Leucemias: Proliferação, Classificação e Diagnóstico

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Leucemias l
Ob�e��v��
1- Revisar a proliferação neoplásica dos leucócitos;
2- Classificar os tipos de leucemia (linfóide e mielóide);
3- Estudar as manifestações clínicas e o diagnóstico da leucemia.
Pro����ração Ne�p�ási��: le��óci���
O desenvolvimento dos leucócitos começa com as
células-tronco linfoides e mieloides da medula óssea. As
linhagens celulares de monócitos e granulócitos derivam de
células-tronco mieloides e os linfócitos de células-tronco
linfoides. As células precursoras imaturas para cada uma das
linhagens celulares são denominadas blastos. Os blastos passam
por etapas sequenciais de maturação antes de se tornarem
granulócitos, monócitos e linfócitos maduros. Os nomes desses
estágios de desenvolvimento são frequentemente utilizados para
descrever as alterações de células sanguíneas nos distúrbios
hematopoéticos (PORTH, 2022).
O sistema linfático consiste em uma rede de vasos
linfáticos, linfonodos e tecidos, em que os linfócitos B e T
completam o processo de diferenciação. Os linfonodos, que são
o local de onde se originam muitos linfomas, exibem um córtex
exterior ou superficial e uma medula interna.4 O córtex contém
domínios bem definidos de células B e células T. O córtex
dependente de células B consiste em dois tipos de folículos:
folículos imunologicamente inativos, chamados folículos
primários, e folículos ativos que contêm centros germinativos,
chamados folículos secundários. A maioria das células T está
contida no paracórtex, a área entre córtices medular e superficial
(PORTH, 2022).
resuminho
As neoplasias dos leucócitos referem-se a cânceres do sangue
que afetam os leucócitos ou glóbulos brancos. Essas neoplasias
são mais comumente conhecidas como leucemias. Existem
vários tipos de leucemias, que podem ser classificadas em duas
categorias principais:
1. Leucemias agudas: Nesses casos, as células leucêmicas não
amadurecem completamente e se acumulam rapidamente na
medula óssea, prejudicando a produção de células sanguíneas
normais. Os tipos mais comuns de leucemia aguda incluem:
- Leucemia mieloide aguda (LMA)
- Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
2. Leucemias crônicas: Nesses casos, as células leucêmicas têm
um período de maturação mais longo, mas ainda são anormais e
se proliferam de forma descontrolada. Os tipos mais comuns de
leucemia crônica incluem:
- Leucemia mieloide crônica (LMC)
- Leucemia linfocítica crônica (LLC)
Além desses principais tipos de leucemia, existem outras formas
menos comuns, como leucemia de células pilosas, leucemia de
células T do adulto e leucemia de células NK.
As neoplasias dos leucócitos resultam em uma produção
excessiva e acumulação de células leucêmicas anormais, que
podem invadir a medula óssea, o sangue circulante e outros
tecidos do corpo. Isso pode levar a sintomas como fadiga,
fraqueza, anemia, infecções frequentes, sangramentos anormais,
febre, perda de peso e aumento dos linfonodos, baço ou fígado.
O diagnóstico das neoplasias dos leucócitos geralmente envolve
exames de sangue, como hemograma completo, análise
citogenética e biópsia da medula óssea. O tratamento varia de
acordo com o tipo e estágio da leucemia, mas pode incluir
quimioterapia, radioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou
transplante de células-tronco hematopoéticas.
O acompanhamento médico adequado e o tratamento
especializado são essenciais para o manejo das neoplasias dos
leucócitos. Cada caso é único, e é importante consultar um
médico hematologista/oncologista para obter informações
precisas e um plano de tratamento personalizado.
A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia
caracterizada por infiltração do sangue, da medula óssea e de
outros tecidos por células proliferativas indiferenciadas e clonais
do sistema hematopoiético. Essas leucemias compreendem um
espectro de neoplasias malignas que, quando não tratadas, são
uniformemente fatais. Em 2016, o número estimado de novos
casos de LMA nos Estados Unidos alcançou 19.950,
representando cerca de 1,2% de todos os casos de câncer. A
LMA é a leucemia aguda mais comum em pacientes idosos, com
idade mediana de 67 anos por ocasião do diagnóstico. A
sobrevida em longo prazo é infrequente; dados de registro dos
Estados Unidos relatam que apenas 27% dos pacientes
sobrevivem 5 anos (JAMESON, 2019).
