caso 9-Sindrome de cushing

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TUTORIAL – CASO 09
Cláudia, 34 anos, sempre gostou de cuidar da saúde, por isso, faz regularmente atividade física na academia. Há 3 meses, notou que algo estranho está acontecendo, 
pois vem apresentando indisposição e fraqueza, estando sem conseguir fazer musculação como fazia anteriormente. Diz estar muito difícil pentear os cabelos e levantar 
da cama de tão fraca que se sente. Refere estar muito inchada e ganhando peso, acha que aumentou 15 kg em 6 meses, mesmo mantendo exercício na academia e 
seguindo dieta orientada por nutricionista. O cabelo está caindo muito e o rosto está com alguns vasos proeminentes, por isso procurou acompanhamento 
dermatológico e aguarda consulta já agendada. AM: Nega comorbidades. Está usando uma pomada por conta própria numa “feridinha” que apareceu na mão direita 
há 6 meses, mas não sabe informal qual a composição. Menarca aos 14 anos, ciclos sempre foram regulares, porém DUM há 2 meses. AF: DM tipo 2 – Mãe. Obesidade 
– Irmã e Pai. HAS – Pai. Nega outras doenças na família. HV: Nega tabagismo. Etilismo social. Exame físico: Geral: Bom estado geral, mucosas descoradas (+/4+), fácies 
pletórica. Dados antropométricos: Peso: 83 kg Altura: 165 cm IMC: 30,48 kg/m2 CA: 98 cm Sinais vitais: PR: 100 bpm, rítmico FR: 17 ipm PA: 154 x 96 mmHg Pele e 
fâneros: pletora facial, com telangiectasias em região malar, pelos grossos em região submentoniana. Cabeça e Pescoço: Tireoide tópica, móvel à deglutição, 
fibroelástica, sem nódulos. A. Respiratório: Murmúrio vesicular bem distribuído, sem ruídos adventícios. A. Cardiovascular: Bulhas rítmicas, normofonéticas, em dois 
tempos, sem sopros. Abdome: globoso à custa de panículo adiposo, estrias avermelhadas, ruídos hidroaéreos presentes, sem massas e visceromegalias palpáveis. 
Neurológico: força muscular grau 4 em todos os membros. 
 
