ATIVIDADE OPIÓIDE

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
 
 
DESCREVA DETALHADAMENTE O MECANISMO DE AÇÃO FARMACOLÓGICA DO OPIÓIDE NA 
CÉLULA NERVOSA. 
- Após a administração sistêmica, os efeitos analgésicos dos opiáceos parecem ser atribuídos às ações no 
cérebro, na medula espinal e nos tecidos periféricos (em alguns casos) 
- Os opióides atuam a nível celular se ligando aos receptores presentes em todo o SNC, especialmente no núcleo 
do trato solitário, área cinzenta periaquedutal, córtex cerebral, tálamo e substância gelatinosa da medula 
espinhal. Receptores opióides podem também estar presentes em terminações nervosas aferentes periféricas e 
em diversos outros órgãos 
- A eficácia de opióides administrados diretamente ao compartimento central é evidente, porém em caso de 
administração periférica em situações de pós-trauma ou estado inflamatório sua eficácia não é tão confiável 
- Os receptores opióides são ligados às proteínas G inibitórias. A ativação dessa proteína desencadeia uma 
cascata de eventos: 
 Fechamento de canais de cálcio voltagem dependentes 
 Redução na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPs) 
 Estímulo ao efluxo de potássio resultando em hiperpolarização celular 
- Assim, o efeito final é a redução da excitabilidade neuronal, resultando em redução da neurotransmissão de 
impulsos nociceptivos 
- Agonistas opióides puros (morfina, diamorfina, petidina, fentanil) apresentam alta afinidade com os receptores 
opióides e elevada atividade intrínseca a nível celular 
- Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina) ao ligarem-se aos receptores opióides produzem efeito 
submáximo quando comparados aos agonistas puros 
- Antagonistas opióides (naloxone, naltrexone) possuem afinidade com os receptores, porém nenhuma atividade 
intrínseca. 
Os 4 tipos de receptores opioides pertencem à família de receptores acoplados à proteína Gi/Go, portanto, os 
opioides exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na membrana neuronal por intermédio do 
acoplamento direto da proteína G ao canal. Em nível bioquímico, a ativação de um dos 4 receptores inibe a 
adenilato ciclase (AC), levando à ativação da MAP quinase. Assim, promovem abertura dos canais de potássio 
(K+) e inibem a abertura de canais de cálcio (Ca2+) controlados por voltagem. Esses efeitos causam uma 
hiperpolarização da membra- na, fazendo com que seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação, 
reduzindo liberação de transmissores. O efeito global, portanto, é inibitório no nível celular, mas aumentam a 
atividade em algumas vias neuronais (excitação de neurônios de projeção por supressão da atividade de 
interneurônios inibitórios). 
 
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QUAIS SÃO OS RECEPTORES OPIÓIDES E ONDE SE LOCALIZAM NO SNC? 
MOP: µ 
- A maioria dos opioides usados na clínica tem como alvo o receptor MOP e os opioides mais potentes são 
seletivos para esse receptor 
- Localiza-se no SNC em áreas envolvidas nas funções sensoriais e motoras, nomeadamente nas regiões 
relacionadas com a integração e a percepção desses sentidos, como o córtex cerebral e a amígdala (Sistema 
límbico) 
- A mais alta densidade desses receptores se encontra nos núcleos putamen e caudado (dos gânglios basais) 
- Localizam-se pressinapticamente nos neurônios aferentes primários nos cornos dorsais de medula onde inibem 
a liberação de glutamato e consequentemente a transmissão dos estímulos nociceptivos pelas fibras C e A-delta 
- Os efeitos desejáveis e indesejáveis da morfina se devem à sua ação no receptor MOP 
- Efeitos indesejáveis principais: 
 Depressão respiratória pela redução da sensibilidade dos quimiorreceptores à hipercapnia 
 Inibição das secreções e do peristaltismo causando obstipação 
 Efeitos predominantemente inibidores do sistema cardiovascular, termorregulação, secreção hormonal e 
função imune 
- Os efeitos analgésicos são provocados pela ativação central dos receptores opioides, enquanto os efeitos 
indesejáveis são regulados pela ativação dos receptores localizados perifericamente 
DOP:Δ 
- Os ligantes endógenos desse receptor são as encefalinas 
- Tem uma distribuição mais restrita em relação aos outros 
- As maiores densidades destes receptores encontram- se no bulbo olfativo, córtex cerebral, núcleo accumbens e 
núcleos putamen e caudado 
 
