Resumo Processamento e apresentação de antígenos

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Processamento e apresentação de 
antígenos 
...
Linfócitos T 
- Principais funções: erradicar infecções por 
microrganismos intracelulares e ativar outras células 
(macrófagos e linfócitos B) 
- Desafios: 
• Existência de poucas células T virgens específicas 
para determinado antígeno  deve ser capaz de 
localizar e eliminar o antígeno 
 Solução: células apresentadoras de antígenos 
• As funções da maioria dos linfócitos T requer que eles 
interajam com outras células. 
 Garantir que interajam com outras células e não 
com antígenos solúveis  receptores nas células 
T reconhecem apenas antígenos apresentados por 
moléculas de superfície celular 
 Solução: Complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC)  proteínas especializadas expressas na 
superfície das células hospedeiras 
• As diferentes células T devem ser capazes de 
responder a antígenos microbianos em diferentes 
compartimentos. 
 Solução: as moléculas do MHC possuem um papel 
crítico na segregação de antígenos a partir do 
exterior versus interior das células e na 
apresentação para as diferentes populações de 
células T. 
 Ex.: vírus na circulação (T CD4+ aumenta a 
produção de Ac) versus vírus intracelular (TCD8+). 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADE DE ANTÍGENOS 
RECONHECIDOS POR LINFÓCITOS T 
 
Características do reconhecimento de 
antígenos 
 
- Maior parte dos linfócitos T reconhece apenas 
peptídeos pequenos. 
 Resultado: respostas imunes normalmente induzidas 
por antígenos de proteínas exógenas 
- Os receptores de antígenos de células T CD4+ e T 
CD8+ são específicos para antígenos peptídicos que são 
apresentados por moléculas do MHC. 
 Restrição do MHC: uma única célula T é capaz de 
reconhecer um peptídio específico, apresentado 
por apenas uma molécula de MHC. 
 
A captura de antígenos e a apresentação para as células 
T é um processo especializado essencial para 
desencadear respostas de células T ótimas. 
 
CAPTURA DE ANTÍGENOS E FUNÇÕES DAS 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS 
(APCs) 
 
Propriedades gerais das APCs 
- Diferentes tipos de células atuam como APCs para 
ativar as células T imaturas ou células T efetoras 
previamente diferenciadas 
 Células dendríticas  ativação de células T 
imaturas 
 Macrófagos e linfócitos B  células T 
auxiliares CD4+ previamente ativadas 
Expressam moléculas do MHC de classe II 
 
 
 
- As APCs apresentam complexo peptídio-MHC, para 
reconhecimento por células T e também proporcionam 
estímulos adicionais, que são necessários para as 
respostas completas das células T 
 Primeiro sinal = antígeno 
 Segundos sinais = estímulos adicionais 
• Moléculas coestimuladoras ligadas a 
membrana da APCs 
• São mais importantes para a ativação de 
células T imaturas 
- A função de apresentação de antígenos das APCs é 
aumentada pela exposição a produtos microbianos 
 Células dendríticas e macrófagos expressam 
receptores tipo Toll e outros sensores microbianos 
que respondem a microrganismos através do 
aumento da expressão de moléculas do MHC e de 
coestimuladores melhorando a eficiência da 
apresentação de antígenos 
- As APCs que apresentam antígenos às células T 
também recebem sinais destes linfócitos que melhoram 
sua função de apresentação de 
antígenos 
 IFN-γ 
 
Papel das células dendríticas na 
captura e apresentação de antígenos 
 
- As respostas primárias de células T imaturas são 
iniciadas nos órgãos linfoides secundários, aos quais 
microrganismos e antígenos protéicos são 
transportados após serem recolhidos a partir da sua 
via de entrada. 
 
Captura e transporte de antígenos por 
células dendríticas 
 
- As células dendríticas residentes em epitélio e tecidos 
captam antígenos proteicos e transportam os 
antígenos para linfonodos de drenagem 
- As células dendríticas residentes expressão 
receptores de membrana. 
 
