introducao-e-neurotransmissao (1)

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CAMPO REAL

Carla Conte

28/04/2022

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Neurologia

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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO
FARMACOLOGIA
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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

INTRODUÇÃO E
NEUROTRANSMISSÃO:
SNA E SOMÁTICO
CONTEÚDO: João Victor Ferreira Araújo
CURADORIA: Thayssa Tavares da Silva Cunha
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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

SUMÁRIO
ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO DOS NEURÔNIOS ................................. 6
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA NERVOSO .......................................... 8
SINAPSE ADRENÉRGICA .............................................................................. 9
RECEPTORES ADRENÉRGICOS ................................................................ 11
Receptores α ................................................................................................................ 11
Receptores β ................................................................................................................ 13
AGONISTAS ADRENÉRGICOS ................................................................... 15
Catecolaminas ............................................................................................................. 15
Aminas não-catecólicas ........................................................................................... 15
Substituições no nitrogênio amínico ..................................................................... 16
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS .......................................................... 17
Principais bloqueadores α-adrenérgicos ............................................................. 17
Bloqueadores β-adrenérgicos ................................................................................ 19
SINAPSE COLINÉRGICA ............................................................................. 25
RERECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINORECEPTORES) ................. 27
Receptores muscarínicos ......................................................................................... 27
Receptores nicotínicos .............................................................................................. 28
AGONISTAS COLINÉRGICOS..................................................................... 28
Betanecol ...................................................................................................................... 29
Carbacol (carbamilcolina) ......................................................................................... 29
Pilorcapina .................................................................................................................... 30
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INTRODUÇÃO E NEUROTRANSMISSÃO: SNA E SOMÁTICO

ANTIMUSCARÍNICOS .................................................................................. 30
Bloqueadores ganglionares ..................................................................................... 32
ANTICOLINESTERÁSICOS .......................................................................... 33
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ................................................ 35
Bloqueadores não despolarizantes (competitivos) .......................................... 35
Bloqueadores despolarizantes ............................................................................... 36
REFERÊNCIAS ............................................................................................... 39

O Sistema Nervoso é dividido em dois sis-
temas principais, sendo eles o Sistema
Nervoso Central (SNC, composto pelo en-
céfalo e medula espinal) e o Sistema Ner-
voso Periférico (SNP, que são os tecidos
fora do SNC). A porção motora ou eferente
do sistema nervoso (i. e., aquela que se es-
tende para fora do SNC) pode ser subdivi-
dida, ainda, em outras duas, sendo elas a
autônoma (SNA) e somática (SNS).
Como o nome sugere, o SNA é autônomo,
então isso significa que ele realiza ações
que independem da nossa vontade. Há um
bom motivo para isso, pois entre as princi-
pais funções estão aquelas relacionadas
ao controle visceral, como o débito cardí-
aco, controle de fluxo sanguíneo e a diges-
tão. Já o SNS é aquele que regula a mus-
culatura esquelética, portanto, representa
a parte do sistema nervoso que pode ser
controlada por nós de forma consciente.
O que determina a classificação do SNA é
unicamente a anatomia dos sistemas e não
os neurotransmissores liberados nas ter-
minações nervosas ou mesmo o tipo de
efeito (excitatório ou inibitório)
(KATZUNG; TREVOR, 2017). Dessa forma,
o SNA pode ser classificado em: simpático
(SNSP, região toracolombar) e parassim-
pático (SNPS, região craniossacral).
Guarde bem essa informação, pois são al-
gumas das principais dúvidas que se
apresentam quando estudamos a fisiolo-
gia do SNA.
A ativação do SNSP é considerada o meio
pelo qual o organismo atinge um estado de
capacidade máxima de trabalho como
aqueles vistos em situações de luta e fuga.
Nesses casos, há uma necessidade de au-
mentar vigorosamente a atividade da mus-
culatura esquelética, assegurar o fluxo
sanguíneo adequado por meio do aumento
da frequência cardíaca, entre outras fun-
ções que necessitam de ações imediatas.
Já o SNPS está relacionado aos processos
de assimilação de energia (consumo de ali-
mentos, digestão e absorção). Esses pro-
cessos funcionam com o organismo em re-
pouso, sendo necessários pouco volume
respiratório e baixa atividade cardíaca
(HEINZ, 2017). Logo abaixo acrescenta-
mos uma figura que descreve os efeitos no
organismo em resposta a estímulos do
SNSP e SNPS, mas fique tranquilo que
abordaremos o assunto com mais detalhes
nos próximos tópicos:
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ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO
DOS NEURÔNIOS
Já que falamos sobre o sistema nervoso,
seria importante abordar um pouco da
anatomia do neurônio, a principal célula
desse sistema responsável por transmitir
informação. Há uma aulinha específica so-
bre isso no Jaleko, então faremos um breve
resumo aqui:
Os neurônios possuem três funções bási-
cas, que são a de (1) receber sinais, (2) in-
tegrar sinais, no sentido de repassar ou
não o impulso nervoso e (3) se comunicar
com o seu alvo, que pode ser uma célula (p.
ex., outro neurônio) ou glândula. Sobre as
estruturas do neurônio, será do nosso inte-
resse saber o que é o corpo celular, den-
drito, axônio, mielina, terminal axonal e
gânglio:

