6A FASE MÓD 2 PERDA DE SANGUE SP05 - LEUCEMIAS

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Situação Problema 5 - Uma grande batalha! 
Nicolas, com 10 anos, morava em uma cidade do interior de São Paulo. Sempre foi uma criança brincalhona e saudável, até que começou a apresentar febre de cerca de 38º C, principalmente vespertina, há 5 dias, associada a cefaleia, tontura, discreta dispnéia e tosse, sendo medicado com sintomáticos. 
Devido a episódio de epistaxe ocorrido há 24 h, foi levado a um PA da região, onde procedeu-se a tamponamento nasal anterior, com sucesso. Durante o atendimento, notaram algumas equimoses no tórax do menino, bem como petéquias, o que não havia sido observado pela família. Apresentava-se descorado (3+/4+), anictérico e acianótico, taquicárdico e dispneico (+/4+) em ar ambiente. A orofaringe estava moderadamente hiperemiada. Havia lesões vesiculares no lábio inferior e na narina direita, sugestivas de herpes simples. Os exames clínicos dos pulmões e do ACV eram normais. O abdome apresentava apenas macicez no espaço de Traube – (esplenomegalia?), sem hepatomegalia. Não foram palpados gânglios linfáticos aumentados nas principais cadeias examinadas - (sugere leucemia aguda?). 
No próprio hospital, foi realizado um hemograma, que mostrou Hb 7,0g/dL; Ht: 21%; leucometria de 5.100/mm3 (24% neutrófilos (1.224mm³ - neutropenia*)e presença de linfócitos atípicos) e plaquetas: 50.000 cels/ml. 
* neutrófilo é dos tipos de leucócitos. É tipo mais comum, representando, em média, de 45% a 75% de todos os leucócitos presentes no sangue. Neutrofilia (aumento) – neutropenia (diminuição).
Foi então transferido para um hospital de referência na Capital, onde nova hematoscopia revelou 90% de células blásticas de tamanho médio, com cromatina irregular (critérios 1,2 pela classificação FAB), razão pela qual foi solicitada à central de regulação vaga em um serviço especializado em hematologia. 
Já internado em um hospital especializado, após a realização de mielograma, Nicolas foi considerado uma criança de Alto Risco. Iniciou-se tratamento específico para sua doença, durante o qual ocorreram náuseas, vômitos, diarreia e piora da plaquetopenia (9.000 céls/mm3), além de alterações eletrolíticas (hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hiperuricemia), que foram corrigidas, inclusive com a administração de várias unidades de concentrado de plaquetas. 
Com a evolução, Nicolas apresentou melhora, participando inclusive de atividades lúdicas com as demais crianças internadas. O hospital disponibiliza e estimula a participação dos pais e responsáveis em grupos de orientação. Nicolas mal pode aguardar o próximo Natal, pois soube que um “Papai Noel” desce pelo prédio do hospital em uma corda, trazendo brinquedos para os pacientes...
Objetivos:
1 - Caracterizar as leucemias, relacionando sua prevalência com a faixa etária dos pacientes acometidos.
Estimativas de novos casos: 10.810, sendo 5.920 homens e 4.890 mulheres (2020 - INCA).
As leucemias podem ser agrupadas com base na velocidade em que a doença evolui e torna-se grave. Sob esse aspecto, a doença pode ser do tipo crônica ou aguda.
Crônica: no início da doença, as células leucêmicas ainda conseguem fazer algum trabalho dos glóbulos brancos normais. Geralmente é descoberta a doença durante exame de sangue de rotina. Lentamente, a leucemia crônica se agrava. À medida que o número de células leucêmicas aumenta, aparecem inchaço nos linfonodos (ínguas) ou infecções. Quando surgem, os sintomas são brandos, agravando-se gradualmente.
Aguda: as células leucêmicas não podem fazer nenhum trabalho das células sanguíneas normais. O número de células leucêmicas cresce de maneira rápida e a doença agrava-se num curto intervalo de tempo.
As leucemias podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de glóbulos brancos que elas afetam: linfoides ou mieloides. As que afetam as células linfoides são chamadas de linfoide, linfocítica ou linfoblástica. A leucemia que afeta as células mieloides são chamadas mieloide ou mieloblástica.
Combinando as duas classificações, existem quatro tipos mais comuns de leucemia:
Leucemia linfoide crônica (LLC): afeta células linfoides e se desenvolve de forma lenta. A maioria das pessoas diagnosticadas com esse tipo da doença tem mais de 55 anos. Raramente afeta crianças. 
Leucemia mieloide crônica (LMC): afeta células mieloides e se desenvolve vagarosamente, a princípio. Acomete principalmente adultos. 
Leucemia linfoide aguda (LLA): afeta células linfoides e agrava-se de maneira rápida. É o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos. 
Leucemia mieloide aguda (LMA): afeta as células mieloides e avança rapidamente. Ocorre tanto em adultos como em crianças, mas a incidência aumenta com o aumento da idade.
Os principais sintomas decorrem do acúmulo de células defeituosas na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção das células sanguíneas normais. A diminuição dos glóbulos vermelhos ocasiona anemia, cujos sintomas incluem: fadiga, falta de ar, palpitação, dor de cabeça, entre outros. A redução dos glóbulos brancos provoca baixa da imunidade, deixando o organismo mais sujeito a infecções muitas vezes graves ou recorrentes. A diminuição das plaquetas ocasiona sangramentos, sendo os mais comuns das gengivas e pelo nariz e equimoses e/ou petéquias na pele.