As causas exatas das neoplasias dos leucócitos ainda não são
completamente compreendidas, mas existem alguns fatores de
risco que podem aumentar a probabilidade de uma pessoa
desenvolver essas doenças. Alguns desses fatores incluem:
1. Fatores genéticos: alterações genéticas adquiridas ou herdadas
podem contribuir para o desenvolvimento de neoplasias dos
leucócitos.
2. Exposição a produtos químicos: a exposição a certos produtos
químicos, como pesticidas e solventes, pode aumentar o risco de
desenvolver neoplasias dos leucócitos.
3. Radiação ionizante: a exposição à radiação ionizante, como a
terapia de radiação para outros tipos de câncer ou a exposição a
desastres nucleares, pode aumentar o risco de desenvolver
neoplasias dos leucócitos.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/9788527737876/epub/OEBPS/Text/chapter24.xhtml?favre=brett#ref4
4. Infecções virais: algumas infecções virais, como o vírus da
leucemia de células T humanas (HTLV-1) e o vírus Epstein-Barr
(EBV), podem aumentar o risco de desenvolver neoplasias dos
leucócitos.
5. Outros fatores: outros fatores, como tabagismo, obesidade,
idade avançada e história familiar de neoplasias dos leucócitos,
também podem aumentar o risco de desenvolver essas doenças.
É importante lembrar que nem todas as pessoas expostas a esses
fatores de risco desenvolvem neoplasias dos leucócitos e que
muitas pessoas com essas doenças não apresentam nenhum fator
de risco conhecido.
Tip�� de le����i�: li��óid� e mi��óid�
As leucemias são neoplasias malignas de células originalmente
derivadas de células precursoras hematopoéticas. As leucemias
se caracterizam pela substituição difusa da medula óssea por
células neoplásicas imaturas em proliferação desregulada. Na
maioria dos casos, as células leucêmicas entram na corrente
sanguínea, onde podem ser observadas em grande número. O
termo leucemia foi utilizado pela primeira vez por Virchow para
descrever uma inversão da razão habitual entre hemácias e
leucócitos. As células leucêmicas também podem infiltrar o
fígado, o baço, os linfonodos e outros tecidos por todo o
organismo, causando aumento desses órgãos (PORTH, 2022).
Nos EUA, em 2017, foram diagnosticados
aproximadamente 62.130 novos casos de leucemia e esperava-se
que aproximadamente 24.500 pessoas morressem da doença.19
A leucemia é a causa mais comum de câncer em crianças e
adolescentes. É responsável por 29% dos cânceres na infância.
Embora comumente seja considerada uma doença da infância, a
leucemia é diagnosticada 10 vezes mais frequentemente em
adultos do que em crianças (PORTH, 2022). As leucemias são
comumente classificadas de acordo com o tipo predominante de
células (i. e., linfocítica ou mieloide) e se a condição é aguda ou
crônica. Leucemias bifenotípicas demonstram características
tanto de linhagens linfoides quanto mieloides. Um sistema de
classificação rudimentar, o chamado FAB
(French-American-British Cooperative Group), ainda está sendo
utilizado e divide a leucemia em quatro tipos: leucemia
linfocítica (linfoblástica) aguda (LLA), leucemia linfocítica
crônica (LLC), leucemia mieloide aguda (mieloblásticas)
(LMA) e leucemia mieloide crônica (LMC). Entretanto, novos
sistemas de classificação, com múltiplos subtipos que
diferenciam diversas características e empregam perfis de
expressão gênica, estão sendo utilizados clinicamente para o
diagnóstico e tratamento de casos de leucemia.30 As leucemias
linfocíticas envolvem linfócitos imaturos e seus progenitores
que se originam na medula óssea, mas se infiltram no baço,
linfonodos, sistema nervoso central e outros tecidos. As
leucemias mieloides envolvem as células-tronco mieloides
pluripotentes da medula óssea e interferem na maturação de
todas as células sanguíneas,incluindo granulócitos, hemácias e
trombócitos. (PORTH, 2022).
Etiologia e Biologia Molecular
(PORTH, 2022)
As causas da leucemia são em grande parte desconhecidas. A
incidência de leucemia entre pessoas que foram expostas a
altos níveis de radiação é extraordinariamente alta. Um
aumento da incidência de leucemia também está associado à
exposição ao benzeno, muitas toxinas desconhecidas,
fármacos, produtos químicos e gases. A leucemia pode
ocorrer como um segundo câncer após quimioterapia
agressiva de outros tipos de câncer, como linfoma de
Hodgkin. A existência de predisposição genética para o
desenvolvimento de leucemia aguda é sugerida por maior
incidência da doença entre inúmeras doenças congênitas,
incluindo síndrome de Down, neurofibromatose e anemia de
Fanconi. Há também numerosos relatos de casos de leucemia
aguda ocorrendo em uma mesma família.