EIXO HIPOTALAMO-HIPOFISE-ADRENAL 
Definição 
O hipotálamo ativa a hipófise 
e todo o SNA gerando 
respostas físicas e 
psicológicas em todo 
organismo. 
O Hipotálamo produz o 
hormônio Corticotrofina 
(CRH) que estimula a hipófise 
a liberar adrenocorticotrófico 
(ACTH), que atua na 
suprarrenal estimulando a 
produção de cortisol. 
Corticoides: são responsáveis pelas defesas orgânicas, pelo controle das 
reações alérgicas e pelo equilíbrio do sal e da água, são sintetizados a 
partir do colesterol no córtex da glândula suprarrenal. Cortisol é o 
principal corticoide naturalmente produzido e sua liberação é 
controlada por meio do estresse e do relógio biológico (que faz com 
que a secreção noturna seja pulsátil, sendo baixo durante a madrugada 
e aumentando ao aproxima-se do despertar, a secreção é máxima entre 
6- 10h da manhã). 
❖ Regulação: 
→ Controle por feedback: O feedback é negativo porque o aumento 
do produto final inibe ou estimula a atividade da glândula. Resulta 
na manutenção da homeostase. 
OBS: o feedback negativo, não está relacionado só com a diminuição 
da atividade da glândula, mas também com a estimulação da liberação 
de mais hormônios. 
→ Controle neural: Resposta a estímulos internos e externos. 
Exemplo: O estímulo da sucção na glândula mamária da mãe. Quando 
a mãe quer cessar a amamentação da criança e para com seus 
estímulos de sucção no peito, aos poucos a ejeção do leite vai também 
vai diminuindo. 
→ Controle cronotrópico: Relacionada ao ritmo diurno e ritmo 
sazonal. O cortisol e o hormônio do crescimento exibem variações 
dos seus níveis sanguíneos durante o dia. Esses níveis também 
podem ser afetados por sono prejudicado, luz, estresse e presença 
de doença, e dependem de sua taxa de secreção, metabolismo e 
excreção, taxa de depuração metabólica e outros. OBS: O cortisol 
é mais produzido pela manhã e tem um declínio durante a noite. 
Síndrome x doença x tríade 
→ Síndrome de Cushing: distúrbio causado por uma produção 
excessiva de cortisol, pode ser causada por uso excessivo de 
cortisol ou outros hormônios esteróides (glicocorticóides). 
Quando demasiado cortisol é produzido nas glândulas supra-
renais, ou uma quantidade em excesso é administrada como um 
tratamento para outras doenças, isso afeta todos os tecidos e 
órgãos do corpo. Esses efeitos em conjunto são conhecidos como 
Síndrome de Cushing. 
→ Doença de Cushing: Refere-se à hiperfunção do córtex adrenal em 
decorrência do excesso de ACTH hipofisário (geralmente devido a 
tumor). 
→ Tríade de Cushing: É uma tríade de sintomas que podem ser um 
sinal do aumento de pressão na caixa craniana (hipertensão 
intracraniana). São eles: Hipertensão (aumento progressivo da 
pressão sistólica sanguínea) Bradicardia (diminuição da frequência 
cardíaca). 
SINDROME DE CUSHING 
Definição 
Condição resultante da exposição prolongada a quantidades excessivas 
de glicocorticoides (GC). Pode resultar da administração prolongada de 
doses suprafisiológicas de GC (SC exógena ou iatrogênica) ou, bem 
menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC 
endógena). 
Epidemiologia 
É mais comum em adultos, com idade mediana de 41 anos ao 
diagnóstico, e predomínio no sexo feminino (3:1). Aproximadamente 
80% dos casos endógenos de síndrome de Cushing são dependentes 
de ACTH e aproximadamente 20% são independentes de ACTH. A 
síndrome de Cushing iatrogênica (exógena) devido a doses 
farmacológicas de glicocorticóides é a causa mais comum da síndrome 
de Cushing (já que os glicocorticoides são os hormonios mais prescritos 
na pratica clinica), seguida pela síndrome de Cushing dependente de 
corticotropina hipofisária (ACTH). 
Etiologia 
A SC pode ser relacioada à adm prolongada de GC (SC exógena ou 
iatrogênica) ou da hiperprodução cronica de GC (SC endógena). 
Dentre as causas endógenas, classificamos como ACTH dependente 
(mais comuns) quando há tumor produtor de ACTH (hipofisário e 
ectópico), e ACTH independente, quando a produção de cortisol é 
autonoma proveniente do 
cortex da glandula adrenal. 
A SCC exógena também é 
uma forma de SC ACTH 
independente. 
 
Thaís Silva | 6º Período 2022.1 
A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais comum (cerca de dois 
terços dos casos), seguida dos distúrbios adrenais e da síndrome do 
ACTH ectópico (SAE). 
A SC ACTH­dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina 
da secreção excessiva de ACTH. Em cerca de 80 a 90% dos pacientes, o 
fator etiológico é um adenoma hipofisário secretor de ACTH (também 
denominado corticotropinoma ou adenoma corticotrófico), 
caracterizando a DC. 
 
