SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS

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Estes distúrbios se caracterizam pela 
mieloproliferação clonal da célula – tronco 
hematopoiética e por apresentarem propensão 
para evoluir para leucemia mieloide aguda 
(também chamada de NMP em fase blástica). 
 
 
 
A Policitemia Vera (PV) consiste em uma doença do 
sistema hematopoético que culmina na 
proliferação das 3 séries: eritrocitária, granulocítica 
e megacariocítica. 
EPIDEMIOLOGIA 
Trata-se de uma desordem mieloproliferativa 
neoplásica, de curso insidioso, que geralmente 
acomete indivíduos na faixa etária ente 50-80 anos, 
com discreto predomínio no sexo masculino. É a 
síndrome mieloproliferativa mais comum. 
PATOGÊNESE 
A policitemia vera se inicia após o surgimento de 
uma mutação genética específica, conhecida como 
“JAK-2”. 
A sigla JAK se refere à enzima Janus-Kinase, um 
segundo mensageiro na cascata de sinalização 
intracelular de vários receptores para fator de 
crescimento, como os receptores de eritropoietina 
e trombopoietina. 
Na vigência dessa mutação ocorre uma ativação 
constitutiva, ininterrupta, daquelas vias de 
sinalização intracelular, induzindo a célula 
progenitora a se proliferar mesmo na ausência do 
respectivo fator de crescimento. 
 
 
 
Em geral, a mutação é do tipo “pontual” no exon 
14 do gene, mas outros polimorfismos também 
podem ter o mesmo efeito (ex.: no exon 12). 
O fato é que a JAK-2 pode ser identificada em mais 
de 95% dos casos de PV, sendo sua demonstração, 
na atualidade, considerada critério diagnóstico. É 
importante frisar que a JAK-2 também pode ser 
encontrada em outras síndromes 
mieloproliferativas, como a trombocitemia 
essencial e a mielofibrose, mas numa proporção 
menor de casos. 
Na P. vera, o clone neoplásico derivado da stem cell 
dá origem a progenitores da linhagem eritroide 
capazes de se proliferar mesmo na ausência de 
eritropoietina. A não dependência da 
eritropoietina permite uma proliferação excessiva 
e desregulada dos progenitores e precursores 
eritroides. A produção de hemácias aumenta, 
levando à eritrocitose progressiva. Esta, por sua 
vez, reduz o nível sérico de eritropoietina, que se 
encontra no limite inferior da normalidade ou 
abaixo dele. 
Além da expansão eritroide, a policitemia vera 
também pode cursar com a proliferação dos 
progenitores e precursores das outras linhagens de 
células hematológicas na medula, cursando 
frequentemente com aumento na contagem de 
granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos) e 
trombocitose. 
Quando as três linhagens hematopoiéticas têm 
suas contagens elevadas no sangue, denominamos 
o quadro de pancitose. 
A única neoplasia hematológica que se apresenta 
com “pancitose” (aumento de hemácias, 
leucócitos e plaquetas) é a policitemia vera. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A policitemia vera geralmente é suspeitada em um 
paciente assintomático com eritrocitose a 
esclarecer. A morfologia das hemácias não se 
modifica pela doença. 
Hematócrito > 60% em pacientes com Sat. O2 > 
92% quase sempre significam policitemia vera! 
Contudo, muitos pacientes se apresentam com 
valores de hematócrito mais baixos 
(principalmente mulheres) e o diagnóstico 
diferencial deve ser feito com outras patologias 
causadoras de eritrocitose. 
Os sintomas são provenientes do aumento da 
viscosidade sanguínea: cefaleia, tontura, turvação 
visual, parestesias. 
Como igualmente acontece em outras síndromes 
mieloproliferativas (devido à elevada taxa de 
metabolismo celular replicativo), queixas como 
fraqueza e perda ponderal, febre baixa e sudorese 
costumam ocorrer. 
A hipervolemia está presente e pode levar à 
hipertensão arterial sistêmica (70% dos pacientes 
têm PA sistólica > 140 mmHg). A hipervolemia, 
associada à hiperviscosidade sanguínea, 
sobrecarrega o coração, levando à congestão 
pulmonar e dispneia. 
O prurido é um achado frequente na policitemia 
vera, ocorrendo em quase 50% dos casos, 
provavelmente devido à basofilia e consequente 
hiper-histaminemia. De forma característica, o 
prurido é desencadeado pelo banho quente 
(“prurido aquagênico”). 
EXAME FÍSICO 
O exame físico do paciente revela pletora facial e 
esplenomegalia em 70% dos casos. 
A pletora facial (“vermelhidão”) é mais 
proeminente nas bochechas, nariz, lábios, orelhas 
e pescoço. 
 
