Problema 23 - Leucemia

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Carla Bertelli – 3° Período 
Leucemia 
Problema 23
 
1 – Compreender as causas da 
Proliferação Neoplásica dos Leucócitos 
 
2 – Entender a fisiopatologia, 
manifestações clínicas e diagnóstico das 
leucemias mieloides e linfoides 
 
*lembrar de analisar o resultado dos 
exames 
 
Leucócitos 
Os Leucócitos, são também chamados de 
glóbulos brancos, e são as células 
responsáveis por defender o organismo 
contra infecções, doenças, alergias e 
resfriados, fazendo parte da imunidade de 
cada um. 
Os principais leucócitos são neutrófilos, 
eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos. 
Eles surgem da linhagem mieloide e podem 
ser divididos em granulócitos e monócitos: 
Granulócitos – Basófilos, Neutrófilos e 
Eosinófilos 
Monócitos – Macrófagos e células dendríticas 
Lembrar também das células linfoides 
(Linfócitos B, T e células NK) podem s 
O valor normal de leucócitos no sangue varia 
de 4500 a 11000. 
 
Devemos considerar as leucemias como 
cânceres que acometem as células 
sanguíneas, e elas podem afetar tanto 
crianças quanto adultos, e tem como 
principal característica o acumulo de células 
jovens ou imaturas anormais, 
denominadas blastos, na medula óssea, 
alterando, desta forma, a produção de 
células sanguíneas. 
Esse acúmulo de blastos (mieloblasto, 
linfoblasto) inibe o crescimento e a boa 
 
funcionalidade das células normais, 
causando sintomas como: 
→ Fraqueza e Falta de Ar resultantes da 
presença de um número pequeno de 
glóbulos vermelhos e consequente 
anemia 
 
→ Infecção e Febre resultantes de uma 
quantidade e função inadequada de 
leucócitos 
 
→ Sangramentos ou hemorragias 
resultantes de uma quantidade baixa de 
plaquetas 
 
 
 
Para esclarecer os distúrbios ou alterações 
dos leucócitos, é importante entender que 
eles podem ser divididos em leucopenia 
(quando há deficiência das células), ou 
leucocitose (quando há proliferação 
excessiva de células) podendo ser reativa ou 
neoplásica. 
 
Leucocitose 
Significa o aumento no número de leucócitos 
no sangue e ocorre geralmente por uma 
variedade de condições inflamatórias. As 
citocinas inflamatórias são responsáveis pela 
maior saída das células da medida e também 
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pelo aumento da proliferação e diferenciação 
dos percursores envolvidos. 
Todavia, as leucocitoses podem ser divididas 
em um estado reacional ou neoplásico, 
dependendo apenas das linhagens que 
foram acometidas. 
Nos quadros reacionais, ocorre um aumento 
no número de células de um subtipo 
específico, e é caracterizado por ser uma 
alteração organizada, ou seja, homogênea 
em que todas as células sofrem alterações 
Já as condições neoplásicas, ocorre um 
aumento da proliferação de células mutantes 
de alguma linhagem e o estadiamento da 
célula em um estágio de maturação. Esses 
quadros se caracterizam por serem uma 
alteração desorganizada. 
Uma forma de diagnóstico de leucocitose é a 
presença de células jovens na circulação 
sanguínea, fato que, em situações normais 
não ocorre. 
 
Quando há presença de células jovens na 
circulação periférica pode-se dizer que houve 
um desvio à esquerda que pode ser 
classificado em 2 subtipos: 
Escalonada – Quando é mais organizada e 
com baixa quantidade de células jovens no 
sangue, geralmente ocasionada por 
infecções ou reações leucemóides. 
Não Escalonada – Quando há presença de 
diversas células jovens e desorganizadas, 
caracterizada pela presença de blastos, 
geralmente ocorrendo em casos de 
neoplasias. 
Pode-se dizer então que as leucemias são 
neoplasias marcadas pela proliferação 
descontrolada das células hematopoiéticas. 
 
Quanto as características histopatológicas da 
leucemia, podemos notar maior proliferação 
de células jovens, aumento anormal da 
produção de células sanguíneas e 
agrupamento anormal de células. 
Em contrapartida, a medula óssea normal 
contém gordura fisiológica, e na medula 
óssea com leucemia os espaços preenchidos 
por essa gordura são substituídos por células 
neoplásicas, devido a sua intensa 
proliferação. 
 