A biologia molecular da leucemia aponta que o evento
ou eventos causadores de distúrbios exercem seus efeitos por
meio da desregulação dos genes que normalmente regulam o
desenvolvimento e a homeostasia das células sanguíneas.5
Estudos citogenéticos têm demonstrado que há alterações
cromossômicas recorrentes em mais da metade de todos os
casos de leucemia. Mais comumente, são alterações
estruturais classificadas como translocações, representadas
como t(8;21), em que uma parte do cromossomo (p. ex., 8)
passa a se localizar em outro cromossomo (p. ex., 21) e
vice-versa; inversões, representadas como inv(16), em que
parte de um cromossomo (p. ex., 16) está invertida e agora
em ordem inversa, mas ainda ligada ao cromossomo original;
e deleções, representadas como del(7), ou –7, em que parte
de um cromossomo (p. ex., 7) se perdeu. Ruptura ou
desregulação dos genes e produtos de genes específicos
ocorridos nos locais dessas aberrações cromossômicas
contribui para o desenvolvimento de leucemia.29 Em muitos
casos, foi constatado que esses genes e seus produtos
estavam direta ou indiretamente envolvidos no
desenvolvimento normal ou na manutenção do sistema
hematopoético. Assim, parece que a leucemia é o resultado,
pelo menos parcialmente, de distúrbios na atividade de genes
que normalmente regulam o desenvolvimento de células
sanguíneas. A Figura 24.11 compara um esfregaço de sangue
normal com um de paciente leucêmico. Avanços na biologia
molecular em relação à leucemia estão começando a oferecer
uma compreensão mais completa da complexidade
molecular da doença para fins de diagnóstico, classificação,
tratamento e acompanhamento dos desfechos clínicos.
Figura 24.11 • Leucemia. A. Sangue normal com neutrófilos
e linfócitos normais. B. Sangue de pessoa com leucemia;
ilustra numerosos leucócitos anormais.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Uma das translocações mais estudadas é o cromossomo
Philadelphia, que foi a primeira anomalia cromossômica
identificada no câncer. A translocação do cromossomo
Philadelphia, t(9; 22), representa uma translocação recíproca
entre o braço longo do cromossomo 22 e o braço longo do
cromossomo 9.4 Durante a translocação, uma grande parte
do 22q é translocada para 9q, e uma parte menor de 9q é
deslocada para 22q (Figura 24.12). A porção de 9q que é
translocada contém ABL, um proto-oncogene que é o
homólogo celular do vírus de leucemia murina de Abelson.
O gene ABL é recebido em um local específico no 22q,
chamado BCR (breakpoint cluster region). O gene de fusão
BCR-ABL resultante codifica uma nova proteína que difere
daquela do gene ABL normal, na medida em que apresenta
atividade de tirosinoquinase (uma atividade característica de
genes transformantes).4 A existência da tirosinoquinase
produzida pelo gene de fusão possibilita que células afetadas
ignorem os sinais regulados que controlam o crescimento
normal e a diferenciação celular e, em vez disso, sofrem uma
transformação maligna para se tornarem células leucêmicas.
A translocação do cromossomo Philadelphia é encontrada
em mais de 90% das pessoas com LMC e em algumas
pessoas com leucemia aguda. O desenvolvimento de
inibidores da tirosinoquinase tem contribuído para uma
abordagem orientada para o tratamento de leucemias que
exibem translocação do cromossomo Philadelphia.
Figura 24.12 • Cromossomo Philadelphia (Ph), que é
formado por quebras nas extremidades dos braços longos dos
cromossomos 9 e 22, tornando possível que o
proto-oncogene ABL no cromossomo 9 seja translocado para
a região breakpoint cluster region (BCR) no cromossomo 22.
O resultado é um novo gene de fusão que codifica a proteína
BCR-ABL, que presumivelmente está envolvida na
patogênese da LMC.