A esplenomegalia geralmente não é de grande 
monta, como na LMC e na mielofibrose idiopática. 
Hepatomegalia está presente em 40% dos casos. 
A pletora conjuntival (ingurgitamento dos vasos da 
conjuntiva) e a eritrocianose das extremidades 
também são características da doença. 
 
Eritrocianose da extremidade. A mão da esquerda é de um 
paciente com policitemia vera, comparada à mão da direita, 
de uma pessoa normal. 
Os vasos da retina estão dilatados e pode haver 
hemorragias. 
 
Dilatação dos vasos retinianos e hemorragias. 
As equimoses são comuns, bem como as lesões 
urticariformes. 
A incidência de úlcera péptica e hemorragia 
digestiva está elevada na policitemia vera, por 
conta da basofilia e hiper-histaminemia (a 
histamina estimula a secreção gástrica de ácido). 
O sangramento gastrointestinal crônico pode levar 
à ferropenia. Em alguns casos, a ferropenia reduz o 
hematócrito, que pode ficar normal ou no limite 
superior da normalidade. Curiosamente, as 
hemácias estarão microcíticas, sendo esta 
combinação de achados (isto é, hematócrito 
normal com hemácias intensamente microcíticas) 
um indício clássico da coexistência de P. vera com 
ferropenia. 
DIAGNÓSTICO 
O laboratório do paciente pode mostrar 
leucocitose em 50% dos casos e trombocitose em 
30%. A leucocitose pode chegar a valores acima de 
50.000/mm3, confundindo o diagnóstico com a 
LMC. 
O aumento da fosfatase alcalina leucocitária e a 
presença da eritrocitose sugerem o diagnóstico da 
policitemia vera. A trombocitose pode chegar a 
valores acima de 1.000.000/mm3, confundindo o 
diagnóstico com a trombocitemia essencial. 
A hiperuricemia e a pseudo-hipercalemia são 
achados comuns. 
Os níveis de vitamina B12 costumam estar acima 
do normal devido à hipersecreção de 
transcobalamina III (proteína que carreia a 
vitamina B12 no sangue) pelos granulócitos 
originários do clone neoplásico. 
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DE POLICITEMIA VERA 
Critérios pela OMS – 2016. 
CRITÉRIOS MAIORES: 
o HOMEM: hb > 16,5 g/dl OU ht > 49% 
MULHER: hb > 16,0 g/dl OU ht > 48% 
Ou aumento do volume celular eritrocítico 
( >25% do volume normal esperado) 
o HIPERCELULARIDADE na biósia de medula 
óssea, com pancitose, incluindo 
megacariócitos maduros e pleomórficos 
(com diferentes tamanhos) 
o PRESENÇA DA MUTAÇÃO JAK-2 (V617F ou 
éxon 2) 
CRITÉRIOS MENORES: 
o EPO sérica abaixo do valor de referência 
DIAGNÓSTICO: requer os 3 critérios maiores ou os 
2 primeiros maiores + critério menor. 
A maior dificuldade diagnóstica se dá nos pacientes 
que desenvolvem ferropenia (ex.: por 
sangramento digestivo crônico associado), pois 
podem não apresentar eritrocitose proeminente... 
A pista, nestes casos, é a coexistência de 
hematócrito normal ou levemente aumentado 
com microcitose significativa!!! 
ACHADOS LABORATORIAIS 
o Aumento dos valores do eritrograma: 
Contagem de eritrócitos, hemoglobina e 
hematócrito. Volemia eritróide total 
aumentada; 
o Leucograma com neutrofilia e basofilia é 