As causas dessas alterações neoplásicas 
podem estar associadas a fatores 
ambientais, agentes quimioterápicos e 
exposição à radiação ionizante e derivados 
do benzeno. 
Esses fatores podem ocasionar mutações 
nas células progenitoras de sangue. Além 
disso, a idade pode causar mutações e 
consequentemente neoplasias. 
Em relação a patogênese, as células mais 
comuns são os blastos, que perdem a sua 
capacidade natural de maturação e caem na 
corrente sanguínea, esse fato ocorre devido 
a fatores de transcrição responsáveis pela 
diferenciação celular, sofrerem mutações 
genéticas em seus genes, ocasionando a 
imortalização, bloqueio do apoptose e 
ativação da proliferação massiva. 
Observa-se anormalidades como: 
→ Imaturidade do Núcleo 
→ Presença de Nucléolo 
→ Aumento do Tamanho Celular 
→ Cromatina sem Condensação 
→ Basofilia 
→ Contorno Nuclear e celular irregular 
→ Vacuolização do citoplasma 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Leucemias são um grupo de doenças 
caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos 
malignos na medula óssea e no sangue. 
Essas células anormais causam sintomas 
como: insuficiência da medula óssea 
(causando anemias, neutropenia, 
trombocitopenia) e infiltração de órgãos 
(como por exemplo fígado, baço, linfonodo, 
meninges, pele ou testículos) 
A leucemia é um tipo de câncer maligno, 
que causa o acúmulo de células doentes na 
medula óssea, substituindo as saudáveis. É 
uma doença dos glóbulos brancos 
(leucócitos), e muitas vezes, sua origem é 
desconhecida 
 
Classificação das Leucemias 
São classificadas em 4 tipos – leucemias 
agudas e crônicas, que, por sua vez, se 
subdividem em linfoides ou mieloides. 
As leucemias agudas são doenças 
geralmente, mas agressivas, nas quais a 
transformação maligna ocorre em células 
tronco da hematopoese ou em progenitores 
primitivos. Acredita-se que o dano genético 
envolva vários passos bioquímicos básicos, 
resultando em aumento da velocidade da 
produção, diminuição do apoptose e bloqueio 
na diferenciação celular. Juntos esses 
eventos causam acumulo de células 
hematopoiéticas primitivas, chamadas de 
células blásticas, ou apenas blastos. 
O aspecto clínico dominante da leucemia 
aguda é a insuficiência da medula óssea, 
causada pelo acumulo de blastos, embora 
também costume ocorrer infiltração tecidual. 
Se não forem tratadas as leucemias agudas 
são, via de regra, rapidamente fatais, porém 
com o tratamento moderno, a maioria dos 
pacientes jovens consegue a cura da 
doença. 
 
 
 
Diagnóstico de Leucemia Aguda 
A leucemia é definida pela presença de mais 
de 20% de blastos na medula óssea e na 
apresentação clínica. Entretanto, pode ser 
diagnosticada com menos de 20% de blastos 
se houver anormalidade genético-
moleculares especificamente associadas a 
leucemias. 
A linhagem de blastos é definida por exame 
ao microscópio (morfologia), 
imunofenotipagem (citometria em fluxo), 
análise citogenética e análise molecular. 
Isso definirá a origem mieloide ou linfoide dos 
blastos e localizará o estágio da 
diferenciação celular. 
O Imunofenótipo Mieloide típico é CD13, 
CD33 e TdT. 
Análises citogenética e molecular são 
essenciais e, em geral, são feitas em células 
da medula óssea, embora possa ser usado o 
sangue periférico quando houver alta 
contagem de blastos. 
A citoquímica pode ser útil na determinação 
da linhagem dos blastos, porém não é mais 
feita em centros com disponibilidade dos 
testes mais recentes e definitivos. 
 
Patogênese 
O genoma da LMA contém em média de 10 
mutações dentro dos genes codificadores de 
proteína, número que está entre os menores 
nos canceres do adulto. Foram identificadas 
muitas mutações condutoras de LMA, as 
mais comuns são em FLT3, NPM3 e 
DNMT3A. As mutaçõesocorrem em apenas 
um dos dois alelos para o gene podem ser de 
‘’perda de função’’ ou de ‘’ganho de função’’ 
 
 
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Incidência 
É a forma mais comum de leucemia aguda 
em adultos e a sua incidência aumenta com 
a idade, com começo mediano aos 65 anos. 
 