Causas dependentes: 
❖ Doença de Cushing: 
A DC resulta, na maioria dos casos, de um microadenoma (diâmetro < 
10 mm) hipofisário secretor de ACTH. 10 a 20% dos casos são associados 
a um macroadenoma, e os carcinomas são extremamente raros. A DC 
tem predomínio no sexo feminino (M:H = 8:1), início, em geral, entre 20 
e 40 anos de idade e progressão lenta (vários anos de sintomas). Nos 
casos pré­puberais, contudo, há maior ocorrência no sexo masculino. 
As bases genéticas da DC ainda são pouco conhecidas; sabe­se, 
todavia, que a maioria dos casos são esporádicos. 
❖ Secreção ectópica de ACTH: 
Alguns tumores malignos podem cursar com síndrome paraneoplasica 
de secreção de ACTH. Ocorre 
em idades mais avançadas, e 
aqui os homens são mais 
acometidos que as mulheres. 
O tumor mais associado à 
síndrome do ACTH ectópico é 
o carcinoma de pequenas 
células do pulmão. 
Algumas manifestações clinicas nos fazem pensar mais em secreção 
ectópica que DC: 
- Perda ponderal; 
- Hipercortisolismo mais agressivo e abrupto; 
- Valores maiores de cortisol e de ACTH (>200) 
- Hipocalemia – secundária ao efeito mineralocorticoide do 
excesso de cortisol. 
❖ Secreção ectópica de CRH: 
Esta síndrome é bastante rara (menos de 30 casos descritos na 
literatura) e difícil de ser diagnosticada. A maioria dos casos é 
secundária a carcinoides brônquicos, CMT e carcinoma prostático. A 
secreção combinada de ACTH e CRH é muito mais comum do que a 
secreçãoisolada de CRH. 
Causas independentes (produção autônoma pela adrenal): 
❖ Adenomas: 
São tumores benignos das adrenais, que produzem cortisol. Surge por 
volta dos 35 anos e é mais comum em mulheres. Geralmente, 
produzem apenas cortisol e causam um quadro clinico mais gradual e 
brando do SC causada pelos carcinomas adrenais. 
❖ Carcinoma: 
Tumor raro, com incidência de aproximadamente 0, caso por 1 milhão 
e tem distribuição etária bimodal, com picos na infância e no final da 
vida. Geralmente apresenta secreção mista, produzindo cortisol, 
andrógenos e estrógeno. Causam SC com quadro clínico mais grave e 
mais agressivo. São maiores então produzem mais hormônios 
“estranhos”. 
 
❖ Hiperplasia micronodular bilateral 
Trata-se de SC ACTH -independente, caracterizada por micronódulos 
adrenais (<5mm) pigmentados. Essa alteração é causada por mutação 
do gene PRKAR1A. que desencadeia ooutras manifestações sistêmicas, 
compondo o complexo de Carney, cuja herança é autossômica 
dominante, são elas: 
- Lentiginose não solar (sardas) em região periorbitária e escleras. 
- Mixomas cutâneos, mamários e cardíacos. 
- Tumores testiculares. 
- Schwannomas. 
- Ginecomastia (pelo aumento da atividade da aromatase 
testicular) e cistos ovarianos múltiplos. 
- Acromegalia. 
- Tumores de tireoide. 
❖ Hiperplasia macronodular 
É um processo benigno, em que as glândulas adrenais ficam bastante 
aumentadas bilateralmente, com nódulos não pigmentados grandes, 
de até 5cm, que podem produzir cortisol, mineralocorticoide, 
estrógenos e/ou andrógenos. Na HM as células adrenais expressão de 
receptores anômalos na sua superfície, como vasopressina, VIP, GLP-1, 
LH, GnRH, etc. 
Assim, a secreção 
fisiológica desses 
hormônios estimula 
a hiperplasia e hiperfunção da suprarrenal. 
❖ Síndrome me mccune-alberight 
Mutação somática ativadora da proteína G, que lev a hiperestimulação 
de algumas glândulas endócrinas. Assim, além da SC ACTH 
independente, pode ocorrer hipertireoidismo e puberdade precoce. 
 
Manifestações clinicas 
▪ Face em lua com uma aparência pletórica 
▪ Obesidade do tronco com supraclavicular proeminente e bolsas 
de gordura cervicais dorsais (giba de búfalo) 
▪ Normalmente, dedos e extremidades distais muito finos. 
▪ Há desgaste muscular e fraqueza. A pele é fina e atrófica, com má 
cicatrização de ferimentos e facilidade para formar hematomas. 
Estrias violáceas podem surgir no abdome. Hipertensão, cálculos 
renais, osteoporose, intolerância à glicose, diminuição da 
resistência a infecções e distúrbios mentais são comuns. A 
cessação do crescimento linear é característica em crianças. 
▪ Mulheres geralmente apresentam irregularidades menstruais. Em 
mulheres com tumores adrenais, o aumento da produção de 
andrógenos pode causar hirsutismo, calvície temporária e outros 
sinais de virilismo. 
▪ Gerais: Ganho de peso/obesidade; Fraqueza; Face arredondada 
(“de lua cheia”); Aumento da gordura supraclavicular/retrocervical 
(giba de búfalo). 
▪ Cutâneos; Hirsutismo/alopecia; Equimose de aparecimento fácil; 
Acne; Adelgaçamento da pele; Pletora facial; calvice feminina; 
estrias violáceas; cicatrização diminuida 
▪ Gonodais: Irregularidade menstrual; Diminuição da libido 
(homens/mulheres); Disfunção erétil; 
▪ Neuropsiquiátricos: Depressão, ansiedade ou instabilidade 
emocional; Cefaleia; Psicose/mania; Disfunção cognitiva; 
Distúrbios do sono; 
▪ Musculoesqueléticos: Fraqueza/atrofia muscular; Osteopenia ou 
fraturas; Diminuição do crescimento linear em crianças; 
▪ Metabólicos: Hipertensão; Intolerância à glicose; Dislipidemia; 
Esteatose hepática; Nefrolitíase; Alcalose hipocalêmica. 
 