Fonte: Karen (2016).
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• Corpo celular: região mais
volumosa do neurônio que contém
o núcleo e é responsável pela
síntese da maioria das proteínas
neuronais;
• Dendrito: são considerados
prolongamentos finos eramificados, cuja função é receber o
impulso nervoso e transmiti-lo para
o corpo celular ou soma. Perceba
que o dendrito é a região onde os
estímulos nervosos chegam
primeiro. Logo, se o estímulo for
excitatório, o neurônio transmitirá o
impulso nervoso, e se inibitório, a
transmissão pelo dendrito não
ocorrerá ou será feita de forma
reduzida;
• Axônio: também é considerado um
prolongamento do neurônio, mas
com o objetivo de permitir a
continuidade do impulso nervoso. A
diferença anatômica para o dendrito
é que ele é composto por um único
prolongamento, quando comparado
aos vários desse último, além de ter
um comprimento maior;
• Mielina ou bainha de mielina: é
constituída por uma capa de tecido
lipídico (principalmente
esfingolipídios), mas o que importa
pra gente são esses espaços sem a
Fonte: Khan Academy (2020).
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mielina chamados de nódulos de
Ranvier. O impulso nervoso, em vez
de percorrer diretamente todo o
axônio, saltará por esses espaços
da mielina. Isso fará com que ele
seja transmitido de forma mais
rápida;
• Terminal axonal: terminal significa
fim e axonal, bom… Vocês já devem
saber. Também é chamado de
arborização terminal; sua função é a
de se comunicar com os dendritos
de outros neurônios e/ou com a
placa motora, que é a região onde
os nervos entram em contato com
os músculos para permitir ações
como a contração muscular.
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA
NERVOSO
Apesar de terem um mecanismo geral na
transmissão das sinapses, há algumas di-
ferenças entre as sinapses somáticas, sim-
páticas e parassimpáticas que precisam
ser evidenciadas.
Na sinapse somática, bem como nas de-
mais, os neurônios são conectados direta-
mente às células musculares esqueléticas,
além de serem mielinizados em todo o pro-
cesso devido à necessidade de uma res-
posta mais rápida. Quando você queima
um dedo no fogão, rapidamente retira o
dedo do local que está quente, sendo até
mesmo uma ação instintiva, não é ver-
dade? Se essa ação ocorresse de forma
lenta, o efeito seria mais grave, daí a im-
portância de se ter uma transmissão ner-
vosa mais rápida.
Em relação a sinapse parassimpática, o
neurônio pré-ganglionar é longo e o pós-
ganglionar, curto. Isso faz com que a res-
posta ao impulso nervoso seja mais locali-
zada, no sentido de ter um efeito mais res-
trito, devido ao gânglio se encontrar mais
próximo do órgão-alvo.
Por último, a sinapse simpática representa
o contrário da parassimpática (no sentido
anatômico): o neurônio pré-ganglionar é
curto e o pós-ganglionar, longo. Esse ar-
ranjo permite que a resposta possua um
caráter mais difuso, podendo, então, ser
generalizada para outros neurônios. Se
fossemos exemplificar, a sinapse paras-
simpática seria capaz de modificar o es-
tado de uma única glândula, enquanto a
parassimpática permitiria interagir com vá-
rias estruturas de uma só vez, como na
contração de diversos vasos sanguíneos
(vasoconstricção). Afinal, você não contrai
só um vaso e sim milhares de uma vez
quando é necessário. A imagem a seguir
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ilustra com mais detalhes a sinapse entre
os diferentes tipos de neurônios:
Atenção: nas sinapses simpática e paras-
simpática, haverá, entre o neurônio pré-
ganglionar e o pós-ganglionar, o uso de re-
ceptores nicotínicos, cuja acetilcolina
(ACh) é o principal representante nos dois
casos (ela será abordada nos tópicos se-
guintes, mas você pode ver alguns de seus
principais efeitos neste artigo no blog do
Jaleko https://blog.jaleko.com.br/sistema-
nervoso-parassimpatico-a-atuacao-da-
acetilcolina/). A diferença se encontra entre
as sinapses do neurônio pós-ganglionar
com o órgão-alvo: enquanto a sinapse pa-
rassimpática ocorrerá com atuação da ace-
tilcolina, a sinapse simpática necessitará,
ainda, da atuação da norepinefrina (opa,
temos um artigo pra ela também!
https://blog.jaleko.com.br/noradrenalina-
tudo-o-que-voce-precisa-saber/).
SINAPSE ADRENÉRGICA
Os fármacos adrenérgicos atuam em re-
ceptores que são estimulados pela norepi-
nefrina (também chamada de noradrena-
lina), epinefrina e dopamina (não aborda-
remos a dopamina no nosso resumo, mas
você pode conferir um artigo bem com-
pleto sobre ela aqui
https://blog.jaleko.com.br/dopamina-tudo-
o-que-voce-precisa-saber/). Esses recep-
tores são denominados receptores
The Autonomic Nervous System. Retirado de Cliffs Notes
https://www.cliffsnotes.com/study-guides/anatomy-and-physiology/the-
nervous-system/the-autonomic-nervous-system
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adrenérgicos ou adrenoceptores. Os fár-
macos que ativam os receptores adrenér-
gicos são denominados simpaticomiméti-
cos (mimético = imitação), e os que blo-
queiam a ativação dos receptores adrenér-
gicos, simpaticolíticos.
Como os processos fisiológicos nesses ter-
minais nervosos são sítios de ação de vá-
rios medicamos, seja para ativar ou inibir a
atividade desses neurotransmissores,
abordaremos a síntese da noradrenalina
mais abaixo.
A neurotransmissão dos neurônios adre-
nérgicos envolve as seguintes etapas: (1)
síntese, (2) armazenamento, (3) liberação
e (4) ligação da norepinefrina com o recep-
tor, seguido da (5) remoção do neurotrans-
missor da fenda sináptica.
• Síntese de norepinefrina: a tirosina
é transportada para dentro do neu-
rônio adrenérgico por um carrega-
dor, onde é hidroxilada em di-hidro-
xifenilalanina (Dopa) pela tirosina
hidroxilase (esta é a etapa que limita
a velocidade na formação de nore-
pinefrina, pois, sem esses precurso-
res, a norepinefrina não é sinteti-
zada). Então a Dopa é descarboxi-
lada pela enzima dopa descarboxi-
lase formando dopamina;
• Armazenamento da norepinefrina
em vesículas: a dopamina, então, é
transportada para dentro de vesícu-
las sinápticas por um sistema trans-
portador de aminas. Esse sistema é
bloqueado pela reserpina (medica-
mento). Em seguida, a dopamina é
hidroxilada pela enzima dopamina
hidroxilase e dá origem a norepine-
frina;
• Liberação de norepinefrina: a che-
gada do potencial de ação na junção
neuromuscular (JNM) inicia a en-
trada de íons cálcio do líquido extra-
celular para o axoplasma (o cito-
plasma do axônio). O aumento no
cálcio promove a fusão das vesícu-
las sinápticas com a membrana ce-
lular, que sofre exocitose para expe-
lir seu conteúdo na sinapse. Fárma-
cos como a guanetidina bloqueiam
essa liberação;
• Ligação aos receptores: a norepi-
nefrina liberada das vesículas si-
nápticas difunde-se para o espaço
sináptico e se liga aos receptores
pós-sinápticos no órgão efetor ou
aos receptores pré-sinápticos no
terminal nervoso. A ligação da nore-
pinefrina aos receptores inicia uma
cascata de eventos no interior da
célula, resultando na formação dos
mensageiros intracelulares (como o
AMPc), que atua como intermediá-
rio (transdutor) na comunicação
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entre o neurotransmissor e a ação
gerada no interior da célula efetora;
• Remoção da norepinefrina: a nore-
pinefrina pode se difundir para fora
do espaço sináptico e entrar na cir-
culação sistêmica; ser metabolizadaa metabólitos inativos pela catecol-
O-metil-transferase (COMT) no es-
paço sináptico; ou sofrer captação
de volta para o neurônio. A capta-
ção pela membrana neuronal en-
volve um transportador de norepi-
nefrina dependente de sódio-clo-
reto (Na+/Cl-) (NET) que pode ser
inibido pelos antidepressivos tricí-
clicos como a imipramina, pelos ini-
bidores da captação de serotonina e
norepinefrina como a duloxetina,
ou pela cocaína. A captação da no-
repinefrina para o interior do neurô-
nio pré-sináptico representa o prin-
cipal mecanismo para encerrar seus
efeitos;
• Possíveis destinos da norepine-
frina captada: logo que a norepine-
frina entra no citoplasma do neurô-
nio adrenérgico, ela pode ser cap-
tada para o interior das vesículas
sinápticas através do sistema
transportador de aminas e seques-
trada para ser liberada novamente
em outro potencial de ação. Alter-
nativamente, a norepinefrina pode
ser oxidada pela monoaminoxidase
(MAO) presente na mitocôndria
neuronal.
Na imagem a seguir são descritos os prin-
cipais processos envolvendo a síntese, li-
beração e a recaptação da norepinefrina
de um neurônio adrenérgico.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Também conhecidos como adrenorecep-
tores, constituem os receptores das cate-
colaminas ligados à proteína G. Os recep-
tores α (alfa) e β (beta), bem como os seus
subtipos, representam uma das principais
classes de receptores adrenérgicos, pois
estão presentes em várias células do nosso
organismo e são alvos da epinefrina, nore-
pinefrina e isoproterenol. Vejamos a defi-
nição e seus principais efeitos (KAREN,
2016):
Receptores α
Apresentam respostas fracas ao agonista
sintético isoproterenol, mas respondem
bem às catecolaminas naturais como a epi-
nefrina e norepinefrina. A ordem de potên-
cia e afinidade é epinefrina ≥ norepinefrina
>> isoproterenol. Os adrenoceptores α são
subdivididos em dois grupos, α1 e α2, com
base nas suas afinidades por agonistas e
α-bloqueadores. Por exemplo, os α1-re-
ceptores têm maior afinidade pela fenile-
frina que os receptores α2. Ao contrário, a
clonidina se liga seletivamente aos
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receptores α2 e tem um efeito menor nos
receptores α1.
• α1: estão presentes na membrana
pós-sináptica dos órgãos efetores e
intermedeiam vários dos efeitos
clássicos envolvendo a contração
de músculo liso. A ativação dos
receptores α1 inicia uma série de
reações por meio da fosfolipase C
ativada pela proteína G, resultando
na formação do segundo
mensageiro inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3) e de diacilglicerol (DAG). O IP3
inicia a liberação de Ca2+ do retículo
endoplasmático para o citosol, e o
DAG ativa outras proteínas no
interior da célula (se ficou com
dúvida sobre todos esses nomes,
passa lá no nosso curso de
Bioquímica
https://www.jaleko.com.br/curso/bi
Fonte: Karen (2016).
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oquimica para revisar alguns
conceitos);
• α2: controlam a liberação de
norepinefrina nas terminações de
nervos simpáticos pré-sinápticos.
Quando um nervo simpático
adrenérgico é estimulado, parte da
norepinefrina liberada é recaptada e
reage com os receptores α2 na
membrana pré-sináptica. A
estimulação dos receptores α2
promove uma retroalimentação
inibitória e inibe a liberação
adicional de norepinefrina do
neurônio adrenérgico estimulado.
Essa ação inibitória serve como
mecanismo local para modular a
saída de norepinefrina quando há
atividade simpática elevada, o que
faz com que, nesses casos, os
receptores atuem como
autorreceptores inibitórios (quando
receptor inibe a liberação do seu
neurotransmissor equivalente).
Receptores α2 também são
encontrados em neurônios pré-
sinápticos parassimpáticos. A
norepinefrina liberada do neurônio
pré-sináptico pode se difundir para
esses receptores e interagir com
eles, inibindo a liberação de
acetilcolina (ACh). Dessa vez, seu
comportamento será de
heteroreceptor inibitório
(receptores que inibem a atividade
de neurotransmissores diferentes
dos seus alvos);
• Subdivisões adicionais: Os
receptores α1 e α2 são classificados
adicionalmente em α1A, α1B, α1C, α1D,
bem como em α2A, α2B e α2C. Essa
classificação estendida é necessária
para classificar a seletividade de
alguns fármacos. Por exemplo, a
tansulosina é um antagonista
seletivo de α1A e é usada para o
tratamento da hiperplasia benigna
de próstata
(https://blog.jaleko.com.br/hiperplas
ia-prostatica-benigna-e-cancer-
de-prostata-qual-a-diferenca/). Ela
tem menos efeitos adversos
cardiovasculares porque visa
receptores do subtipo α1A
encontrados principalmente no
trato urinário e na próstata, e não
afeta o subtipo α1B encontrado nos
vasos sanguíneos.
Receptores β
Respostas aos receptores β diferem dos
receptores α e são caracterizadas por uma
intensa resposta ao isoproterenol, com
pouca sensibilidade para epinefrina e no-
repinefrina. Para os receptores β, a ordem
de potência é isoproterenol > epinefrina >
norepinefrina. Os adrenoceptores β podem
ser subdivididos em três principais
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subgrupos, β1, β2, e β3, com base nas suas
afinidades por agonistas e antagonistas
adrenérgicos. Os receptores β1 tem afini-
dade praticamente igual por epinefrina e
norepinefrina, e os receptores β2 têm maior
afinidade pela epinefrina se comparado a
norepinefrina. Assim, tecidos com predo-
minância de receptores β2 (como os vasos
dos músculos esqueléticos) são particular-
mente responsivos aos efeitos da epine-
frina circulante liberada pela medula da
glândula suprarrenal. Os receptores β3 es-
tão envolvidos na lipólise e também em
efeitos no músculo detrusor da bexiga. A
ligação de um neurotransmissor a qual-
quer dos três receptores β resulta na ativa-
ção de adenililciclase e aumenta a concen-
tração do AMPc.
Os órgãos e tecidos inervados adrenergi-
camente, em geral, têm um tipo de recep-
tor predominante. Por exemplo, tecidos
como os vasos dos músculos esqueléticos
possuem receptores α1 e β2, mas os β2
predominam. Outros tecidos podem ter
quase exclusivamente um tipo de receptor,
como é o caso do coração que contém pre-
dominantemente receptores β1.
É útil organizar as respostas fisiológicas à
estimulação adrenérgica de acordo com o
tipo de receptor, pois vários fármacos esti-
mulam ou bloqueiam preferencialmente al-
gum tipo. De modo geral, a estimulação de
receptores α1 caracteristicamente provoca
vasoconstrição (particularmente na pele e
nas vísceras abdominais) e aumento na re-
sistência periférica total e na pressão arte-
rial; e a estimulação dos receptores β1
causa estimulação cardíaca (aumento na
frequência e na contratilidade), ao passo
que a estimulação dos receptores β2 pro-
duz vasodilatação e relaxamento dos mús-
culos lisos.
Na figura seguinte há um compilado dos
principais efeitos mediados pelos recepto-
res α e β:
Fonte: Karen (2016).
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AGONISTAS ADRENÉRGICOS
A maioria dos fármacos adrenérgicos é de-
rivada da β-feniletilamina (figura ao lado).
Substituições no anel benzênico ou na ca-
deia lateral produzem compostos com va-
riadascapacidades de diferenciar entre os
adrenoceptores α e β, além da capacidade
de adentrar no SNC. Abaixo destacamos
as principais classes de interesse dos ago-
nistas adrenérgicos (KAREN, 2016):

