TBL SP 1 3- OPIOIDES

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TBL SP 1.3- OPIOIDES
Os opioides constituem a base do tratamento da dor, mas o controle eficaz da dor pode envolver, dependendo da condição dolorosa, uma ou mais classes de fármacos, inclusive anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), anticonvulsivantes e antidepressivos.
A dor pode ser dividida em duas grandes categorias: dor fisiológica e dor patológica. A dor fisiológica, também chamada de nociceptiva, é um aviso precoce essencial que frequentemente gera o impulso de retirada e, portanto, evita a ampliação da lesão. Esse tipo de dor não é alvo de intervenções terapêuticas. A dor patológica, como a dor neuropática e a dor crônica, é uma expressão de adaptação do organismo à lesão tecidual. As condições mais dolorosas envolvem inicialmente a ativação dos neurônios ganglionares da raiz dorsal, os quais estão conectados às fibras A delta e C de alto limiar que inervam tecidos periféricos como pele, ossos, articulações e vísceras. Os neurônios aferentes primários convertem os estímulos dolorosos e os transforma em potenciais de ação que são conduzidos para a medula espinal. A transmissão dos estímulos dos nociceptores para os neurônios medulares e para o cérebro é modulada por contatos monossinápticos e/ou pelos interneurônios.
Além dos estímulos excitatórios descritos, há mecanismos endógenos poderosos para contrabalançar o estímulo doloroso tanto na periferia como no sistema nervoso central (SNC). No tecido lesado, eles incluem interações entre os peptídios opioides liberados por leucócitos e os terminais nociceptores periféricos que expressam os receptores opioides, assim como outros mediadores antiinflamatórios. Na medula espinal, a inibição é modulada por liberação de opioides endógenos ou do ácido gamaaminobutírico (GABA) pelos interneurônios, os quais ativam receptores pré-sinápticos opioides ou receptores pré-sinápticos do GABA nos terminais nociceptores centrais para reduzir a liberação de neurotransmissores. A abertura pós-sináptica de canais de potássio e de cloro pelos opioides ou pelo GABA causa potenciais inibitórios hiperpolarizantes no corno posterior da medula. Durante uma estimulação nociceptiva, os interneurônios da medula aumentam a expressão gênica e a produção de opioides (Cheng et al., 2002). As vias inibitórias descendentes noradrenérgica, serotoninérgica e opioide ficam ativadas. A integração central dos sinais gerados pelos neurotransmissores excitatórios e inibitórios, juntamente com fatores cognitivos, emocionais e ambientais, resultam na percepção da dor. Quando esse equilíbrio complexo entre fatores biológicos (neuronais), psicológicos (memória, distração) e sociais (atenção, recompensa) está alterado, pode ocorrer o desenvolvimento da dor crônica. 
· Opioide é o termo empregado para todas as substâncias que atuam em receptores opioides. 
RECEPTORES OPIOIDES Os efeitos mais importantes dos opioides são mediados por três famílias de receptores, designadas comumente µ (mi), κ (capa) e δ (delta). Cada família de receptores apresenta uma especificidade diferente para os fármacos com os quais ela se liga. A propriedade analgésica dos opioides é mediada primariamente pelos receptores μ, que modulam respostas nociceptivas térmicas, mecânicas e químicas. Os receptores κ no corno dorsal também contribuem para a analgesia modulando a resposta à nocicepção química e térmica. As encefalinas interagem mais seletivamente com os receptores δ na periferia. Os três receptores opioides são membros da família de receptores acoplados à proteína G e inibem a adenililciclase. Eles também estão associados a canais iônicos, aumentando o efluxo pós-sináptico de K+ (hiperpolarização) ou reduzindo o influxo pré-sináptico de Ca2+, impedindo, assim, o disparo neuronal e a liberação do transmissor (Fig. 14.4).
- Os receptores opioides pertencem à grande superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Três tipos de receptores opioides foram identificados: mi (μ), delta (δ) e kappa (κ). Atualmente eles são conhecidos pela nomenclatura dos receptores como MOP, DOP e KOP. 
