FÁRMACOS COLINÉRGICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS

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Nicolas Martins 2025.1 - Farmacologia I Aula 05
FÁRMACOS COLINÉRGICOS E ANTICOLINESTERÁSICOS
InaaaaaatroINTRODUÇÃOaaaaaaaaa
São fármacos que modulam o SNA
Parassimpático.
1. Anticolinesterásicos: Inibe a enzima
que degrada a acetilcolina, aumenta a
biodisponibilidade de ACH.
2.Colinérgicos: Estimulam os receptores
de ACH.
aaaaaORGANIZAÇÃO DO SNAaaaaaa
Basicamente é importante recordarmos
que no sistema parassimpático a �bra
pré ganglionar é longa e a �bra pós
ganglionar é curta, diferente do que
observamos no sistema simpático, onde
a �bra pré ganglionar é curta e a pós
ganglionar é longa.
Os principais neurotransmissores são a
acetilcolina e a norepinefrina. E esses
possuem receptores colinérgicos
nicotínicos e muscarínicos. Ambos os
sistemas, simpático e parassimpático, têm
gânglios onde o neurotransmissor é a Ach
da fibra pré-ganglionar, que interage com
receptores nicotínicos; Além disso, é o
neurotransmissor predominante nos
nervos parassimpáticos pós-ganglionares,
onde atua em receptores muscarínicos e
nicotínicos musculares. A NE é o principal
neurotransmissor dos nervos simpáticos
pós-ganglionares, atuando em receptores
α e β adrenérgicos.
⇒ Receptores muscarínicos: São
receptores metabotrópicos, ou seja,
acoplados a ptn G, são eles: M1, M2,
M3, M4 e M5. Sendo os ímpares (M1, M3
e M5) excitatórios acoplados a ptn Gq, e
atuam abrindo os canais de Na+ e Ca2+ e
fechando os canais de K+ e os pares (M2
e M4) inibitórios associados a ptn Gi,
atuam abrindo os canais de K+
.
⇒ Receptores nicotínicos: São
receptores ionotrópicos, sendo eles o Nn
(neuronal) e Nm (muscular).
aaREVISANDO A FISIOLOGIA DO SNAa
Podemos dividir nosso Sistema nervoso
convencionalmente em sistema nervoso
central ( SNC, Cérebro e medula espinal )
e sistema nervoso periférico ( SNP,
Tecidos neuronais fora do SNC )
A porção motora ( eferente ) do sistema
nervoso pode ainda ser subdividida em
duas porções principais: autônoma e
somática.
O Sistema nervoso autônomo ( SNA ) é
um sistema independente e suas
atividades não se encontram sob controle
consciente direto. Ele vai estar ligado
primariamente a funções viscerais, como
nosso débito cardíaco, distribuição do
fluxo sanguíneo e digestão, que são
mecanismos fisiológicos básicos para
sustentar a vida.
A subdivisão somática está ligada a
funções conscientemente controladas,
como movimentos, respiração e postura;
Ambos esses sistemas têm influxos
aferentes ( sensoriais ) importantes que
vão fornecer informações relativas aos
nossos ambientes interno e externo e
modificam todo o afluxo motor por meio
de arcos reflexos de tamanho e
complexidade variável.
Podemos dizer que o sistema nervoso
divide com o sistema endócrino
propriedade como a integração de alto
nível do cérebro, capacidade de
influenciar processos em regiões distantes
do corpo e o uso extenso de
retroalimentação negativa, além de que a
transmissão química ocorre entre as
células nervosas, e entre elas e as células
efetoras. A transmissão química é
efetuada através de pequenas
quantidades de determinada substância
transmissoras dos terminais nervosos
para dentro das fendas sinápticas.
Pelo uso de fármacos que mimetizam ou
bloqueiam as ações dos transmissores
químicos, podemos modificar
seletivamente muitas das nossas funções
autônomas, desde afetar a musculatura
cardíaca até a secreção de glândulas
exócrinas. Fármacos autonômicos são
extremamente úteis em nossa vida clínica
mas infelizmente muitos deles possuem
efeitos indesejados como efeitos
colaterais
Uma classificação tradicional do nosso
SNA é baseado nas moléculas
transmissoras primárias - Acetilcolina ou
Norepinefrina - liberadas de seus botões e
varicosidades terminais.