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- Os receptores DOP estão localizados pressinapticamente nos aferentes primários, onde inibem a libertação do 
neurotransmissor 
- O agonismo do receptor DOP também reduz a motilidade GI e causa depressão respiratória 
- Podem ter um papel no humor, no comportamento e na regulação cardiovascular 
KOP: K 
- As diorfinas A e B e a α-neoendorfina parecem ser os ligantes endógenos do receptor KOP 
- A ativação do receptor KOP produz aumento do débito urinário, sedação, disforia, mas não causa depressão 
respiratória. Os efeitos indesejados dos agonistas do receptor KOP têm limitado o seu uso clínico 
- Os receptores KOP têm sido implicados na regulação da nocicepção, da alimentação, das funções 
neuroendócrinas e do sistema imunitário 
NOP: ORL 
- Os opióides e os antagonistas dos receptores opióides não tem afinidade significativa com esse receptor 
- Encontra-se extensamente distribuído no SNC, nos cornos dorsais da medula e nas células do sistema 
imunitário, o que sugere que tenha um papel em muitas funções incluindo os comportamentos motor e 
agressivos, o reforço e a recompensa, nocicepção, na resposta ao stress e no controlo das funções autonómica e 
imunitária 
CITE OPIÓIDES DE AÇÃO ANALGÉSICA: 
MAIS FRACOS DO QUE A MORFINA; 
 Codeína 
 Tramadol 
 Propoxifeno 
AÇÃO SEMELHANTE A MORFINA; 
 Oxicodona 
 Hidrocodona 
 Difenoxilato 
MAIS POTENTES DO QUE A MORFINA. 
 Hidromorfona 
 Oximorfona 
 Metadona 
 Meperidina 
 Fentanil 
 Levorfanol 
 Buprenorfina 
FALE SOBRE A BIODISPONIBILIDADE ORAL DA MORFINA. EXPLIQUE A DIFERENÇA QUANDO 
SE UTILIZA A VIA ORAL E A ENDOVENOSA. 
- Os principais locais de absorção são a via subcutânea, transdérmica, intramuscular, mucosa do nariz, boca e 
TGI 
- Quando comparamos sua biodisponibilidade oral e sua biodisponibilidade parenteral, temos que sua potência 
oral é bastante reduzida devido ao metabolismo de primeira passagem pelo fígado. 
- Por causa da significativa biotransformação de primeira passagem da morfina no fígado, as injeções 
intramuscular (IM), subcutânea (SC) ou intravenosa (IV) produzem as respostas mais confiáveis. A absorção da 
morfina no TGI após administração oral é lenta e errática. Quando a morfina é usada por via oral, em geral é 
administrada em uma forma de liberação lenta, para obter níveis plasmáticos mais consistentes 
- É importante observar que a morfina tem um perfil farmacocinético linear, permitindo que a dosagem seja mais 
previsível e mais flexível. 
 