Catecolaminas

São aminas simpaticomiméticas que con-
têm o grupo 3,4-dihidroxibenzeno (p. ex.,
epinefrina, norepinefrina, isoproterenol e
dopamina). Esses compostos comparti-
lham as seguintes características:
• Alta potência: as catecolaminas
com grupos –OH nas posições 3 e 4
do anel benzênico mostram a maior
potência na ativação direta dos
receptores α e β;
• Inativação rápida: são
metabolizadas pela COMT pós-
sinapticamente e pela MAO
intraneuronalmente, bem como pela
COMT e pela MAO na parede
intestinal e pela MAO no fígado.
Assim, as catecolaminas têm um
curto período de ação quando
administradas parenteralmente e
são inativadas (portanto, ineficazes)
quando administradas por via oral;
• Escassa penetração no SNC: por
serem polares, não penetram com
facilidade no SNC. Apesar dessa
característica, a maioria das
catecolaminas tem alguns efeitos
clínicos (p. ex., ansiedade, tremores
e cefaleias) que são atribuídos à
ação sobre o SNC.

Aminas não-catecólicas
Compostos que não contém grupos hidro-
xicatecólicos possuem meias-vidas mais
longas, pois não são inativados pela
COMT. Incluem-se fenilefrina, efedrina e
anfetamina. Esses fármacos são substra-
tos que possuem pouca interação com a
MAO (responsável por sua inativação) e,
assim, têm seu mecanismo de ação prolon-
gado. A elevada lipossolubilidade de várias
aminas não-catecólicas permite maior
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acesso ao SNC (devido à ausência dos gru-
pos hidroxila, que são polares).
Substituições no nitrogênio amínico
A natureza do substituinte no nitrogênio
amínico é importante na determinação da
seletividade β do agonista adrenérgico.
Por exemplo, a epinefrina, com um substi-
tuto –CH3 no nitrogênio amínico, é mais
potente nos receptores β do que a norepi-
nefrina, que tem uma amina não substitu-
ída. De forma similar, o isoproterenol, que
tem um substituto isopropila –CH(CH3)2 no
nitrogênio amínico é um forte β-agonista
com pouca atividade α.
Agora que abordamos as principais clas-
ses dos agonistas adrenérgicos, vejamos
os seus mecanismos de ação (KAREN,
2016):
• Agonistas de ação direta: atuam
diretamente nos receptores α ou β,
produzindo efeitos similares aos
resultantes da estimulação dos
nervos simpáticos ou da liberação
de epinefrina da medula
suprarrenal. Exemplos de agonistas
de ação direta incluem epinefrina,
norepinefrina, isoproterenol e
fenilefrina;
• Agonistas de ação indireta: podem
bloquear a recaptação de
norepinefrina (impedindo-a de ser
degradada) ou promover sua
liberação das reservas
citoplasmáticas ou das vesículas
dos neurônios adrenérgicos. A
norepinefrina, então, atravessa a
sinapse e se liga aos receptores α
ou β. Exemplos de inibidores da
captação e de liberadores de
norepinefrina são a cocaína e as
anfetaminas, respectivamente;
• Agonistas de ação mista: a
efedrina e seu estereoisômero,
pseudoefedrina, estimulam os
adrenoceptores diretamente e
liberam norepinefrina do neurônio
adrenérgico.

Na figura abaixo é ilustrado o mecanismo
de ação dos diferentes agonistas adrenér-
gicos.
Fonte: Karen (2016).
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ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Os antagonistas adrenérgicos (também
denominados bloqueadores adrenérgicos
ou simpaticolíticos), como todos os fárma-
cos antagonistas, são substâncias que se
ligam aos receptores, mas não causam ne-
nhum efeito intracelular por esse contato.
Esses fármacos atuam se ligando reversí-
vel ou irreversivelmente aos adrenocepto-
res, evitando, assim, sua ativação pelas ca-
tecolaminas endógenas (os conceitos de
agonismo e antagonismo farmacológico
foram abordados no módulo de farmacolo-
gia https://www.jaleko.com.br/curso/far-
macologia. Se ficou com dúvida sobre al-
gum deles, dá uma revisada lá no nosso
site). Como os agonistas, os antagonistas
adrenérgicos são classificados de acordo
com suas afinidades relativas aos recepto-
res α ou β no SNSP.
Os fármacos que bloqueiam os adreno-
ceptores α afetam bruscamente a pressão
arterial. Como o controle simpático normal
dos vasos ocorre em grande parte por
ações dos agonistas nos receptores α-
adrenérgicos, o bloqueio desses recepto-
res reduz o tônus simpático dos vasos
sanguíneos, resultando em menor resis-
tência vascular periférica. Isso induz a ta-
quicardia reflexa, fenômeno em que o co-
ração aumenta sua frequência para tentar
regular a pressão sanguínea quando ela
diminui drasticamente. A intensidade da
resposta dependerá do tônus simpático
do indivíduo quando o fármaco é adminis-
trado.
Principais bloqueadores α-adrenérgicos
1) Fenoxibenzamina: a fenoxibenzamina
não é seletiva e se liga covalentemente aos
receptores α1 e α2. O bloqueio é irreversível
e não-competitivo, e o único mecanismo
que o organismo pode usar para anular o
bloqueio é sintetizar novos adrenocepto-
res, o que exige o tempo de um ou mais
dias. Por isso, as ações da fenoxibenza-
mina duram cerca de 24 horas (KAREN,
2016).
• Efeitos cardiovasculares:
bloqueando os receptores α, a
fenoxibenzamina impede a
vasoconstrição dos vasos
sanguíneos periféricos pela ação
das catecolaminas endógenas. A
capacidade de bloquear receptores
α2 inibitórios pré-sinápticos no
coração pode contribuir para o
aumento do débito cardíaco (o
bloqueio desses receptores resulta
em maior liberação de
norepinefrina, que estimula os β1-
receptores no coração, aumentando
o débito cardíaco). Assim, o fármaco
não consegue manter a pressão
arterial baixa na hipertensão e não é
mais indicado para esse objetivo;
• Reversão da epinefrina: todos os
bloqueadores α-adrenérgicos
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revertem as ações α-agonistas da
epinefrina. Por exemplo, a ação
vasoconstritora é interrompida, mas
a vasodilatação dos demais leitos
vasculares causado por estimulação
dos adrenoceptores β2 não é
bloqueada. Por isso, na presença de
fenoxibenzamina, a pressão arterial
sistêmica diminui em resposta à
epinefrina (as ações da
norepinefrina não são revertidas,
mas diminuídas, pois a
norepinefrina quase não tem ação
β-agonista na musculatura lisa dos
vasos).;
• Usos terapêuticos: a
fenoxibenzamina é usada no
tratamento do feocromocitoma, um
tumor de células derivadas da
suprarrenal secretor de
catecolamina. Ela pode ser usada
antes da remoção cirúrgica do
tumor para prevenir crise
hipertensiva e é útil no manejo
crônico de tumores não-operáveis.
2) Fentolamina: em contraste com a feno-
xibenzamina, a fentolamina produz blo-
queio competitivo dos receptores α1 e α2
que dura cerca de 4 horas após injeção
única. Como a fenoxibenzamina, a fentola-
mina provoca hipotensão postural e rever-
são da epinefrina. A estimulação cardíaca
reflexa e a taquicardia induzidas por fento-
lamina são mediadas pelo reflexo
barorreceptor (mediadores de pressão ar-
terial) e pelo bloqueio dos receptores α2
dos nervos simpáticos cardíacos. A fento-
lamina também pode causar arritmias e
dor anginosa, sendo contraindicada em
pacientes com doença arterial coronariana.
Ela é usada no tratamento de curta dura-
ção do feocromocitoma, assim como de
forma localpara prevenir a necrose dermal
após extravasamento de norepinefrina (p.
ex., na aplicação de vasopressores).
3) Prazosina, terazosina, doxazosina,
tansulosina e alfuzosina: prazosina, tera-
zosina e doxazosina são bloqueadores
competitivos seletivos de receptores α1.
Em contraste com a fenoxibenzamina e a
fentolamina, eles são úteis no tratamento
da hipertensão. Tansulosina e alfuzosina
são exemplos de outros antagonistas α1-
seletivos indicados no tratamento da hi-
perplasia benigna da próstata (HBP). A bi-
otransformação leva a produtos inativos
que são excretados na urina, exceto os da
doxazosina, que aparecem nas fezes. En-
tre esses fármacos, a doxazosina é o de
ação mais longa.
No quadro abaixo fizemos um resumo dos
principais fármacos que possuem ativi-
dade simpaticolítica:

Fonte: Karen (2016).
Bloqueadores β-adrenérgicos
Todos os β-bloqueadores disponíveis para
a clínica são antagonistas competitivos
(KAREN, 2016). Os β-bloqueadores não-
seletivos atuam em receptores β1 e β2, ao
passo que os β-antagonistas cardiossele-
tivos bloqueiam, principalmente, os recep-
tores β1. Esses fármacos também diferem
na atividade simpaticomimética intrínseca
(ASI), nos efeitos no SNC, no bloqueio dos
receptores simpáticos, na vasodilatação e
na farmacocinética. Embora todos os β-
bloqueadores reduzam a pressão arterial,
eles não causam hipotensão postural, pois
os adrenoceptores α permanecem funcio-
nais. Por isso, o controle simpático normal
dos vasos é mantido. Os β-bloqueadores
são eficazes no tratamento de hipertensão,
angina, arritmias cardíacas, infarto do mio-
cárdio, insuficiência cardíaca, hipertiroi-
dismo e glaucoma. Também são usados na
profilaxia das enxaquecas.

1) Propranolol
O propranolol bloqueia os receptores β1 e
β2 com a mesma afinidade (não sendo,
portanto, seletivo). Existem no mercado
preparações de liberação sustentada para
administração uma vez ao dia.
• Ações
Sistema cardiovascular: o
propranolol diminui o débito
cardíaco, tendo efeitos
cronotrópicos e inotrópicos
negativos (i. e., diminuem a
frequência e a força do coração,
respectivamente). Ele deprime
diretamente a atividade dos nodos
α-bloqueadores β-bloqueadores
Alfuzosina Acebutolol
Doxazosina Atenolol
Fenoxibenzamina Betaxolol
Fentolamina Bisoprolol
Ioimbina Carteolol
Prazosina Carvedilol
Tansulosina Esmolol
Terazosina Labetalol
Metoprolol
Nadolol
Nebivolol
Penbutolol
Pindolol
Propranolol
Timolol
Os nomes da maioria dos β-
bloqueadores terminam em olol,
exceto alguns como o labetalol e
carvedilol, que também
bloqueiam receptores α.
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sinoatrial e atrioventricular. Em
geral, a bradicardia limita a sua
dosagem. Os β-bloqueadores são
eficazes para atenuar as arritmias
cardíacas supraventriculares, mas,
em geral, não são eficazes contra as
arritmias ventriculares (exceto as
induzidas pelo exercício físico);

Vasoconstrição periférica: o
bloqueio não-seletivo dos
receptores β impede a
vasodilatação nos músculos
esqueléticos mediada pelos
receptores β2 e aumenta a
resistência vascular periférica. A
redução do débito cardíaco
produzida por todos os β-
bloqueadores leva à diminuição da
pressão arterial, o que desencadeia
vasoconstrição periférica reflexa e
se reflete na redução do fluxo de
sangue na periferia;

Broncoconstrição: o bloqueio dos
receptores β2 nos pulmões dos
pacientes suscetíveis causa
contração da musculatura lisa
bronquiolar. Isso pode precipitar
agravamento em pacientes com
doença pulmonar obstrutiva crônica
(DPOC) ou asma. Por isso, os β-
bloqueadores, em particular os não-
seletivos, são contraindicados em
pacientes com DPOC ou asma;

Distúrbios no metabolismo da
glicose: o bloqueio β diminui a
glicogenólise e a secreção de
glucagon. Por isso, se o propranolol
é dado a um paciente diabético sob
tratamento com insulina, é essencial
monitorar a glicemia dele, tendo em
vista que poderá ocorrer
hipoglicemia acentuada após a
injeção de insulina.

• Usos terapêuticos
Hipertensão: o propranolol não
diminui a pressão arterial em
pessoas com pressão sanguínea
normal. Ele diminui a pressão
arterial na hipertensão por diversos
mecanismos: o mecanismo primário
é a redução do débito cardíaco, mas
a inibição da liberação de renina
pelos rins, a diminuição na
resistência periférica total no seu
uso prolongado e a redução do
efluxo simpático do SNC também
contribuem para o efeito anti-
hipertensivo;

Angina de peito: o propranolol
diminui o oxigênio exigido pelo
coração e, por isso, é eficaz na
redução da dor torácica de esforço,
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que é comum na angina. Assim, ele
é útil no tratamento crônico da
angina estável;

Infarto do miocárdio: o propranolol
e outros β-bloqueadores têm efeito
protetor no miocárdio. Assim, o
paciente que teve um infarto pode
ser protegido contra um segundo
ataque com o uso profilático dos β-
bloqueadores. Além disso, a
administração de um β-bloqueador
imediatamente após o infarto reduz
seu tamanho e acelera a
recuperação. O mecanismo para
esses efeitos pode ser o bloqueio
das ações de catecolaminas
circulantes, que aumentariam a
demanda de oxigênio em um
músculo cardíaco já bastante
isquêmico. O propranolol também
reduz a incidência de morte súbita
por arritmia após o infarto.
• Farmacocinética
Após administração oral, o propra-
nolol é absorvido quase que em sua
totalidade. Está sujeito ao efeito de
primeira passagem, e apenas cerca
de 25% da dose administrada al-
cança a circulação. O volume de dis-
tribuição do propranolol é muito
amplo (4 L/kg), e facilmente atra-
vessa a barreira hematencefálica
devido a sua lipossolubilidade alta.
O propranolol é extensamente bio-
transformado, e a maioria dos me-
tabólitos é excretada na urina.

• Efeitos adversos
Broncoconstrição: o propranolol
pode causar broncoconstrição sig-
nificativa devido ao bloqueio dos re-
ceptores β2. Mortes por asfixia fo-
ram registradas em pacientes as-
máticos que inadvertidamente re-
ceberam o fármaco. Por isso, o pro-
pranolol é contraindicado em paci-
entes com DPOC ou asma;
Arritmias: o tratamento com β-
bloqueadores nunca deve ser
interrompido abruptamente, devido
ao risco de precipitar arritmias
cardíacas, que podem ser graves.
Os β-bloqueadores devem ser
retirados gradualmente ao longo de
algumas semanas (desmame
farmacológico). O tratamento de
longa duração com o β-antagonista
leva à supersensibilização do
receptor β. Ao suspender o
tratamento, esse número
aumentado de receptores pode
agravar a angina e/ou a
hipertensão;

Distúrbios no metabolismo: O
bloqueio β diminui a glicogenólise e
a secreção de glucagon. Pode
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ocorrer hipoglicemia de jejum.
Outrossim, os β-bloqueadores
podem prevenir os efeitos
contrarreguladores das
catecolaminas durante a
hipoglicemia. Dessa forma, a
percepção de sintomas de
hipoglicemia, como tremores,
taquicardia e nervosismo, são
embotados pelos β-bloqueadores;

Efeitos no SNC: o propranolol tem
numerosos efeitos mediados pelo
SNC, incluindodepressão, tonturas,
letargia, fadiga, fraqueza, distúrbios
visuais, alucinações, perda de
memória de curta duração,
fragilidade emocional, sonhos
intensos (incluindo pesadelos) e
depressão. Menos efeitos no SNC
são vistos com β-bloqueadores
mais hidrofílicos (p. ex., atenolol),
pois não atravessam tão facilmente
a barreira hematencefálica;