comum de ser encontrado; 
o Trombocitose presente em metade dos 
pacientes; 
o Mutação JAK2 presente nos granulócitos 
em cerca de 97% dos pacientes; 
o Medula óssea hipercelular, com hiperplasia 
das três linhagens; 
o Eritropoetina sérica baixa; 
o Ácido úrico plasmático, normalmente, é 
encontrado aumentado, porém com 
desidrogenase láctica normal ou pouco 
aumentada; 
o Número de células progenitoras eritróides 
circulantes (unidades formadoras de 
colônia) aumentadas, além do crescimento 
in vitro, sem a adição de eritropoietina; 
o Anormalidades cromossômicas, que são 
encontradasna minoria dos pacientes. 
COMPLICAÇÕES 
As principais complicações da policitemia vera são 
os eventos trombóticos. A trombose pode ser 
arterial e/ou venosa e geralmente afeta órgãos 
nobres, por exemplo: AVE isquêmico, IAM, 
trombose enteromesentérica, trombose das veias 
supra-hepáticas e TVP de membros 
inferiores/embolia pulmonar. 
Os fenômenos tromboembólicos são responsáveis 
por boa parte dos óbitos (30%). Não há relação 
entre o grau de trombocitose e o risco de 
trombose. O principal determinante do risco de 
trombose é a eritrocitose (isso é, quanto maior o 
hematócrito, maior o risco de trombose). 
Apesar da forte associação com trombose, 
portadores de PV também têm risco aumentado de 
eventos hemorrágicos. Trata-se de uma forma 
adquirida da doença de von Willebrand que 
acontece quando a contagem de plaquetas fica 
muito aumentada. 
Com um aumento expressivo da plaquetometria 
começa a haver sequestro (por adsorção na 
superfície plaquetária) e proteólise do fvWb 
circulante, que assim tem seus níveis reduzidos. 
Logo, apesar de existir um grande número de 
plaquetas, a hemostasia primária encontra-se 
prejudicada, pois a deficiência do fvWb impede 
uma adequada adesão plaquetária. 
Existem ainda duas complicações que, na 
realidade, são inerentes a todas as síndromes 
mieloproliferativas: (1) mielofibrose com 
metaplasia mieloide; (2) Leucemia Mieloide Aguda. 
TRATAMENTO 
FLEBOTOMIA 
A base terapêutica da policitemia vera tem sido a 
flebotomia (“sangria”). Os pacientes devem ser 
submetidos inicialmente à retirada diária de 100-
500 ml de sangue, com o objetivo de atingir um 
hematócrito < 45% em homens e < 42% em 
mulheres. 
Cada 500 ml de sangue retirados de um adulto 
mediano reduz o hematócrito em cerca de 3%. 
Com o hematócrito dentro do alvo a flebotomia 
passa a ser realizada de forma periódica de acordo 
com a necessidade (ex.: a cada três meses). 
Pacientes coronariopatas ou com história de 
doença cerebrovascular podem retirar um volume 
menor de sangue, devendo a flebotomia ser 
acompanhada de reposição de cristaloides. 
Deve-se evitar a reposição de ferro medicinal, pela 
interferência na eficácia do programa de 
flebotomia. Uma dieta pobre em ferro não é 
necessária, mas, se for possível realizá-la, ela 
promove uma diminuição no requerimento de 
flebotomias. 
DROGAS MIELOSSUPRESSORAS 
Serão indicadas nas seguintes situações: 
o Dificuldade na realização de flebotomias 