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O QUE É RESPONSÁVEL PELO PRURIDO OBSERVADO EM ALGUNS PACIENTES QUE USAM 
MORFINA? 
A morfina libera histamina dos mastócitos, causando urticária, sudoração e vasodilatação. 
POR QUE O USO DA MORFINA PODE CAUSAR VÔMITO? 
- As náuseas e os vômitos produzidos por fármacos semelhantes à morfina são efeitos colaterais causados pela 
estimulação direta da zona quimiorreceptora do gatilho emético na área postrema do bulbo. 
- Os efeitos nauseantes e eméticos da morfina se intensificam pela estimulação vestibular e a morfina e os 
analgésicos sintéticos relacionados acentuam a sensibilidade do sistema vestibular. 
- Um dos componentes das náuseas provavelmente se deve à estase gástrica que ocorre no pós-operatório e 
que é agravada pelas doses analgésicas da morfina 
EXPLIQUE A CONSTIPAÇÃO INTESTINAL NO USO DA MORFINA. 
- Os opiáceos produzem efeitos importantes em todos os componentes da função GI 
- 40-95% dos pacientes tratados com opioides tenham constipação e as alterações da função intestinal podem 
ser demonstradasmesmo depois da administração por períodos curtos 
- Os receptores opioides estão profusamente distribuídos nos neurônios entéricos entre os plexos mioentérico e 
submucoso e em várias células secretoras 
EXPLIQUE A DEPRESSÃO DO BULBO RESPIRATÓRIO NA OVERDOSE DE OPIÓIDE. 
- A depressão respiratória, resultando em aumento da Pco2 arterial, ocorre com uma dose normal analgésica de 
morfina ou compostos relacionados, embora em pacientes com dor grave o grau de depressão respiratória 
produzido possa ser menor do que o antecipado 
- A depressão respiratória é mediada por receptores µ 
- O efeito depressor está associado à diminuição da sensibilidade do centro respiratório à Pco2 arterial e à 
inibição da geração do ritmo respiratório 
- As alterações na Pco2 são detectadas por neurônios quimiossensíveis no tronco cerebral e no núcleo medular 
- O aumento do CO2 arterial (hipercapnia), portanto, normalmente resulta em aumento compensatório na taxa de 
ventilação (VE ) por minuto 
- Em algumas das regiões quimiossensíveis, os opioides exercem efeito depressivo na resposta hipercápnica, 
fazendo que o aumento da VE não seja suficiente para contrabalançar o aumento de CO2 
- Os movimentos respiratórios são originados da atividade de um gerador de ritmo (complexo pré-Bötzinger) 
dentro da coluna respiratória ventral da medula. Os receptores µ dos opioides estão localizados nessa região, e a 
injeção local de agonistas de opioides reduz a frequência respiratória 
- A depressão respiratória pelos opioides não é acompanhada por depressão dos centros bulbares que controlam 
a função cardiovascular (diferentemente da ação dos anestésicos gerais e outros depressores do SNC). Isso 
significa que a depressão respiratória produzida pelos opioides é muito mais tolerada que um grau semelhante de 
depressão causado por, digamos, um barbitúrico. Não obstante, a depressão respiratória é um efeito adverso 
perigoso desses fármacos e, diferentemente daquele causado por depressores gerais do SNC, ocorre em doses 
terapêuticas, sendo a causa mais comum de óbito na intoxicação aguda por opioides. 
 
 
 
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OS OPIÓIDES MODIFICAM A RESPOSTA EMOCINAL DA DOR. FALE SOBRE ESTE EFEITO. 
- A morfina produz uma forte sensação de contentamento e bem-estar. A euforia pode ser causada pela desinibição 
dos neurônios que contêm dopamina da SCP (depende também das circunstâncias) – receptor µ. 
- A estimulação do receptor k pode provocar disforia (depressão, mal-estar) e alucinações. 
FALE SOBRE A INDUÇÃO DE DEPENDÊNCIA RELACIONADA AO USO DOS OPIÓIDES. 
- A administração prolongada de um agonista opioide (dias ou semanas) resulta na perda progressiva do efeito 
do fármaco 
- A tolerância depende da redução da eficácia aparente do fármaco com a administração repetida ou contínua do 
agonista, coma a remoção do agonista, a tolerância desaparece depois de várias semanas 
- No estado de tolerância, se observa o fenômeno da dependência, que descreve um estado de adaptação 
evidenciada pela síndrome de abstinência específica para a classe de receptor/fármaco, que é produzida pela 
interrupção da exposição à substância ou pela administração de um antagonista 
- A abstinência se evidência pela ocorrência exagerada de sinais exacerbados de ativação celular 
- No SNC, as alterações descritas incluem atividade aumentada da adenililciclase, a liberação de aminioácidos e 
citocinas excitatórias, a ativação da micróglica e dos astrócitos e a iniciação dos processos de apoptose 
- No nível dos sistemas, a abstinência se evidencia por ativações somatomotora e automômica significativas, 
manifestada por agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, dilatação pupilar e secreção de quase 
todos os hormônios hipofisários e adrenomedulares 
- A dessensibilização e a hiporregulação dos receptores são específicas para cada agonista 
- A tolerância aos opioides pode não estar relacionada com a dessensibilização dos receptores, mas sim com a 
falta de dessensibilização 
- A falta de dessensibilização causada pela morfina pode ser responsável pela sinalização prolongada do 
receptor que poderia causar outras adaptações celulares subsequentes que agravam o desenvolvimento da 
tolerância 
COMPARE AS ESTRUTURAS ABAIXO: AS ALTERAÇÕES REALIZADAS NA ESTRUTURA 
QUÍMICA DA MORFINA QUE ORIGINARAM A NALOXONA MODIFICARAM O TIPO DE 
INTERAÇÃO COM OS RECEPTORES OPIÓIDES. A NALOXONA É UM BLOQUEADOR DESTES 
RECEPTORES. SABENDO-SE QUE A ANALGESIA OCORRE ATRAVÉS DE AÇÃO AGONISTA NO 
RECEPTOR (µ) E (Ҡ). QUAL SERIA UMA UTILIZAÇÃO CLÍNICA PARA DROGAS ANTAGONISTAS 
DESTES RECEPTORES? 
 