O paciente pode apresentar gânglios linfáticos inchados, mas sem dor, principalmente na região do pescoço e das axilas; febre ou suores noturnos; perda de peso sem motivo aparente; desconforto abdominal (megalia do baço ou fígado); dores nos ossos e nas articulações. Caso a doença afete o SNC, podem surgir dores de cabeça, náuseas, vômitos, visão dupla e desorientação. (Sintomas B: sintomas sistêmicos de febre, suores noturnos e perda ponderal)
Depois de instalada, a doença progride rapidamente, exigindo que o tratamento seja iniciado logo após o diagnóstico e a classificação da leucemia.
2 - Caracterizar as alterações dos exames laboratoriais relacionadas às leucoses.
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia maligna dos linfócitos precursores B ou T (linfoblastos) caracterizada pela proliferação descontrolada de células linfocíticas malignas, com substituição dos elementos normais e insuficiência da medula óssea. O linfoma linfoblástico é diagnosticado quando a doença se apresenta em locais extramedulares (mais comumente como massa mediastinal na doença de células T) e menos de 25% da medula óssea estão envolvidos.
Etiologia
• A maioria dos casos é esporádica, sem fatores de risco estabelecidos.
• A exposição à radiação ionizante parece ser um fator de risco.
• A síndrome de Down (trissomia 21) está associada a um risco de cerca de 3% de desenvolvimento de leucemia por volta dos 30 anos de idade, predominantemente LLA. A LLA pode ser encontrada em outras síndromes pré-malignas hereditárias (p. ex., ataxia-telangiectasia).
Aspectos clínicos: decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica, descritas a seguir.
Insuficiência da medula óssea: 
- Anemia (palidez, letargia e dispneia); 
- Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, da garganta, da pele, das vias aéreas, da região perianal, ou outras); 
- Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia).
Infiltração de órgãos
A infiltração de órgãos causa dor óssea, linfonodopatia, esplenomegalia moderada, hepatomegalia, síndrome meníngea (cefaleia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia). Há febre na maioria dos pacientes; em geral, melhora após o começo da quimioterapia. O exame do fundo de olho pode mostrar edema de papila e, algumas vezes, hemorragia. Vários pacientes têm febre, que cessa com o começo da quimioterapia. Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular ou sinais de compressão do mediastino na LLA-T.
Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais ou extranodais com < 20% de blastos na medula óssea, a doença é denominada linfoma linfoblástico, mas tratada como LLA.
O quadro clínico é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas diferenças devem ser destacadas: sãomais frequentes (1) a dor óssea (80% dos casos); (2) adenomegalia cervical ou generalizada (75% dos casos); (3) podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo; (4) o acometimento do SNC e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum; (5) a febre neoplásica (70% dos casos); (6) a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico.
Achados laboratoriais: O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e pode atingir até 200 × 103/mL ou mais. A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é hipercelular, com > 20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizados pela morfologia, por exames imunoloógicos e por análise citogenética. A identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina ou do receptor de células T (TCR), do imunofenótipo (aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, na evolução ulterior, de doença residual mínima (DRM).
Punção lombar para exame do líquido cerebrospinal (LCS) não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que pode causar transferência de células leucêmicas para o SNC. A avaliação inicial do LCS deve ser combinada com a administração simultânea de quimioterapia intratecal. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia. São feitas provas de funções hepática e renal antes do início do tratamento para comparação posterior. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característica da LLA-T
Para confirmação diagnóstica, tipagem, e avaliação de fatores prognósticos citogenéticos e moleculares, deve-se realizar o aspirado e a biópsia de medula óssea, com envio de material para imunofenotipagem, citogenética, biologia molecular e histopatológico/ imuno-histoquímica.
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto período de aplasia), infiltração da medula óssea por outras células malignas (p. ex., rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de Ewing), infecções, como mononucleose infecciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica imunológica.
Exames por imagem
• Radiografia de tórax para avaliar a febre e a presença de massa mediastinal.
• TC para queixas sintomáticas. Deve-se ter cautela quanto à exposição ao agente de contraste em pacientes com evidência de síndrome de lise tumoral espontânea para evitar mais dano renal.
LLC é um distúrbio linfoproliferativo caracterizado por proliferação e acúmulo de células B neoplásicas de aparência madura.
Etiologia: permanece, em grande parte, desconhecida, embora o acúmulo de defeitos genéticos causando resistência à apoptose e estimulação crônica do receptor de células B por autoantígenos ou micro-organismos indefinidos tenha sido descrito.
Manifestacoes clinicas e laboratoriais: Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença, pelo encontro de uma linfocitose expressiva no hemograma. “Linfocitose” é definida por mais de 3.000 linfócitos por mm³ de sangue. Na LLC, por definição, a linfocitose é > 5.000/mm³. Depois da linfocitose, a adenomegalia cervical é o achado mais comum, presente em 2/3 dos pacientes na apresentação da doença. Os linfonodos aumentados inicialmente são inferiores a 2 cm, móveis e de consistência elástica, sugerindo benignidade. Posteriormente, evoluem para um aumento de tamanho e confluência, podendo se apresentar como grandes massas cervicais. A adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive linfonodos viscerais. 
O marco da LLC é a associação: Linfocitose Acentuada + Adenomegalia
Os sintomas da LLC podem ser: febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda do estado geral. Esses sintomas são mais comuns nas fases mais avançadas da doença, e geralmente indicam a ocorrência de complicações, como infecção e anemia. 