regulares; 
o Alto requerimento de flebotomias; 
o Trombocitose > 1.000.000/mm3) e/ou 
história prévia de trombose; 
o Prurido intratável. 
A droga tradicional é a hidroxiureia, sua 
administração oral (500 a 1.500 mg/dia) reduz o 
hematócrito, a leucocitose e a trombocitose. O 
objetivo é controlar o hematócrito e manter as 
plaquetas < 500.000/mm3, evitando, contudo, 
uma queda na contagem de neutrófilos para < 
2.000/mm3. 
A anagrelida também é um agente 
mielossupressor, e pode ser associada à 
hidroxiureia em casos refratários, ou substituí-la se 
houver intolerância. Sua posologia é 1-2 mg de 
12/12h por via oral. 
O PEG-interferon alfa também se mostrou efetivo, 
porém, devido à elevada incidência de efeitos 
colaterais não é considerado agente de primeira 
linha, exceto em gestantes, já que hidroxiureia e 
anagrelida são teratogênicas. 
DROGAS ALTERNATIVAS 
O prurido pode melhorar apenas com o controle da 
doença pela terapia descrita acima. É 
recomendável evitar banhos quentes. Alguns 
pacientes se mostram refratários, e nestes casos 
devemos lançar mão de anti-histamínicos como a 
difenidramina, podendo associar antidepressivos 
como a doxepina ou mesmo a PUVA (psoralenos + 
exposição ao ultravioleta A) e o PEG-interferon-
alfa. 
A aspirina em baixas doses é tradicionalmente feita 
para todos os pacientes sem contraindicações, 
com o intuito de prevenir trombose, ainda que 
alguns autores questionem a verdadeira eficácia 
dessa droga, haja vista que hoje já está claro que o 
fator mais importante para a trombofilia associada 
à PV é o aumento do hematócrito, e não das 
plaquetas. 
Os anticoagulantes (ex.: warfarin) são indicados 
apenas quando o paciente desenvolve trombose. 
O alopurinol (300 mg/dia) é recomendado na 
vigência de hiperuricemia, principalmente no 
paciente com história de nefrolitíase e/ou gota. 
CURIOSIDADE: Inibidores do JAK-2: O ruxolitinib 
(Jakavi) é um inibidor da proteína “doente” 
produzida pela mutação JAK-2. Recente estudo 
clínico publicado em 2015 mostrou eficácia 
significativa ‒ em comparação com o tratamento 
convencional ‒ no que tange ao controle do 
hematócrito, diminuição da esplenomegalia, dos 
sintomas constitucionais e do risco de trombose. A 
principal complicação foi um aumento na 
incidência de herpes-zoster, quadro observado em 
6% dos pacientes. Até o momento, no entanto, não 
se recomenda a substituição da estratégia de 
flebotomias regulares pelo uso de inibidores do 
JAK-2. 
PROGNÓSTICO 
A sobrevida média do paciente com policitemia 
vera sintomática sem tratamento é de 18 meses 
(1,5 ano), mas o tratamento efetivamente 
prolonga a sobrevida. 
Em geral o prognóstico é bom, com sobrevida 
mediana acima de 10 anos. 
Trombose e hemorragias são os principais 
problemas clínicos/complicações, que acabam 
diminuindo a expectativa de vida. 
Além disso, em 30% dos casos, ocorre uma 
transição da policitemia vera para mielofibrose, e 
em 5% dos casos a progressão leva a uma leucemia 
mieloide aguda. 
 