Obs: Receptores metabotrópicos Um receptor metabotrópico é um tipo de receptor que apresenta um sítio de ligação, mas não tem um canal iônico como parte de sua estrutura. Entretanto, este receptor está acoplado a um canal iônico separado por meio de uma proteína de membrana chamada proteína G. Quando um neurotransmissor se liga a um receptor metabotrópico, a proteína G abre (ou fecha) diretamente o canal iônico. Assim, o receptor metabotrópico é diferente do ionotrópico, pois o sítio de ligação do neurotransmissor e o canal iônico fazem parte de proteínas distintas. Alguns neurotransmissores inibitórios se ligam a receptores metabotrópicos relacionados com canais de K + (Figura 12.24C). A abertura destes canais permite a formação de PPSI. Quando os canais de K + se abrem, uma quantidade maior de íons potássio se difunde para fora da célula. Esta saída de íons K + torna a parte a interna da célula pós-sináptica mais negativa (hiperpolarizada).
 
- A ativação dos receptores opioides mi, delta e kappa modulam canais de cálcio pré e pós-sinápticos, inibem o influxo de cálcio e, portanto, suprimem a despolarização do potencial de membrana, prevenindo a liberação de neurotransmissores prónociceptivos 
- A ativação dos receptores opioides causa abertura dos canais de potássio acoplados à proteína G, prevenindo excitação neuronal ou propagação dos potenciais de ação = tornando o interior da membrana mas hiperpolarizada = mais negativa.
- Os opioides também inibem os canais de sódio, canais Ih , canais TRPV1 (transient receptor potential vanilloid) e canais iônicos ácidosensíveis (acidsensing ionic channel) nos neurônios ganglionares da raiz dorsal da medula, assim como correntes pós-sinápticas excitatórias causadas pelos receptores de glutamato na medula espinal. 
- O resultado de tudo isso é a inibição da transmissão do estímulo nociceptivo em todos os níveis do eixo neural, causando uma profunda redução da percepção da dor.
- Os ligantes/opioides endógenos dos receptores opioides são derivados dos precursores próopiomelanocortina (que codifica a betaendorfina), proencefalina (que codifica metencefalina e leuencefalina) e prodinorfina (que codifica as dinorfinas). 
- A betaendorfina e as encefalinas são agentes antinociceptivos que atuam nos receptores mi e delta. 
- As dinorfinas podem causar tantos efeitos antinociceptivos como prónociceptivos por meio da ativação dos receptores kappa e do NmetilDaspartato (NMDA). 
-Outro grupo de tetrapeptídios (endomorfinas), cujos precursores são desconhecidos, pode ligar-se com alta seletividade aos receptores mi, apesar de não apresentarem o motif opioide (Stein, 2016). 
Os receptores e peptídeos opioides são expressos no sistema nervoso central e periférico e também em células neuroendócrinas e do sistema imunológico. 
AGONISTAS OPIOIDES A morfina é o principal fármaco analgésico presente no ópio bruto, sendo o protótipo do agonista μ potente. A codeína também está presente no ópio bruto, em menores concentrações, e é menos potente, o que a torna protótipo dos agonistas opioides fracos. Os opioides atualmente disponíveis têm várias diferenças na afinidade pelo receptor, no perfil farmacocinético, nas vias de administração disponíveis e nos efeitos adversos. Comparar os opioides disponíveis com a morfina é útil na identificação de diferenças para orientar a seleção de um regime seguro e efetivo de controle da dor (Fig. 14.5).
Efeitos adversos comuns dos opioides: hipotensão, ansiedade, depressão e mal estar, sedação, constipação, retenção urinaria, náuseas, dependência (vicio), depressão respiratória. 
- Os agonistas opioides têm efeito analgésico potente após administração periférica. Os agonistas opioides frequentemente utilizados, como morfina, codeína, metadona, fentanila e derivados, atuam nos receptores mi. A escolha de um agonista em particular é baseada em considerações farmacocinéticas e reações adversas. Todos os receptores opioides causam analgesia quando ativados, entretanto,apresentam reações adversas distintas (Tabela 80.1).
Tolerância e dependência física podem ocorrer com a administração prolongada de agonistas puros e a interrupção abrupta ou o uso de antagonistas pode precipitar a síndrome de abstinência. 
Os opioides constituem uma classe de fármacos fundamental para o controle da dor, oferecendo um tratamento eficaz seja para quadros agudos ou para condições de dor crônica. A Organização Mundial da Saúde (OMS) indica três passos para o controle de dor: 
1) Uso de analgésicos não opioides 
2) Uso de opioides como codeína e tramadol 
3) Uso de morfina ou oxicodona (WHO, 1996).