A linfocitose é a principal característica da doença. Por definição ela está acima de 5.000/mm3, mas geralmente se encontra entre 25.000-150.000/mm3 (podendo ultrapassar até 500.000/mm3 em alguns casos). O esfregaço do sangue periférico mostra que esses linfócitos são morfologicamente idênticos aos linfócitos normais – são pequenos, com núcleo arredondado, cromatina condensada e citoplasma escasso. Uma alteração que pode chamar atenção é o encontro de linfócitos destruídos ou “amassados” – denominados smudge cells ou manchas de Gumprecht. 
Além da adenomegalia, o exame físico pode revelar esplenomegalia em 40% dos casos, hepatomegalia em 10% e, raramente, derrame pleural e ascite (sinal de doença avançada).
Uma anemia normocítica normocrômica hipoproliferativa (reticulócitos baixos) pode ser encontrada na apresentação do quadro em 20% dos pacientes, e a plaquetopenia, em 10%. Ambas as alterações são sinais de mau prognóstico, pois indicam maior ocupação medular pelo clone neoplásico. 
Anemia normocítica e normocrômica está presente nas fases tardias como resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo. Hemólise autoimune pode ser uma complicação (ver a seguir). Trombocitopenia ocorre em muitos pacientes e também pode ter patogênese autoimune.
Uma plaquetopenia autoimune (PTI, ou púrpura trombocitopênica imune) é observada em 5% dos casos, também tratável com prednisona (ou Rituximab) e sem influência prognóstica. Outro achado típico é a hipogamaglobulinemia, decorrente do bloqueio de maturação dos linfócitos B neoplásicos. Ou seja, apesar de se ter uma quantidade elevada de linfócitos B maduros, eles não fazem a devida função – transformar-se em plasmócitos, as células produtoras de anticorpos. A hipogamaglobulinemia ocorre na apresentação da doença em 25% dos casos, mas, na medida em que a doença avança, acomete a maioria dos pacientes. As consequências são infecções de repetição por bactérias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae), geralmente sinusite e pneumonia. Uma disfunção dos linfócitos T pode ocorrer, acarretando uma deficiência da imunidade celular nas fases mais avançadas da doença.
Diagnóstico: requer a presença de um clone de células B > 5000/mm3, por > 3 meses, com um imunofenótipo característico na citometria de fluxo, o qual é essencial para o diagnóstico
• As células da LLC são tipicamente positivas para CD5, CD19 e CD23 e fracamente positivas para CD20, enquanto são negativas para CD10, Ciclina D1 e CD103. Em alguns casos, estudos moleculares para alterações cromossômicas específicas da LLC (deleção do cromossomo 13q, 11q ou 17p ou trissomia do 12) podem ser úteis.
Diagnóstico diferencial: A mononucleose infecciosa e a coqueluche também são causas de linfocitose acentuada, porém, além de cursarem com comemorativos característicos (ex.: febre, cefaleia, tosse, faringite, mialgia), costumam acometer pessoas jovens, ao contrário da LLC, que acomete idosos. Outras causas de adenomegalia generalizada podem se confundir com a LLC. Uma delas é a infecção pelo HIV, levando ao quadro de linfadenopatia generalizada persistente. Colagenoses, neoplasias não hematológicas e sarcoidose. Certas neoplasias hematológicas podem igualmente se confundir com a LLC, como a leucemia de células pilosas, os linfomas não Hodgkin indolentes (folicular, linfocítico pequeno, células do manto) e a leucemia prolinfocítica crônica. 
LMA: é uma doença maligna de células progenitoras hematopoiéticas que normalmente originariam granulócitos maduros. Estritamente falando, a LMA é um subconjunto da leucemia não linfocítica aguda (ANLL), uma designação que distingue de forma ampla essas doenças das leucemias biologicamente de origem linfocítica. A ANLL inclui leucemias que englobam o espectro das células-tronco mieloides, incluindo precursoresde granulócitos, monócitos, eritrócitos e megacariócitos. A leucemia promielocítica aguda é uma síndrome leucêmica distinta que faz parte do espectro da ANLL, mas que apresenta implicações de tratamento muito diferentes. A ANLL é caracterizada por falha de maturação dos progenitores mieloides, número excessivo de progenitores imaturos (“blastos”) e vários graus de insuficiência da medula óssea (neutropenia, trombocitopenia, anemia).
Etiologia
• Relacionada com exposição ambiental: benzeno (mais bem documentado), solventes orgânicos (incluindo gasolina), tabagismo (≥ 20 maços-ano 1,34 risco relativo), obesidade, mais bem documentado em mulheres.
• Distúrbios hereditários: inúmeros, incluindo anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de Schwachman Diamond, anemia de Diamond Blackfan, entre outros.
• Relacionada com a terapia:
• Alquilantes (p. ex., melfalano, bussulfano, cisplatina): latência típica de 5 a 7 anos associada às anormalidades nos cromossomos 5 e 7.
• Inibidor da topoisomerase II (p. ex., etoposídeo, doxorrubicina): latência típica de 1-3 anos associada ao rearranjo 11q23 (gene da leucemia de linhagem mista [MLL]).
• Exposições à radiação: (terapêutica – geralmente baixo risco) ocupacional.
• Distúrbios hematológicos prévios: mielodisplasia, distúrbios mieloproliferativos, anemia aplásica.
Manifestações clinicas e laboratoriais da LMA: 
O hemograma de uma leucemia aguda é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia (“bicitopenia”), com leucometria variável. 