As leucemias agudas são cânceres de células progenitoras
hema-topoéticas.4 Geralmente têm manifestação súbita, com
sinais e sintomas relacionados com a função da medula óssea
(Tabela 24.1). Há dois tipos de leucemia aguda: leucemia
linfocítica aguda e leucemia mieloide aguda. A LLA acomete
com mais frequência crianças, sendo responsável por três de
cada quatro casos de leucemia infantil. No entanto, cerca de um
terço dos casos de LLA se manifesta em adultos, e a maioria das
mortes pela doença ocorre em pacientes adultos (cerca de quatro
em cada cinco). Nos EUA, estava previsto o surgimento de mais
de 5.970 novos casos de LLA em adultos para 2017.19 Além
disso, mais de 1.400 casos de LLA resultarão em óbito.31 A
LMA é principalmente uma doença de idosos, mas também pode
se manifestar em crianças e jovens adultos.19 Em crianças e
adolescentes, a LMA é responsável por um em cada quatro
casos de leucemia. A American Cancer Society prevê que
haverá 21.380 novos casos de LMA, com aproximadamente
10.590 óbitos em 2017 (PORTH, 2022).
Tabela 24.1 Manifestações clínicas da leucemia e suas bases
patológicas.*
*As manifestações variam com o tipo de leucemia.
LLA engloba um grupo de neoplasias compostas por
precursores de linfócitos B (pré-B) ou T (pré-T), denominados
linfoblastos (Figura 24.13). Aproximadamente 90% das pessoas
com LLA apresentam alterações numéricas e estruturais nos
cromossomos de suas células leucêmicas. Isso inclui
hiperploidia (i. e., mais de 50 cromossomos), poliploidia (i. e.,
três ou mais conjuntos de cromossomos) e translocação e
deleção cromossômica. Muitas dessas aberrações
cromossômicas acabam desregulando a expressão e a função de
fatores de transcrição necessários para o desenvolvimento de
células hematopoéticas normais (PORTH, 2022).
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Figura 24.13 • Leucemia linfoblástica aguda. Os linfoblastos no
sangue periférico têm núcleos irregulares e endentados com
cromatina nuclear delicada, nucléolos visíveis e quantidade
variável de citoplasmaagranular.
As LMA são um grupo diverso de neoplasias que afetam as
células precursoras mieloides na medula óssea.4 A maioria está
associada a alterações genéticas adquiridas que inibem a
diferenciação mieloide terminal. Como resultado, os elementos
normais de medula são substituídos por acúmulo de blastos,
relativamente indiferenciados, com resultante supressão das
células progenitoras restantes, anemia, neutropenia e
trombocitopenia. Anormalidades cromossômicas específicas,
incluindo translocações, podem ser observadas em um grande
número de casos de LMA. Um subtipo de LMA, a leucemia
pró-mielocítica aguda, que representa 10% dos casos de adultos
com LMA, está associada à translocação cromossômica
t(15;17).32 Essa translocação produz um gene de fusão que
codifica para uma porção do fator de transcrição, o ácido
retinoico receptor-A (RARa), fundida com uma porção de outra
proteína, PML. Essa alteração no receptor do ácido retinoico
produz um bloco de diferenciação que pode ser superado com
doses farmacológicas de ácido retinoico (PORTH, 2022).
Em contraste com as leucemias agudas, as leucemias crônicas
são neoplasias malignas que envolvem a proliferação de células
mieloides e linfoides com diferenciação mais completa. Tal
como acontece com a leucemia aguda, existem dois tipos
principais de leucemia crônica: leucemia linfocítica crônica
(LLC) e leucemia mieloide crônica (LMC). A LLC foi
responsável por cerca de 20.110 novos casos e 4.600 mortes nos
EUA em 2017 (ACA). É principalmente uma doença de adultos
mais velhos. A média de idade no momento do diagnóstico é de
aproximadamente 72 anos. Quase não é observada em pessoas
com menos de 40 anos de idade e é extremamente rara em
crianças.19,35 A LMC é responsável por cerca de 8.950 novos
casos e 1.080 mortes em 2011 nos EUA.19 Tal como acontece
com a LLC, é predominantemente uma doença de idosos, com
idade média de 67 anos no momento do diagnóstico (PORTH,
2022).
A LLC, uma malignidade clonal dos linfócitos B, é a forma mais
comum de leucemia em adultos no mundo ocidental. No
passado, a LLC era vista como uma doença homogênea de
células B imaturas, imunoincompetentes e minimamente
autorrenováveis, que se acumulavam devido a falhas de
mecanismos apoptóticos. Algumas pessoas com leucemia
linfocítica crônica sobrevivem por muitos anos sem tratamento
e, por fim, sucumbem a doenças não relacionadas, enquanto
outros têm uma doença rapidamente fatal, apesar da terapêutica
agressiva. Imunofenotipagem confirma o diagnóstico de LLC.