⇒ Um grande número de fibras do SNA
periférica sintetiza e libera acetilcolina,
são fibras COLINÉRGICAS que funcionam
pela liberação dessa molécula.
⇒ A maioria das fibras simpáticas
pós-ganglionares liberam norepinefrina,
são elas as fibras ADRENÉRGICAS, ou
seja, elas funcionam por meio da
norepinefrina
➤ Transmissão Colinérgica
Os terminais e varicosidades dos
neurônios colinérgicos tem grande
número de pequenas de pequenas
vesículas ligadas à membrana.
concentradas perto da porção sináptica
da membrana celular, bem como o
número menor de vesículas grandes com
núcleo denso, localizadas mais longe da
membrana simpática. Essas vesículas são
sintetizadas no corpo celular do neurônio
inicialmente e carreadas à terminação por
transporte axônico. Também podem ser
recicladas várias vezes dentro da
terminação. As vesículas são providas
com proteínas de membrana
associadas a vesículas ( VAMPs ) que
acabam alinhando elas a sítios de
liberação na membrana interna da célula
neuronal.
A acetilcolina é sintetizada a partir de um
acetil-CoA e colina por meio de uma
reação de catalização feita pela colina
acetiltransferase. A acetil-CoA é
sintetizada em mitocôndrias, presentes
em grande escala na terminação nervosa.
A colina é transportada do líquido
extracelular para terminação nervosa por
meio de um transportador de colina da
membrana dependente do sódio. Este
importador pode ser bloqueado por um
grupo de fármacos chamados
hemicolinicos.
Uma vez sintetizada a acetilcolina é
transportada do citoplasma para a
vesícula por um transportador associado a
vesícula ( VAT ) que é dirigido pelo aporte
de prótons que pode ser bloqueado pelo
vesamicol.
A despolarização e abertura de canais de
Ca ++ voltagem dependente e com o
influxo de cálcio as vesículas se fundem à
membrana sináptica e acabam liberando
centenas de neurotransmissores para
dentro da fenda sináptica.
Depois da liberação a partir da terminação
pré-sináptica as moléculas da acetilcolina
ligam-se a um receptor colinérgico na
porção pós-sináptica e ativá-lo. Por fim,
toda acetilcolina liberada difunde dentro
do alcance do alcance de uma molécula
chamada acetilcolinesterase que
degrada o neurotransmissor em colina e
acetato, moléculas sem função biológica.
Os subtipos primários de receptor de
acetilcolina são os receptores
MUSCARÍNICOS e NICOTÍNICOS.
OBS.: Para se ligar ao receptor nicotínico
é necessário duas moléculas de ach para
abrir o canal de Na + / K +, promovendo o
in�uxo e, consequentemente, a
despolarização celular.
OBS.2: No pré-sináptico temos receptores
nicotínicos que realizam feedback positivo
a �m de reforçar a ação da acetilcolina.
Assim, atuam despolarizando a célula em
virtude do in�uxo de carga positiva, desse
modo tendo mais Ach. Quando nota-se a
presença de muito Ach, ela inicia a sua
interação com os receptores muscarínicos
M2 e M4 que atuam diminuindo a
liberação de Ach pelo neurônio
pré-sináptico
RESUMINDO OS RECEPTORES
Receptor nicotínico: São receptores
Ionotrópicos que proporcionam rápido
aumento da permeabilidade ao Na + e Ca
+ ( despolarização )
).
Receptor muscarínico: São receptores
Metabotrópicos ( GPCR ) de resposta mais
lenta ( excitatórios - M1,M3,M5 -
Inibitórios - M2 , M4 )
A acetilcolina vai possuir a�nidade igual
tanto para receptor muscarínico quanto
para nicotínico, enquanto a muscarina
tem atividade excitatória apenas no
receptor muscarínico e a nicotina apenas
no receptor nicotínico. Já o fármaco
atropina é um antagonista de receptor
muscarínico apenas, enquanto o fármaco
curare é o antagonista do receptor
nicotínico.
Localização dos receptores
colinérgicos: os nicotínicos estão no
gânglio e os muscarínicos nos órgãos alvo.
Gânglios simpáticos e parassimpáticos,
tecidos inervados pelo parassimpático +
glândulas sudoríparas, SNC e placas
motoras esqueléticas.