 Utilizam esses receptores para capturar e 
endocitar microrganismos ou produtos microbianos 
e, em seguida, processar as proteínas ingeridas 
em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do 
MHC 
- No instante em que os antígenos microbianos são 
capturados, os produtos microbianos são reconhecidos 
principalmente por receptores do tipo Toll  ativação 
das células dendríticas  perdem a capacidade de 
adesão a epitélios ou tecidos e migram para os 
linfonodos 
 Células dendríticas ativadas expressam níveis 
elevados de moléculas do MHC com peptídios 
ligados, bem como os coestimuladores necessários 
para a ativação das células T. 
 Antígenos também podem ser transportados para 
órgãos pela linfa ou pelo sangue 
 
Função de apresentação de antígenos 
pelas células dendrítica 
- Diversas propriedades das células dendríticas tornam-
nas as APCs mais eficientes para iniciar respostas 
primárias de células T: 
 
 As células dendríticas estão estrategicamente 
localizadas nos locias comuns de entrada de 
microrganismos e antígenos exógenos 
 Expressam receptores que lhes permitem 
capturar e responder aos microrganismos 
 Migram preferencialmente pela via linfática dos 
epitélios e tecidos para as zonas de células T dos 
linfonodos 
 Células dendríticas maduras expressam altos níveis 
de complexos peptídio-MHC, coestimuladores e 
citocinas, que são necessáriospara ativar os 
linfócitos T 
- Células dendríticas são capazes de endocitar células 
infectadas por vírus ou tumorais e apresentar 
antígenos destas células para os linfócitos T CD8+  
apresentação cruzada 
 
 
 
Funções de outras células 
apresentadoras de antígenos 
 
- Nas respostas imunes mediadas por células, os 
macrófagos apresentam os antígenos de 
microrganismos fagocitados para célula T efetoras, que 
respondem ativando os macrófagos para matar os 
microrganismos 
- Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B 
internalizam as proteínas antigênicas e apresentam 
peptídeos derivados destas proteínas para células T 
auxiliares. 
COMPLEXO PRNCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE 
(MHC) 
 
Os genes do MHC 
- O lócus MHC contém dois tipos de genes polimórficos 
do MHC, os genes do MHC da classe I e da classe II  
codificam dois grupos de proteínas estruturalmente 
distintas, mas homólogas 
 MHC de classe I  reconhecidos por células T 
CD8+ 
 MHC de classe II reconhecidos por células T 
CD4+ 
Expressão de moléculas do MHC 
- As moléculas da classe I são expressas em 
virtualmente todas as células nucleadas, enquanto as 
moléculas da classe II são expressas apenas em células 
dendríticas, linfócitos B, macrófagos e alguns outros 
tipos celulares 
- A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas 
citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas 
e adaptativas 
 IFN-γ  principal 
 
Ligação de peptídios a moléculas do 
MHC 
 
- Os receptores de antígenos das células T reconhecem 
o peptídio antigênico e as moléculas do MHC, sendo o 
peptídio responsável pela especificidade do 
reconhecimento do antígeno e os resíduos do MHC 
contribuindo para restrição das células t ao MHC.
- Moléculas do MHC são capazes de ligar-se apenas aos 
peptídios, mas a maioria dos antígenos são proteínas 
grandes  processamento do antígeno. 
 
PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS 
 
Processamento do antígeno 
- As vias de processamento de antígenos convertem 
antígenos de proteínas presentes no citosol ou 
internalizadas a partir do meio extracelular em peptídios 
e ligam estes peptídios a moléculas do MHC para 
apresentação aos linfócitos 
- Antígenos de proteínas p
peptídios associados à classe I  reconhecidos por 
células T CD8+ 
- Antígenos interiorizados do meio extracelular para as 
vesículas das APCs  peptídios apresentados pelas 
moléculas do MHC da classe II  reconhecidos por 
células TCD4+ 
 
MHC da classe I 
- Os peptídios associados ao MHC da classe I são 
produzidos pela degradação proteolítica em 
proteassomas principalmente das proteínas citossólicas, 
e os peptídios produzidossão transportados para o 
retículo endoplasmático (ER), onde se ligam a moléculas 
da classe I recém-sintetizadas 
- Fontes de antígenos de proteínas citossólicas 
 A maioria dos antígenos de proteínas citossólicas é 
sintetizada dentro das células, alguns são injetados 
no citosol através de mecanismos secretores 
bacterianos e outros são fagocitados e 
transportados de vesículas para o citosol 
- Digestão de proteínas em proteassomas 
 Mecanismo principal  proteólise pelo 
proteassoma 
- Transporte de peptídios do citosol para o retículo 
endoplasmático 
 Peptídios gerados em proteassomas são 
translocados por um transportador especializado 
para o RE, onde as moléculas do MHC da classe I 
recentemente sintetizadas estão disponíveis para 
ligar aos peptídios 
- Montagem dos complexos peptídio-MHC da classe I no 
retículo endoplasmático 
 Os peptídios translocados para o RE se associam a 
moléculas do MHC na classe I ligadas ao dímero TAP 
através da tapasin 
 Peptídios transportados para o RE ligam-se 
preferencialmente às moléculas do MHC da classe 
I, mas não classe II 
- Expressão na superfície de complexos peptídios-MHC 
da classe I 
 As moléculas do MHC da classe I ligadas a peptídios 
são estruturalmente estáveis e são expressas na 
superfície celular 
 