Alguns marcadores de linfócitos B são pesquisados para elucidar
o diagnóstico diferencial, juntamente de aberrações genômicas
específicas da LLC. O número de alterações genômicas aumenta
com a evolução da doença.33 Os sinais e os sintomas clínicos da
LLC estão fortemente relacionados com a infiltração progressiva
da medula óssea e dos tecidos linfoides por linfócitos
neoplásicos e com defeitos imunológicos secundários. Pessoas
com a forma de evolução arrastada de LLC são, com frequência,
assintomáticas no momento do diagnóstico; e linfocitose é
observada em um hemograma completo obtido por outra causa,
não relacionada. À medida que a doença progride, os linfonodos
aumentam gradualmente de tamanho e novos linfonodos são
envolvidos, por vezes, em áreas pouco usuais, como couro
cabeludo, órbitas, faringe, pleura, sistema digestório, fígado,
próstata e gônadas. Pessoas com a forma agressiva de leucemia
linfocítica crônica apresentam deterioração clínica rápida,
caracterizada por linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, febre,
dor abdominal, perda de peso, anemia progressiva e
trombocitopenia, com rápido aumento da contagem de
linfócitos.
Hipogamaglobulinemia é comum em casos de LLC,
especialmente em pessoas com doença avançada. O aumento da
suscetibilidade à infecção reflete a incapacidade de produzir
anticorpos específicos e ativação anormal do complemento. Os
microrganismos infecciosos mais comuns são aqueles que
exigem opsonização para serem destruídos, como Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae.
A principal característica diagnóstica de LLC é o achado de
linfocitose isolada. A contagem geralmente é superior a
20.000/μℓ, e pode se elevar para várias centenas de milhares.
Geralmente, 75 a 98% são linfócitos. O hematócrito e a
contagem de plaquetas são, geralmente, normais na
apresentação. Estudos citogenéticos têm condições de fornecer
informação prognóstica.33,34 O achado de deleção do
cromossomo 17p ou 11q é um indicador de mau prognóstico.33
O tratamento de LLC geralmente depende da existência de
indicadores de prognóstico.33 Pessoas com LLC de evolução
arrastada ou de baixo risco geralmente não precisam de
tratamento específico por muitos anos após o diagnóstico e
acabam morrendo de causas aparentemente não relacionadas. É
importante assegurar ao paciente com essa doença a
possibilidade de ter uma vida normal por muitos anos. Muitas
pessoas com doença de risco intermediário também permanecem
estáveis por muitos anos, enquanto outras desenvolvem
complicações e necessitam de tratamento em alguns meses. A
maioria das pessoas com alto risco de LLC requer tratamento no
momento do diagnóstico. Complicações como anemia
hemolítica autoimune ou trombocitopenia podem exigir
tratamento com corticosteroides ou a realização de
esplenectomia.
Em pessoas mais jovens com doença agressiva, um
transplante ablativo alogênico (destruição de células da medula
óssea por irradiação ou quimioterapia) ou um transplante de
células-tronco não mieloablativo são opções de tratamento. Em
um tipo de transplante não mieloablativo, a meta é a supressão
da medula óssea; a destruição das células leucêmicas por
linfócitos do doador, conhecida como efeito
“enxerto-versus-leucemia”; e a recuperação de medula com
células do doador.
Leucemia mieloide crônica. É uma doença das células
progenitoras hematopoéticas pluripotentes. É caracterizada por
proliferação excessiva de granulócitos, precursores eritroides e
megacariócitos da medula óssea. As células da leucemia
mieloide crônica (LMC) apresentam uma anomalia citogenética
específica, o cromossomo Philadelphia descrito anteriormente.4
Acredita-se, em geral, que a LMC se desenvolve quando uma
única célula-tronco hematopoética pluripotente adquire um
cromossomo Philadelphia. Embora a LMC tenha origem nas
células-tronco pluripotentes, os precursores de granulócitos
permanecem o tipo de célula leucêmica dominante.
O curso clínico da LMC é comumente dividido em três
fases:
1.Fase crônica da duração variável
2.Fase acelerada curta
3.Fase terminal de crise blástica.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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O início da fase crônica é geralmente lento, com
sinais/sintomas inespecíficos como fraqueza e perda de peso. A
descoberta laboratorial mais característica no momento da
apresentação é leucocitose com granulócitos imaturos no sangueperiférico. Desenvolve-se anemia e, por fim, trombocitopenia. A
anemia causa fraqueza, cansaço e dispneia aos esforços.
Frequentemente, existe esplenomegalia no momento do
diagnóstico; hepatomegalia é menos comum e linfadenopatia é
relativamente incomum.