Receptores nicotínicos
O receptor nicotínico precisa de 2
acetilcolinas ligadas simultaneamente
para abrir o canal de sódio e ocorre a
despolarização.
Sabemos que existem pelo menos três
tipos de receptores nicotínicos: Nm -
muscular (esquelético), - Nn ganglionar
(periférico) e do SNC (central).
Receptores muscarínicos
Os receptores muscarínicos podem ser
divididos em inibitórios e excitatórios. Os
inibitórios são os M2 e M4 e os
excitatórios são os M1, M3 e M5.
⇒ No �nal da cascata dos receptores
inibitórioseles acabam promovendo a
abertura de canais de potássio, ou seja, a
célula perde potássio (e�uxo), acaba
�cando hiperpolarizada a de�agração de
um novo potencial �ca mais di�ícil.
Na cascata dos receptores excitatórios vai
ocorrer o bloqueio de canais de e�uxo de
potássio e abertura de canais de sódio, o
que acaba por excitar a célula.
1. M1: gânglios, algumas glândulas e
SNC;
2. M2: miocárdio, músculo liso e SNC;
3. M3: músculo liso, glândulas e
SNC;
4. M4: SNC;
5. M5: SNC, músculo liso e glândulas.
aFARMACOLOGIA DOS COLINÉRGICOS
Os fármacos colinérgicos, os estimulantes
de receptores de acetilcolina e os
inibidores de colinesterase compõem um
grupo de fármacos que mimetizam a
acetilcolina. Os estimulantes dos
colinoceptores podem ser classificados
farmacologicamente de acordo com seu
espectro de ação, conforme o tipo de
receptor que irá ativas - muscarínico ou
nicotínico . Os colinomiméticos também
são classificados por seu mecanismo de
ação, já que alguns se ligam diretamente
e ativam colinoceptores e outros agem
indiretamente pela inibição da hidrólise,
ou seja, da degradação da acetilcolina.
Desse modo, podem atuar:
1. Na síntese da acetilcolina
2. Na captação da Ach para dentro
das vesículas
3. Na ligação da Ach com seu
receptor
4. Na liberação da Ach na fenda
sináptica
5. Na recaptação da Ach, seja na sua
degradação ou na internalização
dela
INIBIDORES DA SÍNTESE,
ARMAZENAMENTO OU LIBERAÇÃO DA
ACETILCOLINA
HEMICOLÍNIO = Bloqueia o importante
sódio/ colina, e desse modo, limita a
síntese das reservas de AcH que está
disponível para liberação. Bloqueia a
síntese da acetilcolina
TOXINA BOTULÍNICA = Degrada as
proteínas de ancoramento, desse modo,
acaba impedindo a liberação da AcH
presente na fenda sináptica e,
consequentemente, a fusão das vesículas
com a membrana pré sináptica. Bloqueia
a liberação
VESAMICOL = Bloqueia o canal que
permite a entrada da acetilcolina nas
vesicular pelo co transporte de H+
INIBIDORES DA COLINESTERASE
As ações da acetilcolina liberada de
nervos motores autônomos e somáticas
são terminadas pela hidrólise enzimática
da molécula. A hidrólise é realizada pela
ação da acetilcolinesterase, que está
presente em altas concentrações nas
sinapses colinérgicas. Os colinomiméticos
de ação indireta possuem então o seu
efeito primário no sítio ativo dessa
enzima, embora alguns também
apresentam ações diretas em receptores
nicotínicos. As diferenças principais entre
membros do grupo são químicas e
farmacocinéticas - as propriedades
farmacodinâmicas são quase idênticas
Todos os inibidores de colinesterase
aumentam a concentração de acetilcolina
endógena nos colinoceptores por inibição
da acetilcolinesterase. Porém, os detalhes
moleculares da interação com vão acabar
variando de acordo com o grupo químico
que pertencem.
⇒ Edrofônio = Ligam-se reversivelmente
de forma eletrostática e por ligação de
hidrogênio ao sítio ativo, assim impedem
o acesso da acetilcolina. O complexo
inibidor-enzima acaba não envolvendo
uma ligação covalente tendo uma ação de
curta duração. Atuam na JNM sendo o
seu principal uso no diagnóstico de
glaucoma
⇒ Neostigmina = Pertence ao mesmo
grupo que a Fisostigmina é um fármaco
com ação de tempo médio, atuando na
JNM. Quando utilizada pela via IV atuam
revertendo o bloqueio neuromuscular
competitivo, aumenta a biodisponibilidade
de acetilcolina que acaba competindo
pelo sitio de ligação no receptor Nm.