Um dos problemas causados pelo uso de analgésicos opioides são as reações adversas no trato gastrintestinal, referidas como disfunção intestinal induzida por opioides, que podem se tornar particularmente desagradáveis e superar a dor como queixa primária (Fallon, 1999). O mais comum é a constipação intestinal induzida por opioides, decorrente da ligação dos opioides aos receptores mi dos plexos submucosos e mioentéricos do trato gastrintestinal. A ativação desses receptores reduz as secreções gastrintestinais e a atividade peristáltica e aumenta a reabsorção de fluidos, resultando em fezes secas e duras (Kurz e Sessler, 2003). Diferentemente de outros efeitos causados pelos opioides, os pacientes raramente desenvolvem tolerância à constipação intestinal induzida por opioides, ou seja, essa reação adversa não se resolve com a continuação do tratamento (Walsh, 1990).
· Os fármacos analgésicos opioides podem ser classificados em cinco classes segundo sua estrutura química (Figura 80.2): 
1) Fenantrenos: morfina, codeína, hidromorfona, levorfanol, oxicodona, hidrocodona, oximorfona, nalbufina e butorfanol. Os fenantrenos são os opioides mais prescritos na atualidade 
2) Benzomorfanos: pentazocina 
3) Difenilheptilaminas: propoxifeno e metadona, sendo que o propoxifeno foi retirado dos mercados norteamericano, europeu e australiano em 2009 e do mercado brasileiro em 2010 
4) Benzenoides: tapentadol, tramadol, meptazinol 
5) Fenilpiperidinas: fentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila e petidina
Tramadol (Tramal®) Apresenta um mecanismo analgésico duplo, atuando como agonista opioide central e também como inibidor da recaptação de norepinefrina e serotonina no SNC. É um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide µ. Além disso, ele inibe fracamente a captação de norepinefrina e serotonina. É utilizado no manejo da dor moderada ou moderadamente intensa. Sua atividade depressora respiratória é menor do que a da morfina. A naloxona só reverte parcialmente a analgesia provocada pelo tramadol ou seu metabólito ativo. Dose excessiva ou interações com outras medicações, como ISCS, IMAO e antidepressivos tricíclicos, podem causar toxicidade no SNC, manifestada por excitação ou convulsões. Como outros fármacos que se ligam ao receptor opioide μ, o tramadol é associado com mau uso e abuso.
Metadona (Dolophine®) É um derivado heptilamínico que atua como agonista mi dos receptores opioides. Algumas evidências apontam que a metadona pode atuar também como antagonista dos receptores NMDA, entretanto a contribuição desse efeito antagonista na eficácia terapêutica da metadona (Figura 80.21) é desconhecida. Apresenta ações múltiplas similares à morfina; suas indicações principais são como fármaco analgésico ou fármaco para tratamento de desintoxicação e manutenção da dependência por opioides.
VI. ANTAGONISTAS OPIOIDES 
Os antagonistas opioides se ligam com alta afinidade aos receptores opioides, mas não ativam a resposta mediada pelo receptor. A administração de antagonistas opioides não produz efeitos significativos em indivíduos normais. No entanto, em pacientes dependentes de opioides, os antagonistas revertem rapidamente o efeito dos agonistas, como a morfina e outros agonistas µ totais, e precipitam/diminuem os sintomas de abstinência de opioides. A Figura 14.12 resume alguns dos sinais e sintomas da abstinência dos opioides. (F.I)
A Naloxona é utilizada para reverter o coma e a depressão respiratória causados pela dose excessiva de opioides. Ela rapidamente desloca todas as moléculas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de reverter o efeito da dose excessiva de morfina. Dentro de 30 segundos após a injeção IV de naloxona, a depressão respiratória e o coma característicos da superdose de morfina são revertidos, reanimando o paciente e tornando-o alerta. A naloxona tem meia-vida de 30 a 81 minutos; por isso, o paciente que foi tratado e se recuperou pode recair na depressão respiratória. A naloxona é um antagonista competitivo nos receptores µ, κ e δ, com afinidade 10 vezes maior pelos receptores µ do que pelos κ. Isso pode explicar a razão pela qual a naloxona reverte rapidamente a depressão respiratória com reversão mínima da analgesia resultante da estimulação dos receptores κ pelo agonista na medula espinal. Há pouco ou nenhum efeito clínico com o uso de naloxona oral, mas na administração IV ocorre antagonismo opioide, e o paciente experimenta a abstinência. Isso explica o uso associado da naloxona com opioides orais para deter o abuso da droga por via IV.