A fase acelerada de LMC é caracterizada por
esplenomegalia e sinais/sintomas progressivos. A
esplenomegalia muitas vezes provoca sensação de plenitude e
desconforto abdominais. O aumento da contagem de basófilos e
de células mais imaturas no sangue ou na medula óssea confirma
a transformação para a fase acelerada. Durante essa fase, surgem
sinais/sintomas constitucionais, como febre baixa, sudorese
noturna, dor óssea e perda de peso devido a rápida proliferação e
hipermetabolismo das células leucêmicas. Sangramento e
equimoses ocorrem por causa das plaquetas disfuncionais.
Geralmente, a fase de aceleração é de curta duração (6 a 12
meses).
A fase blástica terminal da LMC representa a evolução para
leucemia aguda, e é caracterizada por aumento na circulação
sanguínea do número de precursores mieloides, especialmente
blastos. Os sinais/sintomas constitucionais se tornam mais
proeminentes durante esse período, e a esplenomegalia pode se
acentuar significativamente. Infiltrados isolados de células
leucêmicas podem envolver a pele, os linfonodos, os ossos e o
sistema nervoso central. Quando a contagem de blastos está
muito elevada (> 100.000/μℓ), podem ocorrer sinais/sintomas de
leucostase.
Uma característica diagnóstica de LMC é a contagem
elevada de leucócitos (leucocitose), com contagens medianas de
150.000/μℓ no momento do diagnóstico, embora em alguns
casos o aumento seja modesto. A principal característica da
doença é a existência do produto gênico BCR-ABL, que pode
ser detectado no sangue periférico. A melhor maneira de
detecção é por meio da reação em cadeia de polimerase (PCR),
que suplantou a citogenética na identificação do cromossomo
Philadelphia. O exame da medula óssea geralmente não é
necessário para o estabelecimento do diagnóstico, mas é útil
para o prognóstico e a detecção de anomalias cromossômicas
adicionais.
As metas do tratamento para LMC incluem alcançar uma
resposta hematológica caracterizada por hemogramas
normalizados; resposta citogenética demonstrada pela redução
ou eliminação do cromossomo Philadelphia da medula óssea; e
resposta molecular confirmada pela eliminação da proteína de
fusão BCR-ABL.40 O único tratamento curativo disponível para
LMC é o transplante alogênico de medula óssea ou transplante
de células-tronco. Na maioria dos centros médicos
especializados, estão disponíveis transplantes mieloablativos
plenos para crianças e adultos com menos de 60 anos de idade
que tenham irmão doador HLA-compatível ou um doador não
parente com compatibilidade molecular. Transplantes não
mieloablativos ou “minitransplantes” estão disponíveis para
pessoas com menos de 70 anos de idade com irmão
HLA-compatível ou doador não parente HLA-compatível.
Man����tações Clíni��� da Le�c��i�
Leucemias Agudas
(PORTH, 2022)
Embora LLA e LMA sejam doenças distintas, tipicamente
têm manifestações clínicas semelhantes. Ambas se
caracterizam por aparecimento abrupto de sinais/sintomas,
incluindo fadiga resultante de anemia; febre baixa, sudorese
noturna e perda de peso pela rápida proliferação e
hipermetabolismo das células leucêmicas; sangramento
devido à redução na contagem de plaquetas; e dor óssea
espontânea e à palpação causada pela expansão da medula
óssea.32-34 O processo infeccioso é resultante da
neutropenia, com o risco de infecção aumentando
rapidamente à medida que a contagem de neutrófilos cai
abaixo de 500/μℓ. Ocorrem linfadenopatia generalizada,
esplenomegalia e hepatomegalia causadas por infiltração de
células leucêmicas em todos os casos de leucemia aguda,
porém são mais comuns na LLA.
Além das manifestações comuns de leucemia aguda (i.
e., a fadiga, perda de peso, febre, equimose), a infiltração de
células malignas na pele, gengivas e outros tecidos moles é
particularmente comum na forma monocítica de LMA. As
células leucêmicas também conseguem atravessar a barreira
hematencefálica e se abrigar no SNC. O envolvimento do
SNC é mais comum em LLA do que em LMA, e é mais
comum em crianças do que adultos. Sinais e sintomas de
envolvimento do SNC incluem paralisia de nervos cranianos,
cefaleia, náuseas, vômitos, papiledema e, ocasionalmente,
convulsões e coma.