- Os antagonistas opioides tem utilidade terapêutica inequívoca no tratamento da overdose de opioides. Em 
condições habituais, esses antagonistas causam poucos efeitos na ausência de um agonista exógeno 
 
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- Alterações pequenas da estrutura de um opioide podem converter um fármaco agonista em outro com ações 
antagonistas em um ou mais tipos de receptores opioides. 
- A naloxona é um antagonista puro, que pode reverter a ação dos agonistas (morfina, fentanil, alfentanil, sufentanil) 
bem como a de alguns agonistas/antagonistas e agonistas parciais (butorfanol, nalbufina, pentazocina, dezocina e 
buprenorfina). A naxolona não costuma produzir nenhum efeito quando administrada a um paciente que não 
recebeu nenhum opioide. A meia-vida de eliminação curta da naloxona (cerca de 1 hora), implica numa duração 
de ação mais curta que a da maioria dos agonistas com que ela vai competir. Este é o conhecimento que justifica 
doses adicionais de naloxona e observação cuidadosa dos pacientes. Durante administração de naloxona pode se 
observar efeitos colaterais como náusea, vômito, excitação, instabilidade hemodinâmica. Para minimizar estes 
efeitos, a naloxona deve ser administrada lentamente, em pequenas doses sequenciais, até que o efeito desejado 
seja atingido 
 
- A naltrexona é um derivado da naloxona, mais potente e de longa duração, pode ser administrada por via oral. 
Sua aplicabilidade em anestesiologia ainda não possui apoio na literatura 
 
- A nalbufina é um agonista Ҡ /antagonista µ, não possui potência analgésica igual aos agonistas. Sua capacidade 
analgésica é limitada, a correlação dose-resposta perde a característica linear acima de um determinado valor 
(efeito teto). A principal indicação da nalbufina tem sido para analgesia pós-operatória, principalmente por sua 
capacidade de antagonizar parcialmente o efeito dos opioides agonistas 
 