A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9 g/dl), normocítica, normocrômica e sem reticulocitose. O grau de plaquetopenia varia, com cerca de 25% dos pacientes possuindo plaquetas < 20.000/mm3. A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia - cerca de 50% apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm3, 25% acima de 50.000/mm3 e 25% abaixo de 5.000/mm3 (leucopênicos). A média oscila em torno de 15.000/mm3 (variando de 1.000 a 400.000/ mm3) -. 
A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia. Cerca de 10-20% dos pacientes apresenta leucócitos > 100.000/mm3, com alto risco de leucostase. Quase sempre os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, numa minoria (< 5% dos casos), os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada “leucemia aleucêmica”. É comum um predomínio superior a 70% de blastos sobre os outros leucócitos. A presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda. Os blastos são leucócitos de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. 
A presença dos bastonetes de Auer é patognomônica da LMA! 
A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes, pelo aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular. 
A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida. O aumento dos níveis séricos de lisozima (substância presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda. 
A pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose).
Resumo - Sinais e sintomas clínicos - Sintomas/Resultados do Exame:
• Complicações da insuficiência da medula óssea: Hemorragia associada à trombocitopenia; Fadiga e falta de ar associadas à anemia e Infecção associada à neutropenia.
• Complicações de leucocitose (leucemia hiperleucocitária, leucócitos > 100.000/mcL): Hemorragia retinal com sintomas visuais; Cefaleia e hemorragia intracraniana e Sintomas respiratórios de envolvimento pulmonar.
• Sintomas sistêmicos: Fadiga, febre (geralmente infecciosa, raramente tumor), dor óssea (mais comum na LLA).
• Complicações hemorrágicas da CIVD, especialmente na leucemia promielocítica aguda (APML)
• O exame físico refletirá as consequências das citopenias (hematoma na trombocitopenia, palidez da anemia). Linfonodos, fígado e baço aumentados são raros. O exame geralmente apresenta-se normal.
• Raramente a doença manifestará lesões cutâneas (leucemia cutânea) ou lesões em massa (sarcoma granulocítico).
• A hipertrofia da gengiva e o envolvimento de órgãos/pele são mais comuns na leucemia monocítica.
O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo mielograma (aspirado de medula óssea), obtido geralmente da crista ilíaca. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) entre as células nucleadas do aspirado. O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de confirmar uma leucemia aguda, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, definindo dados prognósticos. A biópsia de medula óssea também deve ser realizada para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada.
Exames por imagem
• Os estudos por imagem são tipicamente direcionados para avaliar queixas específicas.
• O ecocardiograma ou a varredura de aquisição múltipla (MUGA) geralmente são realizados para verificar se a função cardíaca está adequada de forma a tolerar a terapia com antraciclina (geralmente daunorrubicina), sendo uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% normalmente considerada aceitável.
Diagnóstico diferencial Transtornos que podem se manifestar com blastos circulantes ou células com aparência de blastos: LMA/LLA; Mielodisplasia (até 20% de blastos circulantes, se ≥ 20% = LMA); Mielofibrose primária; LMC; Variante blastoide do linfoma de células do manto; Leucemia prolinfocítica; Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas; Os linfócitos atípicos da infecção por Epstein-Barr e citomegalovírus podem ter aparência semelhante a blastos.
LMC é uma doença maligna de células-tronco clonais. A marca registrada da LMC é o cromossomo Filadélfia, uma anormalidade citogenética adquirida que surge a partir da translocação recíproca de braços longos dos genes ABL e BCR nos cromossomos 9 e 22, resultando no oncogene de fusão BCR:ABL. A LMC é caracterizada por proliferação mieloide anormal e acúmulo de granulócitos imaturos. A LMC se manifesta com uma fase crônica (LMC-FC) que dura de meses a anos, evoluindo para uma fase avançada (LMC-FA) caracterizada por má resposta à terapia, agravamento da anemia ou trombocitopenia. Essa fase evolui para uma fase terminal (FT) que causa leucemia aguda (70% mieloide e aproximadamente 30% do subtipo linfoide). Os critérios da OMS para as fases acelerada e blástica da LMC estão descritos abaixo.
Etiologia: não é clara, embora a exposição à radiação tenha sido associada ao seu desenvolvimento.
	Fase acelerada
	O diagnóstico pode ser realizado se um ou mais dos seguintes itens estiver presente:
Blastos 10%-19% dos leucócitos do sangue periférico ou células da medula óssea
Basófilos do sangue periférico, pelo menos, 20%
Trombocitopenia persistente (< 100 × 109/L) não relacionada com terapia ou trombocitose persistente (> 1.000 × 109/L) não responsiva à terapia
Aumento de tamanho do baço e elevação da contagem de leucócitos que não respondem à terapia
Evidência citogenética de evolução clonal (isto é, o aparecimento de uma anomalia genética adicional que não estava presente na amostra inicial no momento do diagnóstico da LMC na fase crônica)
A proliferação megacariocítica em folhas e aglomerados de tamanho considerável, associada à reticulina marcada ou fibrose do colágeno e/ou displasia granulocítica grave, deve ser considerada sugestiva de LMC-FA. (Esses achados ainda não foram analisados em grandes estudos clínicos, portanto não está claro se eles são critérios independentes para a fase acelerada.Eles geralmente ocorrem simultaneamente com uma ou mais das outras características listadas.)
	Crise blástica
	O diagnóstico pode ser realizado se um ou mais dos seguintes estiver presente:
30% ou mais de blastos nos leucócitos do sangue periférico ou células da medula óssea
Proliferação blástica extramedular
Grandes focos ou aglomerados de blastos na biópsia da medula óssea
Manifestações clínicas e laboratoriais: Muitos pacientes com LMC são descobertos em uma fase assintomática da doença, através de exame físico mostrando esplenomegalia e/ ou hemograma revelando leucocitose neutrofílica acentuada, com desvio para esquerda até mielócito ou mieloblasto. 