Quando utilizada via Oral é para o
tratamento de miastenia gravis, para que
bloqueie a acetilcolinesterase e assim
mantenha a estimulação dos poucos
receptores presentes na placa motora
⇒ Fisostigmina = É um fármaco de
média duração. Geralmente é usada na
forma de colírio para o tratamento de
glaucoma, facilitando o fluxo de líquido e
proporcionando a diminuição da pressão
intraocular
⇒ Piridostigmina = Tempo de ação é
médio atuando na JNM sendo usado por
via oral no tratamento de miastenia gravis,
possuindo uma melhor absorção e um
tempo de ação mais prolongado que a a
neostigmina ( entre os dois esse é o de
escolha )
Todas as três substâncias que são citadas
abaixo possuem uma ação longa e
acabam intensificando os efeitos
colinérgicos, elas bloqueiam de forma
IRREVERSÍVEL fazendo uma ligação
covalente. Além disso, são altamente
lipossolúveis tendo como efeitos
adversos: Fasciculação muscular pelo
excesso de acetilcolina, excesso de
secreção salivar, gástrica, bradicardia e
hipotensão, pele seca e miose
⇒ Ecotiofato = Utilizado na forma de
colírio para o tratamento de Glaucoma.
Pode causar efeitos sistêmicos
⇒ Paration = Causa envenenamento em
seres humanos. É convertido em
metabólito ativo pela substituição do
enxofre por oxigênio
⇒ Di�os: É um organofosforado
altamente tóxico. Usado na forma de
colírio para o tratamento de Glaucoma
OBS.: Carbamatos e Organofosforado
interagem com sítio esterásico e as
Aminas ligação não covalente no sítio
FÁRMACO USO DURAÇÃO
Edrofônio
( Amina )
Miastenia
gravis,
Íleo
paralítico
Curta (
5-15
minutos )
Neostigmina
( Carbamato )
Reversão do
Bloqueio
JNM ( IV )
Miastenia
Gravis
(Oral)
Média (
0,5-4
horas )
Piridostigmina
( Carbamato )
Miastenia
Gravis
Média (
4-6 horas
)
Fisostigmina
( Carbamato )
Glaucoma Média (
0,5 - 2
horas )
Ecotiofato Glaucoma Longa (
Ligação
irreversível -
100 horas )
Efeitos Sistêmicos
Os efeitos farmacológicos desses
fármacos são mais proeminentes no
sistema cardiovascular e no sistema
gastrointestinal, no olho e na JNM. Como
a sua ação primária consiste basicamente
em ampliar as ação da acetilcolina
endógena, os efeitos são semelhantes (
mas não idênticos!!) aos dos
colinomiméticos de ação direta
1. SNC =
Fármacos lipossolúveis podem
atravessar a BHC e em altas
concentrações podem acabar causando
convulsões generalizadas, que podem
ser seguidas de coma ou parada
respiratória. Em baixas concentrações
causam alterações do EEG
- Excitação, levando a convulsões
- Depressão, levando a perda de
consciência
- Insuficiencia respiratoria
- Efeitos decorrem de estimulação
muscarínica, que para ser
bloqueado, ou seja, reverter
intoxicação, usa-se um
antagonista
- Uso potencial para demencia senil,
disfunção cognitiva e doença de
Alzheimer
2. Olho, Trato respiratório,
Trato gastrointestinal, trato urinário = Os
efeitos dos inibidores de colinesterase
nesses sistemas orgânicos, todos bem
inervados pelo sistema parassimpático
são muito similares aos agonistas
colinérgicos ( ação direta ) que são a
contração ( miose ) por ação no esfíncter
muscular da Íris e Contração para visão
de perto por ação na musculatura ciliar
3. Sistema Cardiovascular =
Esse fármacos podem aumentar a
atividade em gânglios simpáticos e
parassimpáticos suprindo o coração, e
nos receptores nas células
neuroefetoras ( musculatura cardíaca e
lisa vascular) que recebem a inervação
colinérgica
No coração, predominam os efeitos
parassimpáticos. Desse modo, os
inibidores de colinesterase mimetizam os
efeitos de ativação do nervo vago do
coração. São produzidos efeitos
cronotrópicos, dromotropicos e inotrópicos
negativos, o que proporciona a queda do
DC. O débito cardíaco em queda é