Leucostase é uma condição em que a contagem de
blastos na circulação sanguínea é acentuadamente elevada
(em geral 100.000/μℓ). O elevado número de blastos
leucêmicos circulantes aumenta a viscosidade do sangue e
predispõe ao desenvolvimento de embolia leucoblástica, com
obstrução de pequenos vasos sanguíneos na circulação
pulmonar e cerebral. A oclusão de vasos pulmonares conduz
a ruptura do vaso e infiltração do tecido pulmonar,
resultando em falta de ar súbita e dispneia progressiva. A
leucostase cerebral acarreta cefaleia difusa e letargia, que
podem progredir para confusão mental e coma. Uma vez
identificada a leucostase, deve ser administrado tratamento
imediato e efetivo para diminuir a contagem de blastos
rapidamente. Faz-se inicialmente aférese para remover o
excesso de células blásticas, seguida por quimioterapia para
interromper a produção de células leucêmicas na medula
óssea.
Hiperuricemia resulta do aumento da proliferação ou da
degradação de nucleotídios da purina (i. e., um dos
componentes dos ácidos nucleicos) secundário à morte de
células leucêmicas resultante da quimioterapia. Pode
aumentar antes e durante o tratamento. Geralmente é
administrada terapia profilática com rasburicase, uma versão
recombinante da enzima urato oxidase, para prevenção de
complicações renais secundárias à cristalização de ácido
úrico no filtrado urinário.34
Leucemias Crônicas
(PORTH, 2022)
As leucemias crônicas são um grupo de cânceres do sangue
caracterizados por uma proliferação lenta e acumulação de
células leucêmicas anormais na medula óssea, no sangue
periférico e, eventualmente, em outros tecidos do corpo.
As leucemias compreendem um grupo de doenças malignas dos glóbulos
brancos que tem início nas células-tronco da medula óssea. Podem ser
agudas ou crônicas e compreendem vários tipos: Leucemia linfoblástica
aguda (LLA), Leucemia mieloide aguda (LMA), Leucemia promielocítica
aguda (LPA), Leucemia linfocítica crônica (LFC), Leucemia mielocítica
crônica (LMC), (PORTO, 2022).
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Leucemias Linfoide Aguda
(PORTO, 2022)
Neoplasia que se origina da proliferação clonal de
precursores linfoides, sendo a doença maligna mais comum
da infância, com incidência anual entre 1 e 4,75 casos por
100 mil habitantes.
Cerca de 75% dos casos ocorrem em crianças com
menos de 6 anos.
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) pode ser
classificada em LLA B ou LLA T, dependendo do tipo de
linfoblasto de origem.
O principal achado histopatológico é a infiltração da
medula óssea por células jovens de origem linfoide, que
resulta na substituição de células saudáveis por doentes, o
que prejudica a hematopoese normal.
Causas e fatores de risco
Na maior parte dos casos a causa é desconhecida, porém
existe uma incidência aumentada em pessoas com síndrome
de Down e outras anomalias genéticas.
Manifestações clínicas
A proliferação dos linfoblastos com infiltração da medula
óssea provoca o subdesenvolvimento das outras séries
hematopoéticas, ocasionando manifestações clínicas de
citopenias.
As células leucêmicas podem infiltrar diferentes órgãos
e manifestar-se por:
•Anemia: palidez, astenia, dispneia
•Plaquetopenia: equimoses espontâneas, púrpuras,
sangramentogengival
•Neutropenia: febre, infecções em boca, garganta, vias
respiratórias e região perianal
•Linfadenomegalias, hepatomegalia e esplenomegalia
•Dor óssea e artralgia
•Infiltração do sistema nervoso central (SNC): paralisia de
pares cranianos, cefaleia, diplopia, embaçamento visual
•Infiltração do testículo: aumento do volume testicular,
edema, dor
•Massa mediastinal: dispneia, síndrome da veia cava
superior; mais comum na LLA T.
A Figura 426.1 mostra a proliferação dos linfoblastos,
com infiltração medular.
Figura 426.1 Leucemia linfoblástica aguda. A. Linfoblastos
infiltrando a medula óssea. B. Massa mediastinal. C.
Linfadenomegalia cervical.
Leucemia Mieloide Aguda
(PORTO, 2022)
A LMA é uma neoplasia caracterizada pela proliferação de
células imaturas, os mieloblastos, na medula óssea.
Trata-se de uma ruptura da hematopoese normal por
alterações recorrentes genéticas, que promovem no precursor
mieloide parada de maturação, manutenção do ciclo celular e
resistência à apoptose.
A doença atinge cerca de 4 em cada 100 mil habitantes
ao ano nos EUA, sendo o tipo de leucemia aguda mais
comum em adultos.