ANTAGONISTAS OPIOIDES CENTRAIS 
- Naloxona e naltrexona são antagonistas competitivos de receptores opioides. Interessante mencionar que concentrações baixas do antagonista naloxona em modelos experimentais de dor em camundongos induziram analgesia ao bloquear a autoinibição pré-sináptica da liberação de encefalina, causando, portanto, uma liberação exagerada de opioides endógenos (Ueda et al., 1986).
- A naloxona e a naltrexona atuam de modo central e periférico, mas apresentam perfis farmacocinéticos distintos que favorecem aplicações terapêuticas distintas. A naltrexona é efetiva quando administrada por VO e apresenta longa duração de ação, sendo útil no tratamento de desintoxicação e para evitar abuso. O nalmefeno é um antagonista dos receptores mi e é um derivado hidrossolúvel da naltrexona; é utilizado para reverter os efeitos de fármacos opioides. A naloxona e a naltrexona podem ser combinadas com agonistas mi ou agonistas parciais mi. Por exemplo, a naloxona é utilizada junto com a buprenorfina SL (Suboxone®) para evitar uso ilícito IV. A buprenorfina sublingual sem a naltrexona é comercializada com o nome de Subutex®. Tanto o Suboxone® como o Subutex® são utilizados no tratamento da dependência por opioides.
ANTAGONISTAS OPIOIDES PERIFÉRICOS 
Metilnaltrexona (Relistor®) Derivado da naltrexona que reduz a sua capacidade de atravessar a barreira hematencefálica. Tem menor lipossolubilidade que a naloxona, o que reduz a sua biodisponibilidade absoluta quando administrada por VO. a metilnaltrexona foi eficaz no tratamento da constipação intestinal induzida por opioides ao aumentar o número de evacuações nas 4 h seguintes à injeção. A dose oral recomendada é de 450 mg 1 vez/dia, ingeridos pela manhã. A dose de metilnaltrexona injetável é de 12 mg por via SC, 1 vez/dia.
TOLERÂNCIA 
Tolerância é definida como redução de efeito após administração prolongada do fármaco, resultando em perda de potência indicada por um desvio para a direita da curva dose efeito. O desenvolvimento e a extensão da tolerância no caso dos fármacos opioides dependem da interação destes com os receptores opioides, a dose e a frequência da administração. Vários mecanismos podem contribuir para a tolerância aos opioides no nível de comportamento, incluindo aumento do metabolismo do fármaco opioide (tolerância metabólica), dessensiblização do mecanismo de transdução, diminuição da expressão dos receptores (downregulation), assim como processos compensatórios ou de oposição. A tolerância aos analgésicos nem sempre é valorizada, visto que muitos médicos acreditam que a tolerância aos analgésicos pode ser facilmente superada com o aumento terapêutico da dose do analgésico ou pela implementação de rotação de analgésicos. Entretanto, isso nem sempre é possível, pois há outros efeitos farmacológicos dos opioides, constipação intestinal por exemplo,que podem limitar a satisfação/adesão ao tratamento. Importante ressaltar que o desenvolvimento de tolerância ao efeito constipante dos opioides é bem mais raro e de menor intensidade em comparação com o efeito sedativo. Outra complicação relacionada ao aumento da dose é o risco do aparecimento da hiperalgesia induzida por opioides, a qual, por sua vez, contribui para o quadro comportamental de tolerância ao analgésico e pode ser confundida com sinais de progressão da doença responsável pela dor do paciente. 
A FDA define tolerância como dose diária superior a 60 mg de morfina ou equivalente de morfina, sendo que prescrições com doses superiores a 100 mg são investigadas em relação a abuso (Volkow e McLellan, 2016). 
Os opioides induzem depressão respiratória e a tolerância a esse efeito pode ser considerada benéfica, mas pode causar aumento de mortalidade quando os dependentes de opioides utilizam essa dose em outro ambiente ou contexto, ou mesmo no caso de relapso de uma abstinência (Siegel et al., 1982). Todos os efeitos causados pelos opioides (analgesia, náuseas, depressão respiratória, sedação etc.) podem ser sujeitos ao fenômeno da tolerância, mas em graus distintos. Tolerância a depressão respiratória, náuseas e sedação aparece mais rapidamente que tolerância a constipação intestinal e miose. Outro aspecto na tolerância é a alostasia, ou seja, modificações adaptativas do sistema nervoso após exposição crônica aos opioides, criando um novo estado dependente, agora na presença do opioide (Cahill et al., 2016).