atribuível a bradicardia, contratilidade atrial
diminuindo e alguma redução da
contratilidade ventricular. O último efeito
resulta na inibição pré-juncional da
liberação de norepinefrina, bem como dos
efeitos simpáticos na pós-juncional
Os inibidores da colinesterase tem efeitos
mínimos na musculatura lisa vascular,
porque a maioria dos leitos vasculares
carece de inervação parassimpática. Em
doses moderadas acabam causando
aumento da Resistência vascular
sistêmica e da PA. A Atropina ( Um
Bloqueador muscarínico ) , atuando no
SNC e SNP, pode prevenir o aumento da
PA e da norepinefrina plasmática
Desse modo, podemos resumir os efeitos
cardiovasculares em Bradicardia modesta,
queda do DC e resistência vascular
aumentada, o que pode ocasionar a
elevação da PA ( Assim, em pacientes
com Alzheimer hipertensos, o tratamento
com essa classe farmacológico deve ser
feito com monitorização da pressão
sanguínea paraajuste da dose de terapia
anti-hipertensiva
Em doses elevadas ( tóxicas ) ocorre
bradicardia acentuada, diminuição
significativa do DC e hipotensão
sobrevém
4. Junção Neuromuscular =
Esses fármacos possuem importantes
efeitos terapêuticos e tóxicos na junção
neuromuscular da musculatura
esquelética, Em concentração mais
baixas (terapêuticas) prolongam
moderadamente e acabam
intensificando as ações da acetilcolina
liberada de maneira fisiológica. Isso
aumenta a força de contração,
sobretudo naqueles músculos
enfraquecidos por agentes bloqueadores
neuromusculares semelhantes ao
curare, ou por miastenia gravis. Em
concentração mais alta o acúmulo de
acetilcolina pode resultar na fibrilação de
fibras musculares.
O disparo antidrômico ( afeta a
condutividade ) do neurônio motor
também pode ocorrer, resultando em
fasciculações que afetam a unidade
motora como um todo. Com a inibição
acentuada ocorre bloqueio
neuromuscular despolarizante, que pode
ser seguido por uma fase de bloqueio de
não despolarizante.
- Descargas repetidas na fibra
muscular
- Prolonga o potencial da placa
motora
- Aumenta tensão de contração
espasmódica de um músculo em
resposta ao nervo motor
- Em doses elevadas: Contrações
espasmódicas e bloqueio por
despolarização. Sendo esse
bloqueio devido a ligação da
acetilcolina, aumentando cada vez
mais e tornando também a célula
cada vez mais positiva. Desse
modo, a célula não consegue
repolarizar, mantendo-se
despolarizada.
A toxicidade dos Anticolinesterásicos
pode levar a desmielinização grave de
nervos periféricos, acarretando o
desenvolvimento de fraqueza e perda de
sensibilidade, Essa toxicidade é causada
por aquele irreversíveis que realizam
ligação covalente
AGONISTAS COLINÉRGICOS
Os fármacos colinomiméticos de ação
direta ligam-se a receptores muscarínicos
ou nicotínicos e os ativam. Enquanto
aqueles de ação direta, como foi visto
anteriormente, produzem seus efeitos
primários pela hidrólise da
acetilcolinesterase. Os ésteres de colina
são mal absorvidos e mal distribuídos no
SNC. Porém, todos são hidrolisados no
TGI ( e menos ativos via oral ).
Seu mecanismo de ação consiste do
sistema nervoso parassimpático
modificando a função orgânica por meio
de dois mecanismos principais. No
primeiro, a acetilcolina liberada de nervos
parassimpáticos ativa receptores
muscarínicos em células efetoras
alterando a função orgânica diretamente.
No segundo a acetilcolina liberada de
nervos parassimpáticos interage com os
receptores muscarínicos, a fim de inibir a
liberação de neurotransmissor. Por esse
mecanismo, a liberação de acetilcolina e
agonistas muscarínicos circulantes altera
de forma indireta a função orgânica,
modulando os efeitos dos sistemas
nervosos parassimpáticos e simpáticos.