Classificação 
É classificada de acordo com a OMS. 
1 – LMA com anormalidades genéticas 
recorrentes: reúne subtipos com 
translocações cromossômicas ou mutações 
genéticas específicas. A detecção dessas 
anormalidades define o tumor como LMA. 
2 – LMA com alterações relacionadas a 
mielodisplasia 
3 – Neoplasias Mieloides relacionadas a 
tratamento 
4 – LMA não específica separadamente: 
ausência de anormalidades citogenéticas. 
5 – Sarcoma Mieloide 
6 – Proliferação Mieloide relacionada à 
síndrome de Down. 
 
Leucemia Aguda de Fenótipo Misto – Casos 
raros que expressam marcadores tanto de 
diferenciação mieloide como linfoide, ou nos 
mesmos blastos ou em duas diferentes 
populações. Em geral há mau prognóstico. 
 
Manifestações Clínicas 
Os aspectos clínicos são dominados pelo 
quadro de insuficiência hematopoiética 
global, causado pelo acúmulo de células 
malignas na medula óssea. Infecções são 
frequentes, anemia e trombocitopenia quase 
sempre são muito acentuadas. Uma 
tendência a sangramento decorrente de 
trombocitopenia e coagulação intravascular 
disseminada é característica da variante 
promielocítica da LMA. As células tumorais 
podem infiltras vários tecidos. Ocorre 
hipertrofia da gengiva e acometimento da 
pele e do SNC, sendo estas características 
dos subtipos mielomonocítico e monocítico. 
 
 
Exames Laboratoriais 
Os exames hematológicos mostram casos de 
anemia normocítica e normocrônica e 
trombocitopenia. 
Costuma haver leucocitose e a microscopia 
da distensão sanguínea mostra número 
variável de blastos. 
A medula óssea é hipercelular por infiltração 
de blastos leucêmicos caracterizados pela 
morfologia e por análise imunológicas, 
citogenética e molecular indispensáveis para 
confirmar o diagnóstico e avaliar o 
prognóstico e desenvolver o plano de 
tratamento. 
 
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Exemplos morfológicos de leucemia mieloide 
aguda. (a) Blastos sem diferenciação mostra 
poucos grânulos, mas podem apresentar 
bastões de Auer. (b) Células em 
diferenciação mostram múltiplos grânulos 
citoplasmáticos. (c) Blastos de leucemie 
promielocítica aguda com grânulos 
proeminentes ou múltiplos bastões de Auer. 
(d) Os blastos mielomonocíticos têm alguma 
diferenciação. (e) Leucemia monoblástica, 
emque mais de 80% dos blastos são 
monoblastos. (g) Leucemia eritroide aguda, 
mostrando preponderância de eritroblastos. 
(h) Leucemia megacarioblástica 
 
 
São distintas das agudas por terem 
progressão mais lenta. É possível subdividir 
em mieloide e linfoide. 
A leucemia mieloide crônica é um distúrbio 
clonal de uma célula tronco pluripotente. A 
doença é responsável por cerca de 15% das 
leucemias e pode ocorrer em qualquer idade. 
O diagnóstico de LMC raramente é difícil, é 
confirmado pela presença característica do 
cromossomo Filadélfia. Ele resulta de uma 
translocação entre os cromossomos 9 e 22, 
em que parte da oncogênese ABLI é 
transferida para o gene BCR no cromossomo 
22, e a parte do cromossomo 22 é transferida 
para o cromossomo 9. Esse cromossomo 22 
anormal é o cromossomo Ph. 
 
 
Manifestações Clínicas 
As doenças ocorrem em ambos os sexos, 
com mais frequência entre 40 e 60 anos de 
idade. No entanto pode ocorrer em crianças 
e recém nascidos, assim como em pessoas 
idosas. Em cerca de 50% dos casos, o 
diagnóstico é notado incidentalmente ao 
fazer-se um hemograma por outra causa. 
Nos casos em que a doença já se apresenta 
com sintomas/sinais clínicos, os aspectos 
gerais são: 
→ Sintomas relativos a hipermetabolismo 
(perda de peso, anorexia e suores 
noturnos) 
→ Esplenomegalia, isso se associa a 
considerável desconforto abdominal, dor 
ou indigestão 
→ Sintomas de anemia como palidez, 
dispneia e taquicardia 
→ Equimoses, epistaxe, menorragia e 
hemorragia em outros locais devido ao 
defeito funcional das plaquetas 
→ Gota ou insuficiência renal causada pela 
hiperuricemia do catabolismo excessivo 
de purina 
→ Sintomas raros incluem distúrbios visuais 
e priapismo 
 
