiva
· Anemia
· Leucopenia
· Trombocitopenia
· Hepatite – habitualmente se utilizado em altas doses em pacientes que já tem hepatopatia crônicab
· Nefropatia obstrutiva – devido a sulfadiazina que é eliminada pelo rim e em doses altas pode causar obstrução dos néfrons pelos cristais de açúcar. Isso se evita orientando o paciente a ingerir muito líquido 
· Neurites
· Hipersensibilidade
· As vezes se manifesta por um quadro de urticária de pequena gravidade 
· Ou pode ser mais grave, como exantema maculopapular em paciente com pneumocistose tratado com Cotrimoxazol
· Ou vasculite chamada Síndrome de Stevens-Johnson, processo de hipersensibilidade por deposição de complexos imunes a nível de vasculatura – extremamente grave 
· Kemicterus – acontece quando usa sulfas em crianças recém-nascidas ou em gestantes no final da gestação. As sulfas deslocam bilirrubina da sua ligação proteica, isso pode provocar um quadro de hiperbilirrubinemia com intoxicação do sistema nervoso. Essa lesão do sistema nervoso pode levar o paciente à morte ou deixar sequelas