 
A trombocitemia essencial (TE) é uma neoplasia 
mieloproliferativa crônica BCR-ABL1-negativa que 
envolve, primariamente, a linhagem 
megacariocitária e que se caracteriza por 
trombocitose sustentada no sangue periférico, 
aumento do número de megacariócitos maduros e 
grandes na medula óssea, e, clinicamente, por 
episódios de trombose e/ ou de sangramentos e 
fenômenos vasomotores. 
 
EPIDEMIOLOGIA 
A trombocitemia essencial é uma síndrome 
mieloproliferativa incomum, descrita inicialmente 
em 1934. 
Tipicamente acomete adultos velhos (50-60 anos), 
com predileção pelo sexo feminino. Uma forma 
infantil também é descrita. De todas as desordens 
mieloproliferativas, é a que acarreta melhor 
prognóstico. 
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA 
O clone neoplásico derivado da stem cell (célula – 
tronco) se diferencia preferencialmente em 
megacariócitos. Assim, o aumento na produção de 
plaquetas é o grande marco da doença. 
Trombocitose excessiva, especialmente quando 
acima de 1.000.000/mm3, predispõe não só aos 
eventos trombóticos, mas também à hemorragia 
(por um defeito qualitativo das plaquetas, por ex.: 
adsorção dos polímeros do fator de Von Willebrand 
= doença de Von Willebrand adquirida). 
O principal fator de crescimento da linhagem 
megacariocítica é a trombopoetina. Essa molécula 
tem similaridades estruturais com a eritropoetina, 
o G-CSF, o hormônio do crescimento e o Fator 
Inibitório da Leucemia (LEF). 
Por meio da ligação da trombopoetina com seu 
receptor, o c-MPL, essa citocina estimula a 
proliferação e a maturação dos megacariócitos, 
além da liberação das plaquetas por essas células. 
Outros fatores que estimulam a proliferação da 
linhagem megacariocítica são o GM-CSF, a IL-3, a 
IL-6, a IL-11, o fator da célula-tronco, o ligante do 
FLT, o FGF e a eritropoetina. 
O receptor da trombopoetina encontra-se 
intimamente ligado com a JAK2. De fato, a 
sinalização intracelular originada pela ligação da 
trombopoetina com o c-MPL é altamente 
dependente da ativação da JAK2. 
A JAK2 tem um importante papel na sinalização 
intracitoplasmática dos receptores das citocinas 
relacionadas à proliferação das células mieloides, 
como os receptores da eritropoetina, do G-CSF e 
da trombopoetina. Essa doença também ocorre 
por uma mutação na JAK2 na célula tronco 
hematopoiética, causando proliferação e 
maturação de magacariócitos e liberação de 
plaquetasindependente das citocinas. 
CAUSAS 
A trombicitemia essencial é, na verdade, uma 
causa rara de trombocitose (3% dos casos). As 
etiologias mais frequentes são: 
o Infecções (principal causa, respondendo 
por 20-30% dos casos); 
o Injúrias teciduais (politrauma, IAM, 
cirurgia); 
o Anemia ferropriva; 
o Sangramento agudo; 
o Pós-esplenectomia; 
o Em crianças, as anemias hemolíticas. 
Todas as síndromes mieloproliferativas podem 
cursar com trombocitose, eventualmente grave. 
Logo, o diagnóstico de trombocitemia essencial só 
pode ser dado após a exclusão dessas doenças... O 
fato é que, na prática, por serem desordens 
relativamente mais frequentes, as outras 
síndromes mieloproliferativas são causas mais 
comuns de trombocitose do que a própria 
trombocitemia essencial! 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
A maioria dos pacientes com TE é assintomática e 
assim permanece por muitos anos. Contudo, 
muitos apresentam complicações que são 
debilitantes ou até mesmo fatais, relacionadas, 
principalmente, aos fenômenos vasculares e 
hemorrágicos. De fato, os eventos trombóticos, 
que são as manifestações clínicas mais frequentes 
na TE, são também a principal causa de 
morbimortalidade nos pacientes com TE. 
EVENTOS TROMBÓTICOS 
Podem ser arteriais (mais comum) ou venosos. 
Exemplos típicos de trombose arterial: AVE 
isquêmico, AIT (ataque isquêmico transitório), 
IAM, trombose mesentérica e trombose femoral. 
No território venoso podemos ter: trombose 
iliofemoral, trombose dos seios venosos cerebrais 
e trombose da veia mesentérica. 
 