Devemos lembrar que vários eventos
celulares ocorrem quando receptores
muscarínicos são ativados, um ou mais
dos quais podem servir como segundos
mensageiros para ativação muscarínica.
Todos os receptores muscarínicos são
acoplados à proteína G. A ligação de
agonista muscarínico a um dos receptores
ativa a cascata do IP3 e DAG. Os
agonistas muscarínicos também
aumentam as concentrações celulares de
monofosfato de guanosina cíclica (GMPc).
A ativação de receptores muscarínicos
também aumenta o fluxo de potássio
através das membranas celulares
cardíacas e o diminui nas células
ganglionares e de músculos lisos. Esse
efeito é mediado pela ligação de uma
subunidade By de proteína G ativada
diretamente ao canal
Por fim, a ativação dos receptores
inibitórios M2 e M4 inibe a atividade da
adenilatociclase.
A ligação aos receptores nicotínicos
promove a despolarização que se for
prolongada encerra a resposta efetora
promovendo um bloqueio despolarizante
onde o neurônio pós ganglionar para de
disparar e a células muscular relaxa
1. Ésteres de Colina
⇒ Metacolina = Fármaco com
seletividade relativa para os receptores
muscarínicos cardiovasculares, bem
como, seletividade reduzida para os
receptores nicotínicos. São utilizados para
diagnóstico da asma por proporcionar
uma resposta broncoconstritora intensa e
redução da capacidade vital
⇒ Carbacol: Fármaco que não pode ser
utilizado sistemicamente, pois ele gera
uma resposta de bloqueio da ação
ganglionar, simpática e parassimpática.
No entanto, é um importante agente
mitótico tópico
⇒ Betanecol: Fármaco altamente
seletivo para receptores muscarínicos.
Atuam nos tratos urinário, gastrointestinal
onde aumenta a motilidade
2. Alcalóides
⇒ Pilocarpina: Fármaco do grupo das
aminas terciárias, é facilmente absorvida
e ultrapassa a BHE. Atua como um
agonista muscarínico parcial, sendo mais
utilizada na clínica como agente mitótico e
sialogogo, usado no tratamento de
glaucoma e xerostomia
⇒ Cevimelina = Fármaco agonista
seletivo M1 e M3 possuindo menos efeitos
adversos que Pilocarpina. Usado no
tratamento de Xerostomia e Síndrome de
Sjogren
Efeitos Sistêmicos
A maioria dos efeitos sistêmicos dos
agonistas é facilmente prevista com o
conhecimento dos efeitos da estimulação
dos nervos parassimpáticos.
1. Olho
Agonistas muscarínicos quando usados
no saco conjuntival causam a contração
do esfíncter muscular liso da íris ( miose )
e na musculatura ciliar ( acomodação ).
Ambos esses efeitos facilitam o fluxo do
humor aquoso para o canal de Schlemm,
que drena na câmara anterior
O glaucoma é uma doença que é
caracterizada por pressão intraocular
elevada. Os estimulantes muscarínicos e
inibidores da colinesterase reduzem a
pressão intraocular, causando a contração
do corpo ciliar possibilitando/facilitando a
drenagem do humor aquoso e, talvez,
diminuindo a sua secreção. No passado,
o glaucoma era tratado por agonistas
diretos ( pilocarpina, metacolina, carbacol
) ou com indiretos ( fisostigmina,
ecotiofato, demacário ). Para o glaucoma
crônico, esses fármacos têm sido
substituídos por derivados da
prostaglandina e B-bloqueadores tópicos.
O glaucoma de ângulo fechado agudo é
uma emergência médica que, com
frequência, é tratada inicialmente com
medidas farmacológicas, mas que
eventualmente requer cirurgia para
correção permanente. O tratamento
inicial, geralmente, consiste em uma
combinação de um agonista muscarínico
direto e outros fármacos.