O marco da LMC é justamente a associação: Leucocitose Neutrofílica Acentuada com desvio à esquerda + Esplenomegalia de Grande Monta.
Os sintomas mais comuns de apresentação da doença são decorrentes do estado hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia e/ou da disfunção plaquetária, tais como: febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses. 
As infecções na LMC não são frequentes, nem caracterizam a doença. O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado). Este neutrófilo possui função normal ou levemente diminuída. 
O exame físico da LMC demonstra esplenomegalia em 60-80% dos casos, que pode ser de grande monta (> 5 cm do RCE), e algumas vezes com o baço palpável na fossa ilíaca esquerda. A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. Existem relatos de rotura esplênica espontânea. Outros achados são muito pouco comuns (ex.: dor óssea por expansão da medula). Hepatomegalia indolor pode estar presente em até 50% dos casos. 
Sinais e sintomas clínicos - resumido
• Até 50% dos pacientes são assintomáticos, com diagnóstico baseado em hemogramas anormais.
• Na fase crônica, pacientes sintomáticos podem apresentar fadiga, perda de peso, saciedade precoce e dor no quadrante esquerdo do abdome. O exame pode revelar esplenomegalia. Ocasionalmente, uma contagem de leucócitos muito alta pode levar a sintomas relacionados com hiperviscosidade.
• Pacientes em fase acelerada geralmente são sintomáticos com febre, sudorese, perda de peso, dor no abdome e esplenomegalia progressiva.
• Pacientes em fase blástica, além disso, podem apresentar dor óssea; sintomas de anemia, complicações infecciosas e sangramento também estão presentes.
O quadro laboratorial da doença caracteriza-se pela acentuada leucocitose neutrofílica, invariavelmente presente. A contagem leucocitária pode atingir valores altíssimos, de até 1.000.000/ mm3, sendo comuns valores acima de 100.000/ mm3 (hiperleucocitose) e quase sempre acima de 50.000/mm3. Em geral, existe uma flutuação do nível da leucocitose. 
O diferencial revela intenso “desvio para esquerda”, havendo muitas formas jovens granulocíticas na periferia: bastões, metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos. A contagem absoluta de eosinófilos e basófilos está tipicamente alta (eosinofilia e basofilia). A LMC é uma das poucas causas de basofilia proeminente e persistente. Uma anemia normocítica normocrômica está presente na apresentação em 50% dos casos. Em relação às plaquetas, a regra é a trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm3), ocorrendo em metade dos casos já na apresentação clínica. 
A regra, portanto, na LMC é: Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose.
Apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes estão propensos ao sangramento, pois existe disfunção plaquetária. Ao mesmo tempo, têm um risco aumentado de trombose, pela leucostase e pela trombocitose acentuada. Apesar da contagem total de leucócitos ser maior na LMC do que na LMA, a síndrome da leucostase é mais frequente nesta última. Os blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea do que os neutrófilos maduros, considerando a mesma contagem na periferia (os blastos são “grandes” e “pouco deformáveis”). Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a hiperleucocitose por si só não costumar causar sintomas! Sendo assim, a leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas com leucometrias acima de 200.000/ mm3, enquanto que na LMA a leucostase já pode ocorrer com leucometrias entre 50.000100.000/mm3. Tal síndrome – vale lembrar – se caracteriza por dispneia, hipoxemia, sangramento, desorientação, cefaleia, borramento visual e ataxia, sendo ocasionada por uma lentidão do fluxo microvascular em múltiplos órgãos e tecidos, devido ao “entupimento” dos capilares pelas células malignas em grande número. Nos casos mais graves pode haver priapismo e complicações neurológicas do tipo crise convulsiva e coma. Outros achados laboratoriais são: hiperuricemia (maior risco de gota); aumento dos níveis séricos de vitamina B12 (maior produção das proteínas de transporte transcobalamina I e III); aumento de LDH e lisozima. 
Diagnóstico diferencial: Linfoma esplênico; Síndrome mieloproliferativa; Leucemia neutrofílica crônica; Trombocitemia essencial.
Resumo das principais manifestações clinicas das leucemias agudas e porque:
A evolução dos sintomas pode ser aguda ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos 3 meses. A tríade sintomática da leucemia aguda é: astenia, hemorragia e febre, todos sintomas relativos a insuficiência hematopoiética medular. Essa tríade é a mesma da anemia aplasica, sendo este o diagnostico diferencial mais importante, principalmente quando não há leucocitose no hemograma.
A astenia ou fadiga é o sintoma inicial em metade dos casos. A astenia é o principal componente da síndrome anêmica. Estes pacientes normalmente desenvolvem uma anemia moderada a grave instalação rápida. Os outros comemorativos da síndrome anêmica também podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura postural.
O sangramento reflete a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação na LMA. Quando o distúrbio é secundário apenas a plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). Em alguns casos, a diátese (pré-disposição para algumas doenças) hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas circulantes.
A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: neutropenia/ disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas sistêmicas – mecanismo mais comum, ou febre neoplásica consequente a rápida proliferação clonal.
Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. EX: hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplasica (que não cursa hepatoesplenomegalia). A esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto a da LMC.
A dor óssea, também mais comum na LLA, é um sintoma decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo.
Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (>50.000 ou >100.000/mm3) – uma condição conhecida como hiperleucocitose – a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesia, etc), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo (ereção dolorosa), insuficiência renal aguda). Casos mais graves devem ser imediatamente tratados com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue).
3 - Descrever fisiopatologicamente os mecanismos pelos quais as leucoses podem interferir na coagulação sanguínea. 
Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a medula óssea, ocupando mais de 20% ou mais de 30% do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. A primeira consequência, portanto, é a supressão da hematopoese normal. Essa expansão do clone neoplásico ocupao espaço necessário a produção de células hematológicas normais, culminando em pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia), o grande marco do início da doença. As coagulopatias adquiridas resultam de autoanticorpos (inibidores) que podem ser dirigidos contra quaisquer fatores da coagulação. Em cerca de 50% dos casos, essa condição está associada a doenças autoimunes, doenças linfoproliferativas, gravidez e uso de medicamentos. Embora mais raras do que as coagulopatias hereditárias, o quadro de sangramento é grave, podendo ter evolução dramática. O tratamento das hemorragias deve ser feito com infusão do fator deficiente. 
 
Distúrbios Hematológicos nas Leucemias
As manifestações clínicas da leucemia são secundárias à proliferação excessiva de células imaturas (blásticas) ou infuncionais na medula óssea, que infiltram os tecidos do organismo. A proliferação rápida das células leucêmicas faz com que estas vão ocupando cada vez mais a medula óssea, não deixando mais as células normais (hemácias, leucócitos e plaquetas) se reproduzirem normalmente e saírem da medula óssea, bem como competindo com elas por fatores de crescimento, causando sintomas diferentes a cada tipo da doença, tais como: 
Síndrome Anêmica: aparecem pela redução da produção dos eritrócitos pela medula óssea. Ex: Sonolência; cansaço; irritabilidade e fraqueza; pouca fome, consequentemente emagrecimento; palpitações; dores de cabeça; tonturas; desmaios; queda de cabelos e palidez. 
Síndrome Trombocitopênica: aparecem pela redução de plaquetas. Ex: Hematomas, relacionados a traumas ou espontâneos; petéquias; epistaxe; sangramento gengival; menstruação excessiva e algumas vezes, sangue nas fezes. 
Síndrome Leucopênica: aparecem pela diminuição de leucócitos normais, principalmente os neutrófilos, que atuam na defesa do organismo contra infecções. Ex: Infecções frequentes; língua dolorida, machucada; aftas, machucados frequentes que aparecem e reaparecem dentro da boca ou no lábio; febre; algumas vezes, suor excessivo durante a noite e gânglios linfáticos saltados; esplenomegalia e/ou Hepatomegalia (alargamento do baço e/ou fígado). 
Ocasionalmente, também pode ocorrer infiltração das células leucemias nos órgãos, tecidos e ossos causando: Dor nos ossos, como o esterno; dor nas articulações; e problemas nos órgãos. Esses sintomas geralmente aparecem em "tríade", ou seja, pelo menos, um sintoma de cada síndrome (anemia, plaquetopenia, leucopenia). Por exemplo, uma pessoa pode apresentar sonolência, manchas roxas e febre. 
Rezende MS. Distúrbios da hemostasia: doenças hemorrágicas. Rev Med Minas Gerais 2010; 20(4): 534-553
LMA-M3 (“Um Caso à Parte”): Os promielócitos neoplásicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual (desencadeador da via extrínseca da coagulação), induzindo uma síndrome de CIVD. Estes pacientes apresentam um quadro clínico marcado principalmente pelo sangramento, desproporcional ao grau de plaquetopenia. Até pouco tempo atrás, este era um dos subtipos de LMA de pior Prognóstico, pois os pacientes apresentavam quadros graves de hemorragia (inclusive AVE hemorrágico) nos primeiros dias ou semanas. A própria quimioterapia induzia a CIVD, ao liberar fatores pró-coagulantes quando da destruição dos blastos neoplásicos. Felizmente, com o advento da terapia com ácido transretinoico (ATRA, também chamado de tretinoína), hoje estes pacientes apresentam um prognóstico muito mais favorável, tornando-se, na verdade, o subtipo de LMA de melhor prognóstico.
Há grande elaboração e secreção de fator tecidual pelas células neoplásicas, o que promove consumo de fatores de coagulação e plaquetas, levando a uma “coagulopatia por consumo” (CIVD aguda).
Leucemias agudas e mielodisplasias - Sangramento principalmente devido à plaquetopenia; agregação reduzida com ADP, adrenalina e colágeno; displasia de megacariócitos. 
Manifestação: Hemorragia. Tratamento: Transfusão de plaquetas
4 - Identificar as situações onde é indicada reposição com concentrado de plaquetas (CP), a durabilidade funcional destas e o cálculo da quantidade a ser infundida.
HEMOSC 2019
O concentrado de plaquetas tem validade de apenas cinco dias.
 
Do ponto de vista prático, considera-se plaquetopenia refratária à transfusão quando o incremento após 1h é inferior a 10.000 células/mm3 após a transfusão de 06 unidades ou 1 unidade extraída por aférese, ou se o incremento for inferior a 2.000 células/mm3 por cada unidade de plaquetas transfundida. A causa mais comum de refratariedade à transfusão de plaquetas é a aloimunização por anticorpos anti-HLA da superfície plaquetária. Esse problema ocorre em 30-50% dos pacientes, especialmente após múltiplas transfusões plaquetárias. A conduta é passar a transfundir plaquetas HLA-compatíveis. Uma forma de prevenir a aloimunização contra o HLA é sempre utilizar hemocomponentes leucodepletados em todos os pacientes com LMA (leucodepleção = durante a infusão se utiliza um filtro de leucócitos que remove essas células). Os hemocomponentes também devem ser irradiados.