EVENTOS HEMORRÁGICOS 
Múltiplas e extensas equimoses, petéquias, 
hemorragia digestiva e sangramento grave no pós-
operatório (sangramentos gengivais) são os 
principais exemplos. 
Os principais fatores de risco para os eventos 
hemorrágicos na TE são a contagem de leucócitos 
acima de 11.000/μL, a história de sangramento 
prévio e o uso de aspirina, especialmente em 
pacientes com contagem de plaquetas acima de 
1.000.000/μL. 
EVENTOS VASOMOTORES 
Cefaleia, alterações visuais, tonteira, parestesias, 
acrocianose, úlceras cutâneas, eritromelalgia. 
EVENTOS OBSTÉTRICOS 
Aborto espontâneo no primeiro trimestre de 
gestação. 
ERITROMELALGIA 
Caracteriza-se pelo súbito aparecimento de dor, 
calor, rubor e disestesia nas extremidades, 
principalmente nos membros inferiores. Pode 
ocorrer isquemia digital. O episódio pode ser 
autolimitado, ou pode evoluir para gangrena. O 
mecanismo está relacionado à obstrução 
microvascular por agregados de plaquetas. 
Até 40% dos pacientes têm esplenomegalia 
palpável, ao passo que em outros pode haver 
atrofia esplênica em decorrência de infarto. 
DIAGNÓSTICO 
ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO 
As plaquetas variam em tamanho (anisocitose 
plaquetária), variando de plaquetas muito 
pequenas a gigantes. As hemácias são geralmente 
normocrômicas e normocíticas. A contagem de 
leucócitos é geralmente normal, mas pode estar 
levemente elevada. 
ASPIRADO E BIÓPSIA DA MEDULA ÓSSEA (MO) 
Mostra classicamente normocelularidade ou 
hipercelularidade moderada para idade e 
crescimento de linhagem com megacariócitos 
grandes a gigantes proeminentes com citoplasma 
maduro abundante e núcleos profundamente 
lobulados e hiperlobulados. Os megacariócitos 
estão localizados em toda a medula óssea, mas 
podem ocorrer em aglomerados frouxos. 
Os critérios diagnósticos sugeridos para 
trombocitemia essencial são: 
o Trombocitose persistente > 450 × 103/mL; 
o Presença de uma mutação adquirida 
patogenética (ex: em JAK2 ou CALR); 
o Ausência de outra neoplasia mieloide 
maligna: PV, MFP, LMC ou síndrome 
mielodisplásica; 
o Ausência de causa de trombocitose 
reacional e reservas normais de ferro; 
o Histologia de biópsia da medula óssea, 
mostrando número aumentado de 
megacariócitos com proeminência de 
formas grandes e hiperlobuladas. 
PROGNÓSTICO 
BAIXO RISCO 
Pacientes com menos de 40 anos. 
ALTO RISCO 
São considerados de “alto risco”, tanto para 
eventos trombóticos quanto para eventos 
hemorrágicos, os pacientes que possuem: 
1. Idade > 60 anos; 
2. Leucócitos > 11.000/mm3; 
3. Contagem plaquetas > 1.500.000/mL; 
4. História prévia de evento trombótico. 
Cerca de 10-15% dos indivíduos evoluem com 
mielofibrose secundária após um período de 15 
anos. O risco de leucemização (geralmente LMA) é 
de aproximadamente 1-5% após 20 anos de 
doença. Pacientes sintomáticos têm sobrevida 
média de 15 anos. 
TRATAMENTO 
A estratégia terapêutica baseia-se principalmente 
na estratificação de risco trombótico e 
hemorrágico. 
BAIXO RISCO 
Para estes, o ácido acetilsalicílico é um tratamento 
suficiente. 
ALTO RISCO 
Para esses pacientes existe indicação de controle 
da plaquetometria, que deve ser mantida abaixo 
de 500.000/mm3. O tratamento é feito com 
agentes mielossupressores, como hidroxiureia e 
anagrelida. Esta última deve ser associada à 
hidroxiureia em casos refratários, ou substituí-la 
em caso de intolerância. O PEG- interferon-alfa 
também pode ser usado. 
Na vigência de trombose aguda, a anticoagulação 
plena está indicada. Em caso de evento 
hemorrágico grave, as plaquetas podem ser 
prontamente reduzidas através da plaquetaférese. 
O AAS costuma ser prescrito de forma rotineira na 
ausência de contraindicações (podendo ser 
associado à terapia mielossupressora se esta 
estiver indicada). A principal contraindicação é 
observada nos pacientes com tendência 
hemorrágica. 
 