MHC da classe II 
- A geração de peptídios associados ao MHC da classe II 
a partir de antígenos endocitados envolve a degradação 
proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas 
endocilicas e ligação de peptídios a moléculas do MHC da 
classe II nas vesículas. 
- Geração de proteínas vesiculares 
 A maioria dos peptídios associados ao MHC da 
classe II é derivada de proteínas antigênicas 
capturadas do meio extracelular e internalizadas 
em endossomas por APCs especializadas 
- Digestão proteolítica das proteínas nas vesículas 
 Proteínas internalizadas são degradadas 
enzimaticamente (proteases) em endossomos e 
lisossomos tardios para gerar peptídios capazes de 
se ligar as moléculas do MHC da classe II 
- Biossíntese e transporte de moléculas do MHC da 
classe II para endossomas 
 As moléculas do MHC da classe II estão sintetizados 
no RE e transportadas para os endossomas 
associadas a uma proteína, a cadeia invariante, que 
ocupa as fendas de ligação do peptídio das 
moléculas do MHC da classe II recém-sintetizadas 
- Associação de peptídios processados a moléculas do 
MHC da classe II em vesículas 
 No interior das vesículas endossomais, a cadeia 
invariante se dissocia das moléculas do MHC da 
classe II e os peptídios antigênicos tornam-se 
capazes de ligar-se às fendas de ligação do 
peptídio disponível nas moléculas da classe II 
- Expressão de complexos peptídio-MHC da classe II na 
superfície celular 
 As moléculas do MHC da classe II são estabilizadas 
pelos peptídios ligados e os complexos peptídio-
classe II estáveis são apresentados na superfície 
da APC, onde são apresentados para 
reconhecimento pelas células T CD4+ 
 
Importância fisiológica da apresentação 
deantígenos associada ao MHC 
 
- Natureza das respostas da células T 
 A apresentação de proteínas citossólicas contra 
vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da 
classe II, respectivamente, determina qual 
subconjunto de células T irá responder aos 
antígenos encontrados nesses dois conjuntos de 
proteínas e está intimamente ligado às funções 
dessas células T 
- A imunogenicidade de proteínas antigênicas 
 Os epítopos de proteínas complexas que provocam 
respostas mais fortes em células T são os 
peptídios gerados por proteólise em APCs e que se 
ligam com maior avidez às moléculas do MHC 
 A expressão de determinados alelos do MHC da 
classe II em um indivíduo, determina a capacidade 
que o indivíduo possui para responder a antígenos 
específicos. 
 
Resumo 
- A maioria das células T reconhece antígenos somente 
na forma de peptídios apresentados pelos produtos de 
genes MHC próprios na superfície das APCs 
 Linfócitos T citotóxico CD8+  MHC da classe I 
 Linfócitos T auxiliares CD4+  MHC da classe II 
- APCs especializadas capturam antígenos proteicos 
extracelulares, internalizam e processam-nos 
 MHC da classe II 
- As moléculas do MHC da classe I são expressas em 
todas as células nucleadas, enquanto as moléculas do 
MHC da classe II são expressas principalmente nas 
APCs especializadas 
- O processamento do antígeno é a conversão das 
proteínasnativas em peptídios associados ao MHC 
 Na via do MHC da classe I, as proteínas citossólicas 
são proteoliticamente degradadas no proteassoma, 
dando origem a peptídios que se ligam a moléculas 
do MHC da classe I 
 Na via do MHC da classe II, as proteínas 
extracelulares são internalizadas em endossomas, 
onde estas proteínas são proteoliticamente 
clivadas por enzimas.o