Abordagem 
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de início, descartar o uso de 
glicocorticoides (por qualquer via de administração), frequentemente 
omitido pelos pacientes. 
 
A investigação da SC endógena inclui duas etapas: 
1) Confirmação do hipercortisolismo 
A maioria dos protocolos de investigação utiliza, no mínimo, dois testes 
funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo 
HHA. A confirmação do estado de hipercortisolismo precisa ser 
estabelecida antes de qualquer tentativa de diagnóstico diferencial. 
Caso contrário, essa abordagem resultará em diagnóstico equivocado 
e tratamento inadequado. Os exames de imagem somente devem ser 
realizados após a adequada avaliação hormonal. 
 
a) Teste realizado após a 
administração de 1mg de 
DEXA: entre 23h e meia-
noite, com mensuração 
do cortisol entre 7/10h da 
manhã do dia seguinte. 
b) Teste de supressão com dexametasona em dose baixa: Valores 
inferiores a 1,8 
microgramas por 
decilitro são 
considerados normais, acima disso anormais. 
c) Cortisol livre na urina de 24h: o cortisol 
plasmático livre é a forma ativa do 
hormônio. Como a urina de 24h está 
sujeita a erros de coleta, é necessárias 
3 amostras distintas. Para ser positivo, 
os valores de cortisol precisam estar 
acima de 3 vezes o limite superior 
de normalidade (LSN). 
d) Cortisol plasmático ou salivar 
noturno: A secreção de cortisol tem seu nadir por volta de 
23h, mas, nos portadores de Cushing endógeno, isso não 
acontece. Os valores são considerados elevados quando 
acima de 130 nmol/L. 
 
 
2) Definição de sua etiologia 
(ACTH dependente x 
independente) 
 
a) ACTH suprimido: patologia primária da suprarrenal. Solicita-se 
uma TC de abdome superior. Um tumor < 3 cm provavelmente é 
um adenoma, enquanto que >6 cm representa um carcinoma 
(principalmente, se vier associado à virilização). 
b) ACTH aumentado: patologia do eixo hipotálamohipófise ou 
secreção ectópica de ACTH/CRH. Solicita-se RM de sela túrcica e 
o teste de Liddle 2, o qual consiste em um teste de supressão do 
ACTH em doses de dexametasona mais altas (2mg VO de 6/6h nas 
48h que antecedem o exame). 
 
- Se a RM for normal e não houver supressão do cortisol com o teste 
de Liddle 2: secreção ectópica de ACTH. Como 50% dos casos é 
relacionada a carcinoma de pequenas células do pulmão, o próximo 
passo é pedir uma TC de tórax e abdome. 
- Se a RM for normal, mas houver supressão do cortisol plasmático pelo 
teste de Liddle 2: adenoma hipofisário pequeno. Faz-se, assim, 
necessário a realização de um cateterismo de seio petroso inferior. 
 
c) ACTH normal: estimular a hipófise com CRH exógeno. Nas 
doenças primárias da suprarrenal o ACTH não aumenta após o 
estímulo. Nas doenças da hipófise (doença de Cushing), ocorre um 
aumento exagerado de ACTH. 
 