 
A mielofibrose primária (MF) também é conhecida 
como metaplasia mieloide agnogênica, 
mieloesclerose, metaplasia mieloide idiopática e 
osteoesclerose. A doença é caracterizada pela 
mielofibrose precoce e hematopoiese 
extramedular (metaplasia mieloide). 
EPIDEMIOLOGIA 
É a terceira desordem mieloproliferativa em 
frequência (após PV e LMC), acometendo adultos 
velhos ou idosos (pico de incidência aos 60 anos), 
sem preferência por sexo. 
PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA 
O clone neoplásico derivado da stem cell (células 
tronco) dá origem a megacariócitos e monócitos 
que secretam citocinas que atraem e estimulam 
fibroblastos, os quais sintetizam colágeno (fibrose). 
Entre as citocinas implicadas no processo 
fibrogênico destaca-se o PDGF (fator de 
crescimento derivado de plaquetas). 
Numa fase inicial existe hiperplasia medular (como 
em qualquer síndrome “mieloproliferativa”), 
porém, em questão de pouco tempo sobrevém um 
processo de mielofibrose progressiva, na medida 
em que o colágeno sintetizado se acumula. 
As células progenitoras hematopoiéticas ‒ assim 
como o próprio clone neoplásico ‒ precisam 
continuar se proliferando e se diferenciando. Essas 
células são então “expulsas” do microambiente da 
medula óssea, sendo lançadas na circulação (onde 
suas contagens atingem valores 10-20 vezes acima 
do normal). 
O destino dessas células “degredadas” será 
colonizar o baço e o fígado, órgãos com potencial 
de sustentar a hematopoiese (já que na vida fetal 
era basicamente neles que a hematopoiese 
acontecia). A consequência é que o parênquima 
desses órgãos (principalmente o baço) torna-se 
infiltrado por tecido hematopoiético, um 
fenômeno denominado metaplasia mieloide. 
Duas mutações capazes de estimular a proliferação 
celular podem ser encontradas em pacientes com 
mielofibrose idiopática: 
o mutação JAK-2, presente em cerca de 50% 
dos casos 
o mutação envolvendo o gene do receptor de 
trombopoietina (MPL), presente em cerca 
de 5%. Esta aparece mais na mielofibrose 
idiopática e na trombocitemia essencial, e 
menos na policitemia vera. 
O crescimento do baço resulta em esplenomegalia 
de grande monta, que tem como consequências 
mais importantes o hiperesplenismo (contribuindo 
para a anemia e plaquetopenia) e a ocupação do 
espaço intra-abdominal, justificando queixas como 
saciedade precoce, sensação de “plenitude” e dor 
em hipocôndrio esquerdo (esta última geralmentedecorrente de infartos esplênicos segmentares 
num baço absurdamente aumentado). 
A infiltração do parênquima hepático pode causar 
hipertensão portal, com todos os seus 
comemorativos (ex.: varizes esofagogástricas, 
circulação colateral no abdome, ascite). O 
hiperfluxo pela veia esplênica (decorrente da 
própria esplenomegalia) também contribui para a 
hipertensão porta. Casos muito avançados 
também podem evoluir com falência hepática (a 
infiltração maciça do parênquima pela metaplasia 
mieloide oblitera os sinusoides hepáticos). 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
Cerca de 25% dos pacientes são assintomáticos no 
momento do diagnóstico. A maioria apresenta 
sintomas, tais como fadiga, astenia, perda 
ponderal, sudorese noturna e desconforto 
abdominal localizado no hipocôndrio esquerdo. 
EXAME FÍSICO 
O achado mais frequente no exame físico é a 
esplenomegalia de grande monta, que ocorre em 
quase todos os casos. Hepatomegalia está 
presente em metade dos pacientes. 
Outros achados menos frequentes são: petéquias, 
equimoses, adenopatia e a síndrome de 
hipertensão portal (presente em 5% dos casos na 
apresentação). Nesta última, o paciente cursa com 
ascite, varizes esofagogástricas, sangramento 
digestivo e até encefalopatia hepática, 
confundindo o diagnóstico com uma doença 
hepática primária. 
Em casos avançados, a hematopoiese 
extramedular também pode acontecer no espaço 
epidural da coluna vertebral, causando uma 
compressão extrínseca da medula espinhal que 
resulta numa síndrome de mielite transversa 
(paraplegia, nível sensitivo, distúrbios 
esfincterianos). Dor óssea (principalmente nas 
porções proximais dos membros inferiores) é outra 
queixa frequente nas fases mais tardias da doença. 
DIAGNÓSTICO 
ESFREGAÇO SANGUE PERIFÉRICO 
Apresenta uma tríade, que compõe o painel 
clássico da hematoscopia na mielofibrose 
idiopática. 
1. Leucoeritroblastose; 
2. Poiquilocitose com predomínio de 
Hemácias em Lágrima, ou Dacriócitos; 
3. Plaquetas gigantes degranuladas 
(“fragmentos de megacariócitos”). 
LEUCOERITROBLASTOSE: É a presença no sangue 
periférico de células jovens da linhagem 
granulocítica: bastões, metamielócitos, mielócitos, 
promielócitos (às vezes até mieloblastos), 
representando um grande “desvio à esquerda”, e 
hemácias nucleadas (eritroblastos). A 
leucoeritroblastose indica que alguma patologia 
está “ocupando” a medula óssea. As células 
hematopoiéticas jovens são “expulsas” da medula 
para a corrente sanguínea. 
 