Interações: os fármacos que
interferem ou inibem a
biotransformação do propranolol,
como cimetidina, fluoxetina,
paroxetina e ritonavir, podem
potencializar seus efeitos anti-
hipertensivos. Aqueles que, ao
contrário, estimulam ou induzem a
sua biotransformação, como
barbitúricos, fenitoína e rifampicina,
podem reduzir seus efeitos.
2) Nadolol e timolol
O nadolol e o timolol também bloqueiam os
adrenoceptores β1 e β2 e são mais potentes
que o propranolol. O nadolol tem uma du-
ração de ação muito longa. O timolol reduz
a produção de humor aquoso. Ele é usado
topicamente no tratamento do glaucoma
de ângulo aberto crônico e, às vezes, no
tratamento sistêmico de hipertensão.
3) Acebutolol, atenolol, betaxolol, biso-
prolol, esmolol, metoprolol e nebivolol
Fármacos que bloqueiam preferencial-
mente os receptores β1 (antagonistas sele-
tivos) minimizam a indesejada bronco-
constrição (efeito β2) observada com o uso
do propranolol em pacientes asmáticos. Os
β-bloqueadores cardiosseletivos, como
acebutolol, atenolol e metoprolol, antago-
nizam os receptores β1 em doses de 50 a
100 vezes menores do que as necessárias
para bloquear os receptores β2. Essa cardi-
osseletividade é mais pronunciada nas do-
ses baixas e se perde nas doses elevadas.
Como a seletividade β1 desses fármacos se
perde com doses altas, eles podem anta-
gonizar os receptores β2.
• Ações: reduzem a pressão arterial
na hipertensão e aumentam a
tolerância ao exercício na angina. O
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esmolol tem meia-vida curta devido
à biotransformação de uma ligação
éster. Está disponível apenas para
via intravenosa (IV) e é usado para
controlar a pressão arterial ou o
ritmo cardíaco durante
procedimentos cirúrgicos ou
diagnósticos. Em contraste com o
propranolol, os β-bloqueadores
cardioespecíficos têm menos
efeitos na função pulmonar, na
resistência periférica e no
metabolismo de carboidratos;
• Usos terapêuticos: os β-
bloqueadores cardiosseletivos são
úteis em pacientes hipertensos com
função respiratória comprometida.
Esses fármacos também são
utilizados no tratamento de
primeira opção contra a angina
crônica estável.
4) Acebutolol e pindolol
• Ações
Sistema cardiovascular: Acebutolol
(β1-antagonista seletivo) e pindolol
(β-bloqueador não-seletivo) não
são antagonistas puros. Esses fár-
macos também têm a capacidade
de estimular fracamente os recep-
tores β1 e β2 por terem leve ativi-
dade simpaticomimética intrínseca
(ASI). Esses agonistas parciais esti-
mulam o receptor β ao qual se
ligam, mas inibem a estimulação
pelas catecolaminas endógenas
mais potentes, epinefrina e norepi-
nefrina. O resultado dessas ações
opostas é um efeito bem diminuído
na frequência e no débito cardíaco
se comparado ao efeito de β-blo-
queadores sem ASI;
Uso terapêutico na hipertensão: os
β-bloqueadores com ASI são
eficazes em pacientes hipertensos
com bradicardia moderada, pois
uma redução adicional da
frequência cardíaca com esses
fármacos é menos pronunciada.
Apesar disso, os β-bloqueadores
com ASI não são usados na angina
estável ou nas arritmias devido ao
efeito agonista parcial.
5) Labetalol e carvedilol
• Ações: o labetalol e o carvedilol
são β-bloqueadores com ações
α1-bloqueadoras concomitantes
que produzem vasodilatação
periférica, atuando como
antagonistas de adrenoceptores
α e β e reduzindo a pressão
arterial. Eles contrastam com
outros β-bloqueadores que
produzem vasoconstrição
periférica inicial e, por isso, são
úteis no tratamento de
pacientes hipertensos para os
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quais o aumento da resistência
vascular periférica é indesejável;
• Usos terapêuticos na hipertensão
e na insuficiência cardíaca: o
labetalol é usado como alternativa à
metildopa no tratamento da
hipertensão induzida pela gestação.

O labetalol por via IV também é
usado no tratamento de
emergências hipertensivas porque
reduz a pressão arterial
rapidamente. Os β-bloqueadores
não devem ser usados em pacientes
com exacerbação aguda da

insuficiência cardíaca, pois podem
piorar a condição. Entretanto, o
carvedilol, bem como metoprolol e
bisoprolol, são benéficos em
pacientes com insuficiência
cardíaca crônica estável;
• Efeitos adversos: hipotensão
ortostática e tonturas são
associadas com o bloqueio α1.

No quadro abaixo se encontra um resumo
dos principais efeitos dos β-antagonistas
adrenérgicos:

Fármaco Especificidade do receptor Usos terapêuticos
Propranolol β1, β2
Hipertensão, enxaqueca, hipertiroidismo,
angina pectoris e infarto do miocárdio
Nadolol e Pindolol¹ β1, β2 Hipertensão
Timolol β1, β2 Hipertensão e glaucoma
Atenolol, Bisoprolol2,
Esmolol, Metropolol2
β1, Hipertensão, angina, infarto do miocárdio
Acebutolol1 β1 Hipertensão
Nebivolol β1, NO↑ Hipertensão
Carvedilol2 e Labetalol α1, β1, β2 Hipertensão
1Acebutolol e pindolol também são agonistas parciais.
2Bisoprolol, metoprolol e carvedilol também são usados no tratamento da insuficiência
cardíaca. NO↑ significa aumento de óxido nítrico.
Fonte: Karen (2016).

SINAPSE COLINÉRGICA
A neurotransmissão nos neurônios coli-
nérgicos envolve seis etapas sequenciais:
1) síntese, 2) armazenamento, 3) liberação,
4) ligação da ACh ao receptor, 5) degrada-
ção do neurotransmissor na fenda sináp-
tica e 6) reciclagem de colina e acetato.
Abaixo são abordadas cada uma delas em
detalhes:
• Síntese de ACh: a colina é
transportada do líquido extracelular
para o citoplasma do neurônio
colinérgico por um sistema
carregador dependente de energia
que cotransporta sódio e pode ser
inibido por um hemicolínio
(fármacos que bloqueiam a
recaptação de colina). A colina tem
um nitrogênio quaternário e carrega
permanentemente uma carga
positiva; dessa forma, não
consegue se difundir, sozinha,
através da membrana. A captação
da colina representa o passo
limitante da síntese de ACh, pois,
quanto menos colina for recaptada,
menos ACh será produzida. A
colina-acetiltransferase catalisa a
reação da colina com a
acetilcoenzima A (CoA) para formar
a ACh no citosol;
• Armazenamento da ACh: a ACh é
empacotada em vesículas pré-
sinápticas por um processo de
transporte ativo acoplado ao efluxo
de prótons. A vesícula madura
contém não só ACh, mas também a
adenosina trifosfato (ATP) e
proteoglicanos;
• Liberação da ACh: quando um
potencial de ação, propagado por
canais de sódio voltagem-
dependentes, chega ao terminal
nervoso, abrem-se canais de cálcio
voltagem-dependentes na
membrana pré-sináptica, causando
um aumento na concentração de
cálcio intracelular. Níveis elevados
de cálcio promovem a fusão das
vesículas sinápticas com a
membrana celular e a liberação do
seu conteúdo no espaço sináptico;
• Ligação com o receptor: a ACh
liberada das vesículas sinápticas se
difunde através do espaço sináptico
e se liga a receptores pós-
sinápticos na célula-alvo, ao
receptor pré-sináptico na
membrana do neurônio que liberou
a ACh oua outros receptores-alvo
pré-sinápticos. Os receptores pós-
sinápticos colinérgicos na superfície
dos órgãos efetores são divididos
em duas classes: muscarínicos e
nicotínicos (abordados no próximo
tópico). A ligação ao receptor leva a
uma resposta fisiológica no interior
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da célula, como o início de um
impulso nervoso na fibra pós-
ganglionar ou a ativação de
enzimas específicas nas células
efetoras mediadas por moléculas
segundas mensageiras;
• Degradação da ACh: o sinal no
local efetor pós-juncional termina
rapidamente devido à hidrólise da
ACh pela acetilcolinesterase
(AChE), formando colina e acetato
na fenda sináptica;
• Reciclagem da colina: a colina pode
ser recaptada por um sistema de
captação de alta afinidade acoplado
ao sódio que transporta a molécula
de volta para o neurônio. No local,
ela é acetilada em ACh, que é
armazenada até ser liberação por
um potencial de ação subsequente.
Para finalizar, segue um esquema sobre a
síntese e liberação da acetilcolina por um
neurônio colinérgico:

Fonte: Karen (2016)
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RERECEPTORES COLINÉRGICOS
(COLINORECEPTORES)
Enquanto na sinapse adrenérgica havia
apenas o receptor do tipo adrenérgico (α e
β), na sinapse colinérgica existirá dois: re-
ceptores muscarínicos e nicotínicos. A di-
ferença entre ambos se dá com base em
suas afinidades para fármacos que mime-
tizam a ação da acetilcolina (fármacos co-
linomiméticos) e possuem esse nome de-
vido aos alcaloides que originalmente eram
utilizados na sua identificação: muscarina
e nicotina, respectivamente.
Receptores muscarínicos
Pertencem à classe dos receptores acopla-
dos à proteína G (receptores metabotrópi-
cos). Esses receptores, além de se ligarem
à ACh, reconhecem a muscarina, um alca-
loide que está presente em certos cogu-
melos venenosos. Porém, os receptores
muscarínicos apresentam baixa afinidade
pela nicotina. Há cinco subclasses de re-
ceptores muscarínicos (do M1 ao M5).
Contudo, somente os receptores M1, M2 e
M3 foram caracterizados funcionalmente
até o momento (KAREN, 2016).
• Localização dos receptores
muscarínicos: localizam-se em
gânglios do sistema nervoso
periférico e em órgãos efetores
autônomos, como coração,
músculos lisos, cérebro e glândulas
exócrinas. Os cinco subtipos são
encontrados nos neurônios, mas os
receptores M1 também estão nas
células parietais gástricas; M2, nas
células cardíacas e nos músculos
lisos; e M3, na bexiga, glândulas
exócrinas e no músculo liso.
Fármacos com ações muscarínicas
preferencialmente estimulam
receptores muscarínicos nesses
tecidos, mas, em concentrações
elevadas, podem mostrar alguma
atividade em receptores nicotínicos;
• Mecanismos de transdução do
sinal pela ACh: mecanismos
moleculares diferentes transmitem
o sinal gerado na ocupação do
receptor pela ACh. Por exemplo,
quando os receptores M1 ou M3
são ativados, o receptor sofre uma
mudança conformacional e interage
com uma proteína G, designada Gq,
a qual, por sua vez, ativa a
fosfolipase C. Isso leva à produção
de segundos mensageiros trifosfato
(1,4,5) de inositol (IP3) e
diacilglicerol (DAG). O IP3 causa
aumento no Ca2+ intracelular. O
cálcio, então, pode estimular, inibir
enzimas, hiperpolarizacão,
excreção ou contração. Em
contraste, a ativação do subtipo M2
no músculo cardíaco estimula a
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proteína G, denominada Gi, a qual
inibe a adenililciclase (participa da
conversão entre o ATP e AMPc,
importante na despolarização
neuronal) e aumenta a condutância
do K+. O coração responde
diminuindo a velocidade e a força de
contração.
Receptores nicotínicos
Os receptores nicotínicos, além de ligarem
a ACh, reconhecem a nicotina, mas têm
baixa afinidade pela muscarina. O receptor
nicotínico é composto de cinco subunida-
des e funciona como um canal iônico dis-
parado pelo ligante. A ligação de duas mo-
léculas de ACh provoca uma alteração
conformacional que permite a entrada de
íons sódio, resultando na despolarização
da célula efetora. A nicotina em concentra-
ção baixa estimula o receptor; em concen-
tração alta, o bloqueia. Os receptores nico-
tínicos estão localizados no SNC, na su-
prarrenal, nos gânglios autônomos e na
JNM dos músculos esqueléticos.
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Os agonistas colinérgicos mimetizam os
efeitos da ACh ligando-se diretamente aos
colinoceptores (muscarínicos ou nicotíni-
cos). Estes fármacos podem ser classifica-
dos em dois grupos: os de ação direta ou
indireta. Todos os fármacos colinérgicos
de ação direta têm efeitos mais
prolongados que a ACh. Alguns dos fár-
macos terapeuticamente mais úteis (pilo-
carpina e betanecol) se ligam preferenci-
almente aos receptores muscarínicos, e al-
gumas vezes são referidos como fármacos
muscarínicos (os receptores muscarínicos
estão localizados principalmente, mas não
exclusivamente, nas junções neuroefeto-
ras do sistema nervoso parassimpático).
A acetilcolina é um composto amônio qua-
ternário que não consegue penetrar mem-
branas. Embora seja o neurotransmissor
de nervos parassimpáticos e somáticos,
bem como dos gânglios autônomos, não
tem tanta importância terapêutica devido à
sua multiplicidade de ações (que provoca
efeitos difusos) e à sua rápida inativação
pelas colinesterases. A ACh tem atividade
muscarínica e nicotínica. Suas ações in-
cluem os itens descritos a seguir:
• Diminuição da frequência e do
débito cardíaco: as ações da ACh
no coração mimetizam os efeitos da
estimulação vagal. Por exemplo, se
injetada por via intravenosa (IV), a
ACh produz uma breve redução na
frequência cardíaca (cronotropismo
negativo) e no volume sistólico
como resultado da redução da
frequência de descargas no nó
sinoatrial (NSA);
• Diminuição da pressão arterial: a
injeção de ACh causa vasodilatação
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e diminuição da pressão sanguínea
por mecanismo indireto. A ACh
ativa receptores M3 situados nas
células endoteliais que cobrem o
músculo liso dos vasos sanguíneos.
Isso resulta na produção de óxido
nítrico (NO) a partir da arginina. O
NO, então, difunde-se até as células
musculares lisas dos vasos para
estimular a produção de
proteinocinase G, levando à
hiperpolarização e ao relaxamento
do músculo liso por meio da inibição
da fosfodiesterase-3;
• Outras ações: no trato
gastrintestinal (TGI), a ACh
aumenta a secreção salivar e
estimula as secreções e a
motilidade intestinal. As secreções
bronquiais também são
aumentadas. No trato geniturinário,
a ACh aumenta o tônus do músculo
detrusor, causando micção. No olho,
a ACh estimula a contração do
músculo ciliar para a visão próxima
e contrai o esfíncter da pupila,
causando miose (constrição
acentuada da pupila). A ACh (em
solução a 1%) é instilada na câmara
anterior do olho para produzir
miose durante cirurgias oftálmicas.

Agora que relembramos um pouco dos
efeitos da ACh no organismo, vejamos al-
guns fármacos que possuem ação seme-
lhante a ela que serão úteis na prática clí-
nica:
Betanecol

É um éster carbamila não substituído rela-
cionado estruturalmente com a ACh. O be-
tanecolnão é hidrolisado pela AChE (de-
vido à esterificação do ácido carbâmico),
embora seja inativado por meio de hidró-
lise por outras esterases. Ele não tem
ações nicotínicas (pela presença do grupo
metila), mas apresenta forte atividade
muscarínica. Suas principais ações são na
musculatura lisa da bexiga urinária e no
TGI. Tem duração de ação de cerca de 1
hora.
Carbacol (carbamilcolina)
O carbacol apresenta ações muscarínicas e
nicotínicas. Como o betanecol, o carbacol é
um éster do ácido carbâmico e um subs-
trato deficiente para a AchE (no sentido de
ser um alvo menos seletivo para a enzima
que comparado a ACh). Ele é biotransfor-
mado por outras esterases, mas em uma
velocidade muito menor.
• Ações: o carbacol tem amplos
efeitos nos sistemas cardiovascular
e gastrintestinal devido à sua
atividade estimulante ganglionar,
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podendo primeiro estimular e
depois deprimir esses sistemas. Ele
pode causar liberação de epinefrina
da suprarrenal por sua ação
nicotínica. Instilado localmente no
olho, o carbacol mimetiza os efeitos
da ACh, causando miose e espasmo
de acomodação, no qual o músculo
ciliar permanece em um estado
constante de contração;
• Usos terapêuticos: devido a sua
alta potência, inespecificidade por
receptor e duração de ação
relativamente longa, o carbacol
raras vezes é usado em terapêutica,
exceto no olho, como fármaco
miótico no tratamento do glaucoma
por causar contração pupilar e
diminuição da pressão intraocular.
Pilorcapina

O alcaloide pilocarpina é uma amina terci-
ária resistente à hidrólise pela AChE. Com-
parada com a ACh e seus derivados, a pi-
locarpina é muito menos potente; porém,
por não possuir carga elétrica e penetra no
SNC nas dosagens terapêuticas. A pilocar-
pina apresenta atividade muscarínica e é
usada primariamente em oftalmologia.