- Butorfanol: agonista-antagonista útil na dor leve e moderada 
FALE SOBRE AS INTERAÇÕES ENTRE OS OPIÓIDES E: 
BENZODIAZEPÍNICOS; 
- A associação com os benzodiazepínicos potencializa o fraco efeito hipnótico dos opióides e pequenas doses de 
opoides potencializam o efeito dos benzoadizepínicos 
- A pré-medicação com benzoadizepínicos potencializa o efeito do propofol e do tiopental 
ANTIPSICÓTICOS; 
- Os analgésicos centrais opiáceos têm efeito depressor respiratório e sedativo aditivo quando administrados 
juntamente com outros depressores do SNC, tais como anti-histamínicos, antidepressivos, antipsicóticos, 
ansiolíticos, anticonvulsivantes, sedativos hipnóticos e medicamentos antitussígenos. 
INIBIDORES DAS MONOAMINOOXIDASES (MAO). 
- A síndrome da serotonina é uma situação potencialmente fatal que resulta do aumento da atividade 
serotoninérgica no SNC. Pode ser desenvolvida a partir do uso do IMAO com medicações que aumentam essa 
neurotransmissão, como: Tramadol que é um opióide. 
FALE SOBRE A ASSOCIAÇÃO DE OPIÓIDES COM AINES (EX.: CODEÍNA + PARACETAMOL). 
- O paracetamol + fosfato de codeína é uma associação em dose fixa uma combinação de dois ou mais princípios 
ativos em uma mesma dose fixa, em uma mesma forma farmacêutica. Esta associação combina os efeitos 
analgésicos de uma substância química com ação central, a codeína, com os do paracetamol, comuma ação 
predominantemente periférica 
 
- O paracetamol é um analgésico, não salicilato e antipirético 
 
- O fosfato de codeína é um narcótico e antitussígeno. 
 
 
 
 
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QUAL A IMPORTÂNCIA DA LIPOFILICIDADE DA MOLÉCULA DO OPIÓIDE NA POTÊNCIA E NA 
RAPIDEZ DA INDUÇÃO DA ANALGESIA. 
- Para que um fármaco produza seu efeito, necessita atravessar membranas e alcançar o receptor. A velocidade e 
extensão com as quais um fármaco penetra através de membranas são determinadas por seu peso molecular, 
solubilidade lipídica, ligação a proteínas plasmáticas e grau de ionização 
 
- Uma molécula pequena tende a passar mais rapidamente através das membranas celulares. A maior solubilidade 
lipídica permite ao fármaco passar pelo conteúdo lipídico das membranas biológicas, inclusive a barreira 
hematoencefálica, com maior facilidade. A ligação às proteínas plasmáticas e membranas das hemácias deixa 
menos fármaco livre para penetrar e alcançar os receptores. Da mesma forma, a ionização de um fármaco diminui 
sua habilidade de atravessar membranas; moléculas carregadas serão repelidas por cargas iguais nas membranas 
ou atraídas por cargas oposta; em ambos os casos a efetividade de atravessá-las e ligar-se ao receptor diminui. 
Os opioides têm, de forma geral, um pequeno tamanho molecular. 
 
A HEROÍNA É A MORFINA DIACETILADA: APRESENTA UMA MAIOR PENETRAÇÃO NO SNC 
QUANDO COMPARADA A MORFINA. POR QUE ESTE FÁRMACO FOI PROSCRITO? 
 
 
- A heroína nasceu na tentativa de melhorar o perfil de segurança da morfina, um alcaloide do ópio, embora 
inicialmente não tenha sido desenvolvida como um analgésico 
- Como as outras drogas derivadas do ópio a heroína age sobre os sistemas digestivos e SNC, onde os efeitos de 
torpor e tontura vem associados, nos estágios iniciais, há um sentimento de leveza e euforiaa 
- Agindo como depressora do SNC, alivia as sensações de dor e angústia, segue-se um estado de letargia que 
pode durar horas, os sintomas desaparecem em pouco tempo mas voltam com violência quando a droga deixa de 
ser consumida, porque o organismo se acostuma rapidamente a ela 
- Injetada diretamente no sangue, a heroína produz efeitos que duram de 2-4h 
- Por ter a propriedade de se combinar muito facilmente com os receptores, a heroína é considerada o protótipo 
das drogas geradoras de dependência 
- A heroína impede a produção de endorfinas, analgésicos naturais do organismo, porque a própria droga se 
encarrega de fornece-los 
- Quando o indivíduo tenta suprimir a droga, o organismo não volta automaticamente a produzir as endorfinas, 
então nada ameniza a dor da pessoa 
- A heroína age em especial sobre o sistema parassimpático, substituindo as propriedades da acetil-colina, e com 
os aumentos das doses, a acetil-colina deixa de ser produzida