Leucoeritroblastose. Presença de formas muito jovens de 
hemácias e leucócitos (exemplo: hemácias nucleadas, ou 
eritroblastos; mielócitos, promielócitos). 
HEMÁCIAS EM LÁGRIMAS: A presença de múltiplas 
hemácias em lágrima no sangue periférico significa 
hematopoiese extramedular (metaplasia 
mieloide). A explicação é que as hemácias 
produzidas no fígado e no baço sofrem um tipo 
peculiar de lesão na membrana plasmática antes 
de serem liberadas para o sangue. 
 
Hemácias em lágrimas (dacriócitos). 
ACHADOS LABORATORIAIS 
Hiperuricemia, aumento da fosfatase alcalina 
leucocitária e da fosfatase alcalina sérica (devido à 
lesão óssea), aumento da LDH, dos níveis de 
vitamina B12 e hipoalbuminemia. 
Para confirmar o diagnóstico de mielofibrose 
idiopática é preciso demonstrar duas coisas: 
1. a existência de fibrose da medula óssea e 
hiperplasia dos megacariócitos, que apresentam 
atipias celulares; 
2. a ausência de outras doenças (a mielofibrose 
idiopática é um DIAGNÓSTICO DE EXCLUSÃO). 
Assim, é sempre necessário realizar uma biópsia de 
medula óssea!!! 
ASPIRADO E BIÓPSIA DA MEDULA ÓSSEA 
Confirma o diagnóstico. O aspirado de medula 
óssea é tipicamente seco (dry tap), isto é, quando 
puxamos o êmbolo simplesmente não vem 
material na seringa (devido ao excesso de tecido 
fibrótico). 
Nas fases iniciais da doença é comum 
encontrarmos apenas fibras de reticulina, que 
podem delimitar ilhas de hiperplasia medular (com 
aumento predominante do número de 
megacariócitos). 
 
Biópsia de medula óssea na mielofibrose idiopática. As linhas 
pretas representam as fibras de reticulina coradas pela prata. 
Nas fases mais avançadas, por outro lado, a medula 
se torna francamente hipocelular, ficando repleta 
de depósitos de colágeno denso. As fibras de 
reticulina são claramente evidenciadas na 
coloração pela prata. 
TRATAMENTO 
Não há tratamento específico para a mielofibrose 
idiopática e, nas fases iniciais oligo ou 
assintomáticas, nenhuma intervenção é indicada. 
Quando a anemia ou a trombocitopenia se 
exacerbam, tem se recomendado a associação de 
corticoide (prednisona) com talidomida em baixas 
doses. De acordo com a necessidade, na medida 
em que a doença progredir, o paciente deverá 
receber suporte transfusional. 
Não se faz esplenectomia de rotina no tratamento 
da mielofibrose idiopática, pois a chance de 
complicações pós-operatórias é muito alta. Cerca 
de 30% desses pacientes evolui com infecções, 
sangramentos e, principalmente, trombose de 
veias intra-abdominais. A realização de 
esplenectomia também aumenta o risco de 
transformação leucêmica!! 
Áreas de hematopoiese extramedular 
“sintomática”, como na compressão epidural da 
medula espinhal, por exemplo, podem ser 
controladas com radioterapia externa. A dor óssea 
também pode responder a este tratamento. 
Os inibidores do JAK-2, como o ruxolitinib (Jakafi), 
estão sendo utilizados na doença avançada. Este 
medicamento provoca uma discreta piora inicial 
nas citopenias do paciente (que posteriormente 
estabilizam), mas reduz o tamanho do baço e 
aumenta a sobrevida. 
Por fim, a única chance de cura da mielofibrose 
idiopática é o transplante halogênico de células 
hematopoiéticas, porém, poucos pacientes com 
mielofibrose idiopática preenchem os pré-
requisitos para a realização desse procedimento (o 
principal é uma idade ≤ 55 anos, logo, o transplante 
tem sido reservado para pacientes mais jovens). 
PROGNÓSTICO 
A sobrevida média atual é de cinco anos. Na 
vigência de mielofibrose terminal, o paciente 
costuma morrer por causa de hemorragias graves 
(plaquetopenia extrema), infecções (leucopenia), 
falência hepática (metaplasia mieloide intensa no 
parênquima hepático, com bloqueio dos 
sinusoides) ou leucemização (evolução para LMA 
secundária).