Dois cálculos podem ser utilizados na mensuração da eficácia transfusional, principalmente em transfusões profiláticas:
1) Recuperação plaquetária (R) 
 R = IP x V x 100 /dose (x109) onde: IP – incremento plaquetário desejado (x109L) V – volemia (L)
2) Incremento Corrigido da contagem (ICC):
 ICC= IP x SC / dose (x1011) onde: IP – incremento plaquetário desejado (x109/L) SC – superfície corporal (m2)
Define-se como transfusão eficaz quando os resultados da recuperação plaquetária são superiores a 30% em 1h e a 20% em 20 a 24h após a transfusão do concentrado de plaquetas, ou quando os resultados do ICC são superiores a 7,5 em 1h e a 4,5-5,0 em 20-24h.
Este tipo de análise é útil para avaliação de refratariedade plaquetária.
 
 
 
5 - Indicação de transfusão de crioprecipitado e plasma.
6 - Explicar a indicação do mielograma e os dados evidenciados por este exame relacionados à coagulação. 
O mielograma (BMA, bone marrow aspirate) é o exame que avalia o parênquima do órgão formador das células do sangue, a medula óssea. Após sua punção (aspiração), a amostra de medula óssea é distendida em lâmina e é feita a análise morfológica do seu esfregaço corado.
O exame da medula óssea torna-se indispensável para o diagnóstico e monitoramento de muitas doenças hematológicas. Ele envolve a avaliação de dois tipos de espécimes:
•O aspirado de medula óssea distendido em um esfregaço corado, o qual oferece excelente caracterização morfológica e contagem diferencial das várias linhagens das células precursoras do sangue, denominado, rotineiramente, mielograma
•O tecido medular ósseo (avaliação histológica), por meio da biopsia de medula óssea, mais indicada para avaliação da celularidade total da medula, da celularidade da série megacariocítica (plaquetária), do grau de fibrose medular, da aplasia de medula e das infiltrações medulares por metástases e infecções.
As principais indicações do exame de MO são:
- investigação de anemia inexplicada, índices eritrocitários anormais, outras citopenias ou citoses 
- investigação de alterações na Morfologia do sangue periférico sugestivas de doença da medula óssea - diagnóstico/estadiamento/follow-up de doenças hemato-oncológicas 
- suspeita de infiltração por células metastáticas 
- lesões osteolíticas de etiologia desconhecida 
- organomegalias ou presença de massas inacessíveis à biópsia 
- investigação de febre de etiologia desconhecida ou infecções específicas 
- avaliação dos depósitos de ferro 
- investigação de doenças de armazenamento 
- exclusão de doenças hematológicas em potenciais dadores alogénicos de células hematopoiéticas
As contra-indicações do exame de MO são:
- trombocitopénia grave 
deficiência de fatores de coagulação 
- infecção no local da punção 
- ACO / anti-agregantes plaquetários
Utilizado na investigação de anemias inexplicadas, na redução do número de glóbulos brancos e plaquetas de causa não identificada, alterações na função ou formatodas células sanguíneas, diagnóstico ou acompanhamento de câncer hematológico, suspeita de metástases para a medula óssea, investigação de febre de causa desconhecida e suspeita de infiltração na medula óssea por substâncias estranhas e infecções, entre outras razões.
7 - Valorizar a atuação multiprofissional no cuidado integral de pacientes como Nicolas, bem como de seus pais.
Um atendimento humanizado é aquele que considera a integralidade da “unidade de cuidado”, ou seja, ele pressupõe a união entre a qualidade do tratamento técnico e a qualidade do relacionamento que se desenvolve entre paciente, familiares e equipe.
Estamos recebendo um atendimento humanizado quando:
· O tratamento baseado na ética profissional.
· O tratamento é individualizado, ou seja, considera a pessoa como um todo e não a classifica de maneira generalista em função do seu diagnóstico ou quadro geral.
· O cuidado é realizado com empatia, atenção e acolhimento integral ao paciente e sua família/ acompanhante.
· Existe uma escuta atenta e diferenciada, com a presença de um olhar sensível para as questões humanas.
· Há respeito a intimidade e as diferenças.
· A comunicação é eficiente e permite a troca de informações levando em consideração o estado emocional do paciente e da família.
· O atendimento transmite confiança, segurança e apoio.
· A estrutura física atende às necessidades de cuidado e tratamento.
Mas, nem sempre é fácil identificar se os itens acima listados estão realmente acontecendo na relação estabelecida entre quem cuida e é cuidado. Por isso, também é importante que saibamos reconhecer se há a desumanização.
Diferenciando LLA de LMA
A LLA corresponde a 85% das leucemias agudas em menores de 15 anos, com uma ocorrência de 2 mil casos novos por ano. Há um pico de incidência entre 2 e 5 anos de idade, com leve predominância no sexo masculino (1,2:1,0). Pode associar-se a doenças genéticas (ex: síndrome de Down), hereditárias e vírus (p.ex., HTLV-1). A LMA corresponde a 17% das leucemias em menores de 15 anos, com incidência de 350 casos novos por ano. Tem maior predominância no período neonatal, e leve pico durante a adolescência. A distribuição entre os sexos é igual.