- Glaucoma de ângulo fechado
então é um indicação clínica dos
uso dos agonistas diretos em
combinação com outros fármacos:
Pilocarpina, Betanecol,
Fisostigmina e Ecotiofato. Sendo
todos usados na forma de Colírio
2. Trato Gastrointestinal e Urinário
Em distúrbios clínicos que envolvem
depressão da atividade de músculos lisos,
sem obstrução, fármacos colinomiméticos
com efeitos muscarínicos diretos ou
indiretos podem ser úteis. Esses
distúrbios incluem:
- Íleo pós-operatório = Atonia ou
paralisia do estômago ou intestino
subsequente à manipulação
cirúrgica ) e megacólon congênito
- Retenção urinária pós-operatória,
pós-parto, ou secundária a lesao
por doença na medula espinal (
bexiga neurogênica )
- Colinomiméticos podem ser
usados em algumas ocasiões para
aumentar o tônus do esfíncter
esofagiano inferior em pacientes
com esofagite por refluxo, mas os
inibidores de bomba de prótons
geralmente são os mais indicados
nessa ocasiões
Em todas as ocasiões que se administra
um fármaco via oral o médico deve estar
seguro que não está diante de um caso
de obstrução mecânica ao efluxo antes de
usar o colinomimético. Nesses casos o
fármaco pode exacerbar os problemas e
até mesmo levar a perfuração devido a
pressão aumentada.
3. Junção neuromuscular
A miastenia gravis é uma doença
autoimune que afeta junções
neuromusculares em músculos
esqueleticos. Nessa doença. são
produzidos anticorpos contra a principal
região imunogénica encontrada em
subunidades a1 do complexo nicotinico
receptor-canal reduzindo a funcionalidade
do receptor. A doença grave pode afetar
todos os músculos lisos, inclusive aqueles
responsaveis pela respiração. A doença
se assemelha à paralisia neuromuscular
provocada pela tubocurarina e fármacos
bloqueadores neuromusculares
não-despolarizantes similares. Esses
pacientes são estranhamente sensiveis afármacos curariformes e de outros que
interferem na transmissão neuromuscular,
como os antibioticos aminoglicosideos.
Os inibidores de colinesterase - mas não
os colinomimeticos de ação direta - são
muito valiosos na terapia de miastenia. Os
pacientes com miastenia ocular podem
ser tratados com apenas inbiidores de
colinesterase. Os pacientes com
miastenia disseminada, ou seja, com uma
paralisia disseminada são tratados com
fármacos imunosupressres.
- O edrofônio é usado para
diagnóstico de miastenia
- O edrofônio também pode ser
usado para avaliar se o tratamento
com inibidores de colinesterase de
ação mais longa está sendo
adequado, pois, em quantidades
excessivas os inibidores de
colinesterase os pacientes podem
ficar fracos devido a um bloqueio
despolarizantes nicotínico da placa
terminal motora. Também podem
exibir sintomas de estimulação
excessiva colinérgica como dores
abdominais, diarreia, salivação
aumentada ). Quando em doses
excessivas pequenad doses de
edrofonio não produzirão efeito de
alivio, ou ate mesmo piorarão a
fraqueza se o paciente estiver
recebendo terapia excessiva com
inbidor de colinesterase. Por outro
lado, se o paciente melhorar com
edrofônio pode ser indicado o
aumento da dose dos inibidores
- A terapia a longo prazo para
miastenia é geralmente feita com
Piridostigmina, sendo a
neostigmina uma alternativa. Os
inibidores de colinesterase de
ação mais longa como os
organofosforados ( Malation,
Paration, Sarin, Soman ) não são
usados, porque a necessidade de
ajuste de doses nessa doença é
frequente, e esse fármacos não
permitem controle fácil devido sua
ação de longa duração.