 
Tratamento 
A conduta depende da causa da SC 
 
. Para a doença de Cushing, o tratamento de primeira linha é a cirurgia 
transesfenoidal (CTE), que propicia reversão do hipercortisolismo em 70 
a 80% dos casos; porém, a longo prazo, apenas cerca de 60% dos 
pacientes ficam curados, visto que recidivas são comuns. Estas ocorrem, 
em geral, nos primeiros 5 anos, mas podem acontecer após 18 anos ou 
mais. No caso de falha da CTE ou recidiva, os tratamentos de segunda 
linha incluem segunda cirurgia (às vezes mais radical, como a 
hipofisectomia total), radioterapia, adrenalectomia bilateral e terapia 
medicamentosa. Tanto a neurocirurgia de repetição quanto a 
radioterapia apresentam riscos significativos de hipopituitarismo. A 
adrenalectomia bilateral geralmente possibilita reversão definitiva do 
hipercortisolismo, mas trata­se de cirurgia de grande porte, e nem 
sempre a retirada completa das adrenais é conseguida. Além disso, 
implica necessidade de reposição glicocorticoide e mineralocorticoide 
por toda a vida, bem como risco de surgimento da síndrome de Nelson. 
Por fim, há também a terapia medicamentosa. Tradicionalmente, os 
fármacos mais usados são aqueles que interferem na esteroidogênese 
adrenal, com destaque para cetocononazol, metirapona e, mais 
recentemente, levocetoconazol e osilodrostat. 
❖ Tratamento medicamentoso: 
a) Cetoconazol: 
É usado comoantifúngico, bem tolerado e tem boa eficácia; porém, 
frequentemente se associa à perda de controle do hipercortisolismo, 
um fenômeno conhecido como “escape”. O cetoconazol inibe as 
enzimas de clivagem do colesterol bloqueando múltiplas etapas da 
esteroidogênese adrenal. Efeitos colaterais: sintomas gastrintestinais, 
erupções cutâneas, aumento das transaminases, hepatite (raramente), 
ginecomastia, redução da libido em homens. 
b) Etomidato: Age de modo similar ao cetoconazol 
c) Mitotano: Efeito adrenolítico adicional; A dose deve ser titulada 
gradativamente; Risco de hipocortisolismo maior do que com a 
metirapona; Efeitos colaterais: sintomas gastrintestinais, distúrbios 
neurológicos, aumento de transaminases, hipercolesterolemia; 
Pacientes devem esperar 5 anos após a suspensão para 
engravidar. 
 
 
 
 
A terapia combinada tende a ser mais eficaz do que a monoterapia em 
pacientes com DC persistente ou recorrente, quando se empregam 
medicações com diferentes mecanismos de ação e efeitos terapêuticos 
complementares. Possibilita também a utilização de menores doses de 
cada fármaco, propiciando redução de eventos adversos. 
Síndrome de Nelson: ocorre quando a glândula hipofisária continua a 
se expandir após adrenalectomia bilateral, causando um aumento 
significativo na secreção do ACTH e seus precursores, o que resulta em 
hiperpigmentação grave. Ela ocorre em ≤ 50% dos pacientes 
submetidos à adrenalectomia. O risco é provavelmente menor se o 
paciente é submetido à radioterapia hipofisária. 
 
 
Esquematização dos medicamentos utilizados no tratamento da 
doença de Cushing, de acordo com seu local de ação. 
 
 
Resumo esquemático dos locais de ação dos principais agentes 
bloqueadores das adrenais usados no tratamento da síndrome de 
Cushing. 
 
Algoritmo para o tratamento da doença de Cushing. Diante de 
persistência ou recorrência do hipercortisolismo, repetir a cirurgia 
transesfenoidal é a melhor escolha, desde que haja um cirurgião 
experiente nesse procedimento e o resíduo tumoral seja, de maneira 
segura, completamente removível. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
SOP 
Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma doença endocrinológica 
complexa caracterizada por distúrbios hormonais que culminam com 
uma alta produção do hormônio masculino (testosterona). 
Os sintomas apresentados pelas pacientes são: menstruação irregular, 
excesso de pêlos (rosto, barriga e seios), acne, aumento da oleosidade 
da pele, obesidade, infertilidade, hipertensão, desenvolvimento de 
doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. 
O diagnóstico da doença é feito pelo exame de ultrassom transvaginal, 
exames de sangue (dosagens hormonais) e pela correlação com 
sintomas clínicos. 
OUTROS