Exames laboratoriais 
1 - Aspirado de medula óssea: como cerca de 20% das crianças não possuem blastos no esfregaço de sangue, a doença é confirmada pelo aspirado de medula óssea, que revela, pelo menos, 25% de substituição do parênquima normal por blastos. Desse exame, são realizados testes para a determinação de imunofenotipagem, para o conteúdo de ácido desoxirribonucléico (DNA), bem como para análise citogenética e molecular.
2 - Eletrólitos, ácido úrico, desidrogenase lática (DHL), função hepática e renal, coagulograma, fibrinogênio.
3 - Radiografia simples do tórax.
4 - Análise de líquido cefalorraquidiano.
Alterações metabólicas graves, como hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperpotassemia, podem ocorrer em pacientes com grandes visceromegalias, leucometria acima de 50.000/mm3, níveis séricos de DHL acima de 500 U/L ou infiltração renal ao diagnóstico, edema ao diagnóstico ou qualquer outro sinal de disfunção renal (uréia e creatinina acima dos limites superiores à normalidade).
Podem haver as seguintes complicações: �
- hiperleucocitose > 100.000/mm3: causa hiperviscosidade e estase vascular, infiltração do SNC e obstrução de capilares pulmonares, com consequente AVC; � 
- fenômenos hemorrágicos (leucemias subtipo M3): CIVD, hipofibrinogenemia, diminuição de fator V; � 
- cloromas e sintomas compressivos (leucemias subtipo M5).
Diferenciando a LMA e a LLA
Incidência: LMA ocorre com maior freq. >65 anos. 
 LLA maior incidência entre 1 e 4 anos. Em adultos <20%, aumentando nos >40 anos.
Aspectos Clínicos LMA: ocorre pancitopenia (diminuição de hemácias, leucócitos e plaquetas no sangue).
Quadro Clínico: Anemia (dispnéia, fraqueza, palidez cutânea e de mucosas)
 Petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe e menorragia;
 Aumento de suscetibilidade a infecções, principal. em VAS, pulmonares, GI e cutâneas; 
 Sarcoma Mielóide, pode estar presente com (+comum) ou sem doença em MO. Ocorre infiltração cutânea ou gengival; 
 Colite neutropênica – tiflite;
 Leucocitose > 100.000 indica hiperleucocitose. Atenção!! Indicação de eventos hemorrágicos, síndrome de lise tumoral – alerta oncológico – e infecções.
Exame físico, atentar-se à:
 Placas ou nódulos eritematosos ou violáceos – pode ser indicativo síndrome Sweet;
 Febre, pode indicar infecções;
 Linfadenopatia palpável – incomum na LMA, compõe diferença para LLA;
 Hepatomegalia e esplenomegalia, pode indicar doença mieloproliferativa crônica prévia;
 Cavidade oral e orofaringe – pode haver hipertrofia gengival, candidíase orofaríngea e amigdalite.
Aspectos clínicos LLA: 2 pontos: diminuição na produção dos precursores normais das séries eritrocítica, granulocítica (Basófilos, Eosinófilos, Mastócitos e Neutrófilos) e megacariocítica (precursor de plaquetas) – convergindo com o que foi abordado na LMA – e o grau de infiltração da mo, que também se associa a intensidade com que as células anômalas infiltram outros órgãos.
Quadro clínico LLA: Palidez cutâneo-mucosa; Fadiga; Cansaço; Palpitações; Dispneia, relacionada ao grau de anemia; Febre e quadros infecciosos tanto do trato urinário, como respiratório; Petéquias, equimoses espontâneas, gengivorragia e epistaxe; Infiltração do SNC: atenção ao quadro de cefaléia, parestesias ou paralisia dos pares cranianos VII, III, VI e sintomas de hipertensão intracraniana; Infiltração da MO, caracterizada por sintomas, como dores ósseas intensas espontâneas e compressão do esterno (sinal de Kraver). Em crianças, em decorrência da infiltração óssea nas epífises é comum dores nas articulações, por isso você deve-se atentar a artrite. Lembre-se a sintomatologia da LLA em crianças é importante.
Exame físico atentar-se à: Adenomegalia; Hepatomegalia; Esplenomegalia; Sinal de Kraver; Febre, relacionada às infecções; Observar as articulações (artrite).
Diagnóstico: OMS LMA: preconiza a comprovação de infiltração da medula óssea por pelo menos 20% de blastos da totalidade de células no aspirado medular. Há formas de diagnósticos da LMA que independem de tal contagem, a exemplo do diagnóstico de sarcoma mieloide. 
Diagnóstico laboratorial LMA: Hemograma para avaliar se há, Ex: leucocitose, anemia e plaquetopenia; 
Mielograma: geralmente é hipercelular e menos frequentemente, a doença pode se portar de modo hipocelular;
Biópsia de medula óssea com imuno-histoquímica: indica-se quando a infiltração da MO é extensa ou quando há fibrose relevante;
Imunofenotipagem: exame necessário na avaliação de leucemias agudas e preferencialmente é feita a análise de aspirado medular.
No diagnóstico da LLA há a integração dos dados morfológicos, imunofenotípicos, citogenéticos e moleculares. Desse modo, o hemograma e esfregaço de sangue periférico compõem a avaliação laboratorial de ínicio. Assim, com o intuito de determinar o diagnóstico e avaliar funções dos órgãos e comorbidades, têm-se os exames abordados abaixo como principais.Diagnóstico laboratorial LLA: Estudo do líquor com pesquisa de células neoplásicas; Avaliação medular: composta pelo esfregaço do aspirado de MO, citoquímica, imunofenotipagem, material para citogenética e biologia molecular. Nesse tópico, vale lembrar que o diagnóstico diferencial em relação à LMA é feito pela citoquímica.