Achados Laboratoriais 
Leucocitose é o principal aspecto. 
Aumento de basófilos no hemograma 
Anemia normocítica normocrônica é comum 
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Contagem de plaquetas aumentadas, normal 
ou diminuída 
Medula óssea hipercelular com 
predominância granulocitopoiética 
Ácido úrico sérico aumentado 
 
 
 
É causada pelo acúmulo de linfoblastos na 
medula óssea e é a doença maligna mais 
comum na infância. 
A incidência máxima é entre 3 a 7 anos, com 
75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos 
de cidade. Há uma elevação secundária de 
incidência após os 40 anos. Predominam os 
casos da linhagem de células B, 85% com 
incidência igual em ambos os sexos, nos 
15% dos casos de linhagem de células T há 
predominância masculina. 
A patogênese é variada. Uma proporção de 
casos de LLA de primeira infância se inicia 
de mutações genéticas ocorridas durante o 
desenvolvimento in útero. Estudos em 
gêmeos idênticos mostram que ambos 
podem nascer com a mesma anormalidade 
cromossômica. 
Presume-se que essa anormalidade tenha 
surgido espontaneamente em uma célula 
progenitora, que passou de um gêmeo para o 
outro pela circulação placentária. É possível 
que a exposição ambiental durante a 
gestação seja importante para o primeiro 
evento. 
Um dos gêmeos pode desenvolver LLA 
precocemente devido a um outro evento 
transformador, afetando o número de cópia 
de diversos genes, incluindo os de 
desenvolvimento de células B. 
Outro gêmeo permanece bem ou desenvolve 
LLA mais tarde. 
O mecanismo do segundo golpe genético 
dentro da célula tumoral ainda não está claro, 
porém estudos sugerem que possa decorrer 
de uma resposta anormal do sistema imune à 
infecção. Em outros casos, a LLA parece 
surgir da mutação pós-natal em uma célula 
progenitora linfoide primitiva. 
As crianças com alto nível de atividade 
social, principalmente as que são 
precocemente mantidas em creches durante 
o dia, têm uma indecência reduzida de LLA, 
ao passo que as crianças que vivem em 
comunidades mais isoladas e tem pouca 
exposição às infecções comuns nos 
primeiros anos de vida têm risco de vida mais 
alto. 
Certos polimorfismos da linha germinal em 
um grupo de genes envolvidos no 
desenvolvimento de células B, parece 
predispor a LLA, pois são mais comuns em 
pacientes com LLA-B do que em controles. 
Em geral, o aspecto genômico na LLA é 
caracterizado por anormalidades 
cromossômicas primárias e por um amplo 
leque de deleções secundárias e mutações 
envolvendo vias-chave implicadas na 
leucemogênese. 
 
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Classificação 
A leucemia linfoblastica aguda de células B 
ou T, é subclassificada pela MS de acordo 
com os defeitos genéticos subjacentes. 
Na classificação da LLA-B há vários subtipos 
geneticamente caracterizados, como os 
casos com as translocações ou rearranjo no 
gene MLL ou alterações no número de 
cromossomos. 
O subtipo é um guia importante para a 
escolha do melhor protocolo de tratamento e 
para o prognóstico. 
Na LLA-T, um cariótipo anormal é encontrado 
em 50 a 70% dos casos, e a via sinalizadora 
de NOTCH está ativada na maioria dos 
casos. 
 
Manifestações Clínicas 
Os aspectos clínicos decorrem de duas 
consequências principais 
Insuficiência da Medula Óssea – Anemia, 
Neutropenia (febre, mal estar, infecções da 
boca, da garganta, pele e vias aéreas), 
Trombocitopenia (equimoses espontânea, 
púrpura, sangramento gengival e 
menorragia) 
Trombocitopenia = Redução no número de 
plaquetas no sangue 
 
Infiltração deórgãos – A infiltração de 
órgãos causa dor óssea, linfonodopatia, 
esplenomegalia moderada, hepatomegalia, 
síndrome meníngea (cefaleia, náuseas, 
vômitos, visão turva). 
Há febre na maioria dos pacientes, em geral, 
melhora após o começo da quimioterapia. O 
exame do fundo de olho pode mostrar edema 
de papila e algumas vezes hemorragia. 
Vários pacientes têm febre, que cessa com o 
começo da quimioterapia. 
Manifestações menos comuns influem 
tumefação testicular ou sinais de compressão 
do mediastino na LLA-T. 
Se houver predomínio de massas sólidas 
linfonodais ou extranodais com menos de 
20% de blastos na medula óssea, a doença é 
denominada linfoma linfoblástico, mas 
tratado como LLA. 
 