- O bloqueio neuromuscular é
muitas vezes produzido como um
complemento a anestesia
cirúrgica, usando relaxantes
neuromusculares não
despolarizantes como o
cisatracúrio e o pancurônio. Após
a cirurgia, geralmente é desejável
reverter essa paralisia
farmacológica prontamente. Isso
pode ser alcançado com facilidade
pelo uso dos inibidores de
colinesterase, neostigmina e
edrofônio. São aplicados via
intravenosa ou intramuscular para
efeito rápido
4. Intoxicação por fármacos
antimuscarínicos
A intoxicação por atropina é
potencialmente letal em crianças e pode
causar graves transtornos
comportamentais prolongados e arritmias
em adultos. O bloqueio de receptores
muscarínicos produzidos por todos esses
agentes é de natureza competitiva e pode
ser superado pelo aumento da quantidade
de acetilcolina endógena nas junções
neuroefetivas. Teoricamente um inibidor
de colinesterase poderia ser usado para
reverter esses efeitos
A fisostigmina tem sido usada com essa
indicação, porém ela mesma produz
efeitos indesejáveis a nível do SNC já que
atravessa a barreira HEC por isso essa
indicação terapêutica só é válida na
presença de elevação perigosa da
temperatura de taquicardia
supraventricular
5. SNC
A rivastigmina e outros inibidores podem
ser usadas no tratamento de alzheimer
TOXICIDADE
Causam sinais previsíveis de excesso
muscarínico quando em doses excessivas:
- Contrações e desconforto
abdominal, cólicas dolorosas
- Náuseas, vômitos, diarreia
- Aerofagia, urgência urinária
- Hipotensão, vasodilatação
cutânea ( rubor ) , sudorese
- Cefaleia, lacrimação, miose
- Broncoconstrição provocando
ataque asmático
CONTRAINDICAÇÕES
- Úlcera péptica latente, já que o
agonista estimula a contração
gástrica
- Asma brônquica
- Bradicardia pronunciada,
hipotensão, coronariopatia
- Instabilidade vasomotora,
epilepsia e parkinson
- Obstrução ou ausência de
integridade do TGI ou TGU
ATIVIDADE SIMPÁTICA ATIVIDADE PARASSIMPÁTICA
AÇÃO RECEPTOR AÇÃO RECEPTOR
ÓRGÃO
M. radial da íris
M. circular da íris
M. ciliar
Contração (midríase)
__________
Relaxa – visão longe
α1
__________
β2
__________
Contração (miose)
Contrai – visão perto
__________
M3, M2
M3, M2
CORAÇÃO
Nó sinoatrial
Nó AV, átrios,
His-Purkinge e
ventrículos
Cronotropismo +
Inotropismo +
Dromotropismo +
β1 > β2
β1 > β2
β1 > β2
Cronotropismo –
Inotropismo –
Dromotropismo -
M2 >> M3
M2 >> M3
M2 >> M3
VASOS
SANGUÍNEOS
Vasoconstrição
Vasodilatação
α1, α2, β1
β2
Vasodilatação
(endotélio)
M3
PULMÃO
M. liso bronquiolar
Glândulas brônquicas
Broncodilatação
↑ secreção, ↓secreção
β2
α1, β2
Broncoconstrição
Estimula secreção
M3 = M2
M3 , M2
TRATO G.I.
Parede do m. liso
Esfincters
Secreção
Plexo mioentérico
Relaxamento
Contração
Inibição
___________
α1, α2, β1,β2
α1
α2
__________
Contração
Relaxamento
Estimulação
Ativação
M3, M2
M3, M2
M3, M2
M1
TRATO G.U.
Bexiga
Esfincter
Útero, grávido
Pênis, vesículas
seminais
Relaxamento
Contração
Relaxamento
Contração
Ejaculação
β2
α1
β2
α1
α1
Contração
Relaxamento
__________
Contração
Ereção
M3 > M2
M3 > M2
__________
M3
M3
PELE
M. liso pilomotor
Glândula sudorípara
Contração
Aumenta secreção
α1
α1
__________
Secreção
generalizada
__________
M3, M2
FUNÇÕES
METABÓLICAS
Fígado
Células adiposas
Rins
Pâncreas
(células β)
Glicogenólise/gliconeogêne
se
Lipólise/ Inibição lipólise
↑ renina, ↓ renina
Diminui secreção
Aumenta secreção
β1 / α1
α1, β1, β2,β3, α2
β1,α2
α2
β2
__________
__________
__________
__________
__________
__________
__________
__________
__________
__________
Inotropismo = aumento da força de contração
Cronotropismo = aumento da frequência cardíaca
Dromotropismo = capacidade de condução de estímulos
M1, M4, M5 - SNC
M2 - Coração
M3 – Musculatura lisa e glândulas
α1 – Vasoconstrição, secreção salivar, glicogenólise, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, midríase.
α2 – Vasoconstrição, inibição da liberação de neurotransmissores e de insulina (inibição lateral ou regulação autócrina).
β1 – Taquicardia e lipólise
β2 – Broncodilatação, vasodilatação, liberação de glucagon, relaxamento da musculatura lisa uterina.