ANTIMUSCARÍNICOS
Comumente denominados de fármacos
anticolinérgicos, os fármacos antimuscarí-
nicos bloqueiam os receptores muscaríni-
cos, causando inibição das funções musca-
rínicas. Além disso, bloqueiam os poucos
neurônios simpáticos excepcionais que
são colinérgicos, como os que inervam as
glândulas salivares e sudoríparas. Como
não bloqueiam os receptores nicotínicos,
os fármacos antimuscarínicos têm pouca
ou nenhuma ação nas JNMs ou nos gân-
glios autônomos.
• Atropina: é um alcaloide amino-ter-
ciário da beladona com alta afini-
dade pelos receptores muscaríni-
cos. Liga-se competitivamente à
ACh e impede sua ligação a esses
receptores. A atropina atua central
e perifericamente. Em geral, seus
efeitos duram cerca de 4 horas, ex-
ceto quando é aplicada topicamente
no olho, onde seu efeito pode durar
dias. Os órgãos neuroefetores têm
sensibilidade variável à atropina. Os
efeitos inibidores mais intensos
ocorrem nos brônquios e nas secre-
ções de suor e saliva. A atropina
tem ações no:
• Olho: a atropina bloqueia toda a
atividade muscarínica no olho,
resultando em midríase persistente
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(dilatação da pupila), ausência de
resposta à luz e cicloplegia
(incapacidade de focar a visão para
perto);
• Trato gastrintestinal (TGI): A
atropina (na forma do isômero ativo,
l-hiosciamina) pode ser usada como
antiespasmódico para reduzir a
atividade do TGI. Atropina e
escopolamina (abordada em
seguida) são provavelmente os
antiespasmódicos mais potentes
disponíveis. Embora a motilidade
gástrica seja reduzida, a produção
de ácido clorídrico não é afetada de
forma significativa. Portanto, a
atropina não é eficaz no tratamento
da úlcera péptica (a pirenzepina,
um antagonista muscarínico M1,
reduz a secreção gástrica em doses
que não antagonizam outros
sistemas);
• Sistema cardiovascular: a atropina
produz efeitos divergentes no
sistema cardiovascular,
dependendo da dose. Em doses
baixas, o efeito predominante é a
diminuição da frequência cardíaca.
Esse efeito resulta do bloqueio dos
receptores M1 nos neurônios pré-
juncionais (ou pré-sinápticos)
inibitórios, permitindo o aumento da
liberação de ACh. Dosagens mais
altas de atropina causam aumento
progressivo na frequência cardíaca
pelo bloqueio dos receptores M2 no
nódulo sinoatrial.
2) Escopolamina: A escopolamina – outro
alcaloide amino-terciário de origem vege-
tal – produz efeitos periféricos similares
aos da atropina. Contudo, a escopolamina
tem maior ação no SNC (ao contrário da
atropina, onde os efeitos no SNC são ob-
servados em dosagens terapêuticas) e du-
ração de ação mais longa.
• Ações: A escopolamina é um dos
fármacos anticinetóticos (fármacos
que previnem a náusea e vômito)
mais eficazes disponíveis. Ela
também tem o efeito incomum de
bloquear a memória de curta
duração. Ao contrário da atropina, a
escopolamina produz sedação,
mas, em doses mais elevadas, pode
produzir excitação. Ela pode causar
euforia e é sujeita a abuso;
• Usos terapêuticos: o uso
terapêutico da escopolamina é
limitado à prevenção da cinetose
(enjoo causado por movimento [p.
ex., andar de carro]) e de náuseas e
êmeses pós-cirúrgicas. Contra a
cinetose, está disponível como
adesivo tópico, eficaz por até 3 dias.