Achados Laboratoriais 
O hemograma, na maioria dos casos mostra 
anemia normocítica e normocrônica e 
trombocitopenia. 
A contagem de leucócitos pode estar 
diminuída, normal ou aumentada devido ao 
número de blastos. 
A microscopia de distensão sanguínea 
costuma mostrar blastos em número variável. 
A medula óssea é hipercelular, com mais de 
20% de blastos leucêmicos. 
Os blastos são caracterizados pela 
morfologia, por exames imunológicos e por 
análise citogenética. A identificação de 
rearranjo dos genes de imunoglobulina ou do 
receptor de células T, do imunofenótipo e da 
genética molecular das células leucêmicas é 
importante para a escolha do tratamento e 
para detecção. 
Punção lombar para exame do líquido 
cerebrospinal não é mais feita rotineiramente, 
pois foi constado que pode causar 
transferência de células leucêmicas para o 
SNC. A avaliação inicial do LCS deve ser 
combinada com a administração simultânea 
de quimioterapia intratecal. 
A bioquímica do sangue costuma mostrar 
aumento de ácido úrico, desidrogenase 
láctica e as vezes hipercalcemia. São feitas 
provas de funções hepáticas e renal antes do 
inicio do tratamento para comparação 
posterior. Exames radiológicos podem 
mostrar lesões ósseas líticas e massa 
mediastinal causada por aumento do timo 
e/ou linfonodos mediastinais. 
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia 
aplásica, infiltração da medula óssea por 
outras células malignas, infecções como 
mononucleolose infecciosa e coqueluche, 
artrite reumatoide infantil. 
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A LLC é a mais comum das leucemias 
linfoides crônicas e tem um pico de 
incidência entre 60 e 80 anos de idade. A 
etiologia é desconhecida, mas há variações 
geográficas na incidência. É a leucemia mais 
comum na Europa e EUA, mas menos 
frequente no resto do mundo. 
O risco de apresenta-la é sete vezes maior 
em familiares próximos do paciente com a 
doença, o que indica uma predisposição 
genética, embora os genes que carreiam 
esse risco sejam desconhecidos. 
A célula tumoral é um linfócito B maduro com 
fraca expressão de imunoglobulina na 
superfície (IgM ou IgD). As células LLC, em 
geral, exibem diminuição da apoptose e 
sobrevida prolongada, o que se reflete em 
acúmulo no sangue, na medula, no fígado, 
baço e linfonodos. 
Anormalidades citogenéticas e moleculares 
podem estar presentes ao diagnóstico, e 
estão listadas adiante. Múltiplos clones de 
evolução linear ou ramificada podem ser 
evidenciados inicialmente e, em estágios 
ulteriores após a quimioterapia, podem ser 
dominados por subclones de células 
resistentes. 
 
Manifestações Clínicas 
A idade média ao diagnóstico é 72 anos, com 
apenas 15% dos casos antes dos 50 anos de 
cidade. Predomina no sexo masculino 
Mais de 80% dos casos são diagnosticados 
em hemograma de rotina, feito por outro 
motivo. 
O aumento simétrico de linfonodos cervicais, 
axilares ou inguinais é sinal clássico mais 
frequente 
Podem estar presentes sinais e sintomas de 
anemia, e os pacientes com trombocitopenia 
podem ter manifestações purpúricas 
Esplenomegalia e, menos vezes, 
hepatomegalia são comuns em estágios 
tardios. 
Imunossupressão é um problema significativo 
que resulta da hipogamaglobulinemia e 
disfunção da imunidade celular. No início do 
curso da doença predominam infecções 
bacterianas como sinusite e infecções 
pulmonares, na doença avançada 
predominam infecções fúngicas e virais, 
sobretudo herpes zoster 
 
Achados Laboratoriais 
 
 
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