3) Ipratrópio e tiotrópio: ipratrópio e tio-
trópio são derivados quaternários da atro-
pina. Esses fármacos são como broncodi-
latadores para o tratamento de manuten-
ção do broncoespasmo associado com a
doença pulmonar obstrutiva crônica
(DPOC). O ipratrópio também é usado no
tratamento agudo do broncoespasmo na
asma. Ambos são administrados por inala-
ção. Devido às suas cargas positivas, esses
fármacos não entram na circulação sistê-
mica e nem no SNC, isolando seus efeitos
no sistema pulmonar. O tiotrópio é admi-
nistrado uma vez ao dia − sua principal
vantagem sobre o ipratrópio, que requer
dosagens de até quatro vezes ao dia.
4) Darifenacina, fesoterodina, oxibuti-
nina, solifenacina, tolterodina e cloreto de
tróspio: esses fármacos tipo atropina (i. e.,
sintéticos) são usados no tratamento da
doença da bexiga superativa (ou hipera-
tiva, causada pela vontade emergente de
urinar). Bloqueando os receptores musca-
rínicos na bexiga, diminui a pressão intra-
vesical, aumenta a capacidade da bexiga e
diminui a frequência de suas contrações.
Os efeitos adversos desses fármacos in-
cluem xerostomia, constipação e visão
turva, o que limita a sua tolerância se forem
usados continuamente. A oxibutinina está
disponível como sistema transdérmico
(adesivo cutâneo), que é mais bem tole-
rado porque causa menos xerostomia do
que as formulações orais.
Bloqueadores ganglionares
Os bloqueadores ganglionares atuam es-
pecificamente nos receptores nicotínicos
dos gânglios autônomos simpático e pa-
rassimpático. Alguns também bloqueiam
os canais iônicos dos gânglios autônomos.
Esses fármacos não mostram seletividade
pelos gânglios parassimpático ou simpá-
tico, não sendo eficazes como antagonis-
tas neuromusculares. Assim, esses fárma-
cos bloqueiam completamente os impul-
sos do SNA nos receptores nicotínicos.
Com exceção da nicotina, os demais fár-
macos desta categoria são antagonistas
competitivos não-despolarizantes. A res-
posta dos bloqueadores não-despolari-
zantes é complexa e, na maior parte, im-
previsível. Por isso, o bloqueio ganglionar
raramente é usado em terapêutica, mas
com frequência serve como ferramenta na
farmacologia experimental.
Nicotina: um componente da fumaça do
cigarro,a nicotina é considerada um ve-
neno com várias ações indesejadas. Ela
não tem benefícios terapêuticos e é preju-
dicial à saúde. Dependendo da dose, a ni-
cotina despolariza os gânglios autônomos,
resultando primeiro em estimulação e de-
pois em paralisia de todos os gânglios. O
efeito estimulante é complexo e resulta do
aumento da liberação do neurotransmissor
devido ao seu efeito nos gânglios simpáti-
cos e parassimpáticos. Por exemplo, o
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aumento da liberação de dopamina e nore-
pinefrina pode ser associado com prazer e
com supressão do apetite. A resposta final
de um sistema fisiológico é a soma dos
efeitos estimulantes e inibitórios da nico-
tina. Os efeitos incluem aumento da pres-
são arterial e da frequência cardíaca (de-
vido à liberação do transmissor dos termi-
nais adrenérgicos e da suprarrenal) e au-
mento de peristaltismo e secreções. Em
doses mais elevadas, a pressão arterial cai
devido ao bloqueio ganglionar, e a ativi-
dade na musculatura do TGI e da bexiga
cessa.
Para tentar contornar o vício do cigarro, é
possível utilizar agonistas parciais da nico-
tina. A varenicline, por ser um agonista
parcial, produzirá menos efeitos colaterais
que o cigarro comum e ainda poderá man-
ter uma sensação de prazer razoável para
o tabagista. Com a diminuição da quanti-
dade de agonistas nicotínicos ingeridas
durante o tratamento, o paciente consegue
se livrar do vício gradualmente.
Curiosidade: o ator Christian Bale, para
assumir o papel de protagonista no filme O
Operário (2004), precisou perder aproxi-
madamente 30 quilos, ficando apenas com
54 quando iniciou as gravações. Ele conta
que precisou fazer o uso de cigarros,
mesmo não sendo fumante, para tentar di-
minuir a sensação de fome.
ANTICOLINESTERÁSICOS
A AChE é uma enzima que, especifica-
mente, hidrolisa a ACh a acetato e colina e,
dessa forma, interrompe a sua ação. Loca-
liza-se no terminal nervoso, onde está li-
gada à membrana pré e pós-sináptica. Os
inibidores da AChE (chamados de fárma-
cos anticolinesterásicos ou inibidores da
colinesterase) promovem ações colinérgi-
cas indiretamente, prevenindo a degrada-
ção da ACh. Isso resulta em acúmulo de
ACh na fenda sináptica e nas junções neu-
roefetoras. Portanto, esses fármacos po-
dem provocar uma resposta em todos os
colinoceptores do organismo, incluindo os
receptores muscarínicos e nicotínicos do
SNA, bem como nas JNMs e no cérebro.
1) Edrofônio: é um inibidor da AChE de
ação curta. Ele se liga de modo reversível
ao centro ativo da AChE, impedindo a hi-
drólise da ACh. Ele é absorvido rapida-
mente e tem duração de ação curta (10-20
minutos) devido à eliminação renal rápida.
É usado no diagnóstico da miastenia
grave, uma doença autoimune causada por
anticorpos contra o receptor nicotínico nas
JNMs. Isso causa sua degradação e reduz
o número de receptores disponíveis para
interação com a ACh.
2) Fisiostigmina: é um éster nitrogenado
do ácido carbâmico encontrado em plan-
tas, além de ser uma amina terciária. Ela é
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substrato da AChE, com quem forma um
intermediário carbamilado relativamente
estável, que, então, se torna reversivel-
mente inativado. O resultado é a potencia-
ção da atividade colinérgica em todo o or-
ganismo.
• Ações: a fisostigmina tem uma
ampla faixa de efeitos como
resultado de sua ação e estimula os
receptores muscarínicos e
nicotínicos do SNA e os receptores
nicotínicos da JNM. Sua duração de
ação é de cerca de 30 minutos a 2
horas;
• Usos terapêuticos: aumenta a
motilidade do intestino e da bexiga,
sendo utilizada no tratamento de
atonia (perda da capacidade de
contração) nos dois órgãos. Ela é
usada também no tratamento de
doses excessivas de fármacos com
ações anticolinérgicas, como a
atropina;
• Efeitos adversos: no SNC, a
fisostigmina pode causar
convulsões quando são usadas
dosagens elevadas. Bradicardia e
queda da pressão arterial também
podem ocorrer.
3) Neoestigmina: fármaco sintético que
também é um éster do ácido carbâmico e
inibe reversivelmente a AChE de forma si-
milar à fisostigmina.
• Ações: ao contrário da fisostigmina,
a neostigmina tem um nitrogênio
quaternário; por isso, ela é mais
polar, é pouco absorvida no TGI e
não entra no SNC. Seu efeito nos
músculos esqueléticos é maior do
que o da fisostigmina e pode
estimular a contratilidade antes de
paralisá-la;
• Usos terapêuticos: a neostigmina é
usada para estimular a bexiga e o
TGI, e também como antagonista de
fármacos bloqueadores musculares
competitivos. A neostigmina é
usada ainda no tratamento
sintomático da miastenia grave;
• Efeitos adversos: os efeitos
adversos da neostigmina incluem
os da estimulação colinérgica
generalizada, como salivação,
rubor, redução da pressão arterial,
náusea, dor abdominal, diarreia e
broncoespasmo.
4) Tacrina, donepezila, rivastigmina e ga-
lantamina: pacientes com a doença de Al-
zheimer têm deficiência (devido à degene-
ração) de neurônios colinérgicos no SNC.
Essa observação levou ao desenvolvi-
mento de anticolinesterásicos como possí-
veis medicamentos para a perda da função
cognitiva. A tacrina foi o primeiro disponí-
vel, mas foi substituída por outros devido à
sua hepatotoxicidade. Apesar de donepe-
zila, rivastigmina e galantamina
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retardarem o avanço da doença, nenhum
evitou sua progressão. O efeito adverso
primário desses fármacos é o distúrbio
gastrintestinal (GI).
BLOQUEADORES NEUROMUSCU-
LARES
Os bloqueadores neuromusculares
(BNMs) bloqueiam a transmissão colinér-
gica entre o terminal nervoso motor e o re-
ceptor nicotínico no músculo esquelético.
Eles possuem alguma similaridade química
com ACh e atuam como antagonistas (tipo
não-despolarizante) ou como agonistas
(tipo despolarizante) nos receptores da
placa motora da JNM. Os BNMs são úteis
clinicamente durante cirurgias para facili-
tar a intubação endotraqueal e oferecer re-
laxamento muscular completo em doses
anestésicas baixas, permitindo uma recu-
peração mais rápida da anestesia e dimi-
nuindo a depressão respiratória pós-cirúr-
gica.
Bloqueadores não despolarizantes (com-
petitivos)
O primeiro fármaco conhecido capaz de
bloquear a JNM foi o curare, usado pelos
caçadores nativos da América do Sul na
região amazônica para paralisar a caça. Na
sequência se deu o desenvolvimento da
tubocurarina, mas ela foi substituída por
outros fármacos com menos efeitos
adversos, como cisatracúrio, pancurônio,
rocurônio e vecurônio. Os fármacos BNMs
aumentaram significativamente a segu-
rança da anestesia, pois passou a ser ne-
cessário menos anestésico para obter rela-
xamento muscular, permitindo ao paciente
se recuperar mais rápida e completamente
após o procedimento.
1) Mecanismos de ação
• Doses baixas: os fármacos não-
despolarizantes bloqueiam
competitivamente a ACh nos
receptores nicotínicos. Isso significa
que eles competem com a ACh pelo
receptor sem estimulá-lo (atuando
como antagonistas). Assim, esses
fármacos impedem a
despolarização da membrana da
célula muscular e inibem a
contração muscular. A ação
competitiva pode ser superada pela
administração de inibidores da
colinesterase, como neostigmina e
edrofônio, que aumentam a
concentração de ACh na JNM. Os
anestesiologistas empregam essa
estratégia para diminuir a duração
do bloqueio neuromuscular;
• Doses elevadas: Os bloqueadoresnão-despolarizantes podem
bloquear os canais iônicos na placa
motora. Isso leva a um
enfraquecimento adicional na
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transmissão neuromuscular,
reduzindo, assim, a possibilidade de
os inibidores da colinesterase
reverterem a ação dos
bloqueadores não-despolarizantes.
Com o bloqueio completo, o
músculo não responde à
estimulação elétrica direta.
2) Ações: nem todos os músculos são
igualmente sensíveis aos bloqueadores
competitivos. Os músculos pequenos de
contração rápida da face e dos olhos são
mais suscetíveis e são paralisados pri-
meiro, seguidos de dedos, pernas, múscu-
los do pescoço e do tronco. Em seguida,
são atingidos os músculos intercostais e,
finalmente, o diafragma. Os músculos se
recuperam na ordem inversa.
3) Farmacocinética: todos os BNMs são
injetados por via intavenosa (IV) ou, ocasi-
onalmente, por via intramuscular (IM), pois
são ineficazes por via oral. Esses fármacos
possuem duas ou mais aminas quaterná-
rias na sua estrutura anelar volumosa, que
previnem sua absorção no intestino. Eles
penetram pouco nas membranas, não en-
tram nas células e nem atravessam a bar-
reira hematencefálica. Vários desses fár-
macos não são biotransformados, e suas
ações terminam por redistribuição. Por
exemplo, o pancurônio é excretado inalte-
rado na urina. O cisatracúrio é degradado
espontaneamente no plasma e por
hidrólise de éster (o atracúrio foi substitu-
ído pelo seu isômero, cisatracúrio. Ele li-
bera histamina e é biotransformado na lau-
danosina, que pode provocar convulsões.
O cisatracúrio, que tem as mesmas propri-
edades farmacocinéticas do atracúrio, é
menos propenso a causar esses efeitos).
Os aminoesteroides (vecurônio e rocurô-
nio) são desacetilados no fígado, e suas
depurações são mais demoradas em paci-
entes com doença hepática.
4) Efeitos adversos: em geral, esses fár-
macos são seguros, com efeitos adversos
mínimos. O pancurônio pode aumentar a
frequência cardíaca e a succinilcolina, a hi-
pertermia maligna.
Bloqueadores despolarizantes
Atuam por despolarização da membrana
plasmática da fibra muscular, similarmente
à ação da ACh. Entretanto, esses fármacos
são mais resistentes à degradação pela
acetilcolinesterase (AChE) e, assim, des-
polarizam as fibras musculares de modo
mais persistente. A succinilcolina é um dos
poucos relaxantes musculares despolari-
zantes usados atualmente.
• Mecanismo de ação: a
succinilcolina se liga ao receptor
nicotínico e atua como a ACh,
despolarizando a junção
neuromuscular. Diferentemente da
ACh, que é destruída
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instantaneamente pela AChE, o
fármaco despolarizante persiste em
concentração elevada na fenda
sináptica, permanecendo fixado ao
receptor por um tempo maior e
causando uma estimulação
constante do receptor;
• Ações: como ocorre com os
bloqueadores competitivos, os
músculos respiratórios são
paralisados por último. A
succinilcolina inicialmente provoca
breves fasciculações no músculo,
causando dor muscular. Isso pode
ser evitado com administração
prévia de pequena dose de
bloqueador neuromuscular não
despolarizante antes da
succinilcolina. Em geral, a duração
da ação da succinilcolina é
extremamente curta, devido à
rápida hidrólise pela
pseudocolinesterase. Contudo, a
succinilcolina que alcança a JNM
não é biotransformada pela AChE,
permitindo que o fármaco se ligue
aos receptores nicotínicos;
• Usos terapêuticos: devido ao
rápido início, a succinilcolina é útil
quando é necessária intubação
endotraqueal rápida durante a
indução da anestesia (a ação rápida
é essencial quando a aspiração do
conteúdo gástrico deve ser evitada
durante a intubação). Ela também é
usada durante tratamento com
choque eletroconvulsivo;
• Farmacocinética: a succinilcolina é
injetada por via IV. Sua breve
duração de ação resulta da
redistribuição e da rápida hidrólise
pela pseudocolinesterase do
plasma. Por isso, algumas vezes, ela
é administrada por infusão contínua
para manter um efeito mais longo.
O efeito do fármaco desaparece
rapidamente ao ser descontinuado;
• Efeitos adversos: hipertermia (pode
induzir hipertermia maligna em
pacientes suscetíveis); apneia
(devido à deficiência de
colinesterase plasmática ou a
presença da forma atípica da
enzima no organismo pode levar à
apneia prolongada devido à
paralisia do diafragma);
hiperpotassemia (a succinilcolina
aumenta a liberação de potássio
das reservas intracelulares; pode
ser perigoso em pacientes
queimados ou com lesão tecidual
extensa, nos quais o potássio é
perdido rapidamente pelas células).

@jalekoacademicos Jaleko Acadêmicos @grupoJaleko

REFERÊNCIAS
HEINZ, L. Farmacologia: texto e atlas, 7ª edição. Porto Alegre: Artmed,
2017.
KAREN, W. Farmacologia ilustrada, 6ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2016.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica, 13ª edição.
Porto Alegre: AMGH, 2017.
KHAN ACADEMY. Visão geral da estrutura do neurônio e a sua função.
2020. Disponível em: https://pt.khanacademy.org/science/biology/human-
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function.

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ANATOMIA E CLASSIFICAÇÃO DOS NEURÔNIOS
TIPOS DE SINAPSE NO SISTEMA NERVOSO
SINAPSE ADRENÉRGICA
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores β
AGONISTAS ADRENÉRGICOS
Aminas não-catecólicas
Substituições no nitrogênio amínico
ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
Principais bloqueadores α-adrenérgicos
Bloqueadores β-adrenérgicos
SINAPSE COLINÉRGICA
RERECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINORECEPTORES)
Receptores muscarínicos
Receptores nicotínicos
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Carbacol (carbamilcolina)
ANTIMUSCARÍNICOS
Bloqueadores ganglionares
ANTICOLINESTERÁSICOS
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Bloqueadores não despolarizantes (competitivos)
Bloqueadores despolarizantes
Referências