Causas e fatores de risco
•A patogênese da LMA é desconhecida, mas na maioria dos
casos existem anormalidades cromossômicas
•Fatores ambientais, ocupacionais e genéticos têm um
importante papel no seu desenvolvimento, como: exposição
à radiação ionizante, benzeno, agentes citotóxicos;
síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas; aplasia de
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medula óssea, anemia de Fanconi; síndrome de Down; uso
prévio de quimioterapia.
Manifestações clínicas
O quadro clínico do paciente com LMA é secundário à
infiltração da medula óssea e, consequentemente, à
deficiência na produção das células sanguíneas, acarretando
sintomas de citopenias.
As células da leucemia também podem infiltrar outros
órgãos, ocasionando diferentes distúrbios orgânicos.
As manifestações clínicas mais comuns são:
•Anemia: palidez, astenia, dispneia
•Plaquetopenia: equimoses espontâneas, púrpuras,
sangramento gengival
•Neutropenia: febre, infecções em boca, garganta, vias
respiratórias e região perianal
•Linfadenomegalias (mais comum na LLA), hepatomegalia e
esplenomegalia
•Infiltração gengival, de pele, órbita (sarcoma granulocítico)
•Coagulação intravascular (CIV) disseminada (mais comum
na promielocítica)
•Infiltração do SNC: paralisia de pares cranianos, cefaleia,
diplopia, embaçamento visual
•Síndrome de leucostase: taquidispneia, hipoxemia, confusão
mental.
Na Figura 426.2 são apresentadas algumas
manifestações clínicas da LMA.
Figura 426.2 A. Infiltração leucêmica em gengiva. B.
Blastos mieloides no sangue periférico com bastões de Auer.
C. Candidíase oral. D. Infiltrado pulmonar intersticial na
síndrome de leucostase.
Leucemias Linfoide Crônica
(PORTO, 2022)
A LLC é a forma crônica mais frequente, sendo mais comum
em homens, quase sempre idosos. Rara antes dos 45 anos.
Abrange o grupo das doenças linfoproliferativas, e o
clone neoplásico é um linfócito B maduro que se acumula
lentamente devido a mecanismo defeituoso de apoptose.
Além da medula e do sangue periférico, as células
tendem a infiltrar linfonodos, fígado e baço.
Causas e fatores de risco
•A maioria dos casos tem etiologia desconhecida. Contudo,
história familiar de LLC representa fator de risco, uma vez
que é encontrada em até 10% dos pacientes
•Exposição ao benzeno e derivados, agentes químicos e
radiação são fatores predisponentes.
Manifestações clínicas
•A LLC é uma doença indolente, e a maioria dos pacientes é
assintomática, com o diagnóstico feito por um hemograma
com linfocitose, solicitado por diferentes motivos
•Dentre os sintomas no momento do diagnóstico (15% dos
casos), encontra-se linfonodomegalia em uma ou mais
cadeias, aqueles constitucionais, como fadiga e
emagrecimento
•Hepatomegalia e esplenomegalia são comuns
•Com a progressão da doença, frequentemente observa-se
piora dos parâmetros hematológicos, com anemia e
plaquetopenia.
Leucemia Mieloide Crônica
(PORTO, 2022)
Neoplasia mieloproliferativa com incidência de 1 a 2 casos
por 100 mil adultos, sendo responsável por
aproximadamente 15% das leucemias diagnosticadas nessa
faixa etária.
A idade média de diagnóstico está entre a quinta e a
sexta décadas de vida.
Caracteriza-se pela presença do cromossomo
Philadelphia (Ph), resultado de uma translocação recíproca
entre o braço longo do cromossomo 9 e o braço curto do
cromossomo 22.
Causas e fatores de risco
Radiação ionizante é o único fator de risco que se
relaciona com o desenvolvimento da LMC.
Manifestações clínicas
Yasmin Ayana 야스민
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•Têm relação com a fase da doença, podendo ser
classificada em fase crônica (FC), fase acelerada (FA) ou
crise blástica (CB)
•50% dos pacientes com LMC são assintomáticos e
diagnosticados durante exame físico de rotina ou em
avaliação laboratorial
•A maioria dos pacientes (90 a 95%) é identificada na
fase crônica
•A esplenomegalia é o sinal mais comum, detectado em
40 a 50% dos casos, e pode gerar dor em hipocôndrio
esquerdo
•A hepatomegalia é menos comum e ocorre em menos de
10% dos casos
•Sintomas leucostáticos (dispneia, sonolência, confusão
mental) são incomuns na FC, apesar da contagem de
leucócitos exceder 100 mil
•Fadiga, perda ponderal, saciedade precoce, plenitude
pós-prandial e dor em hipocôndrio esquerdo são
decorrentes de anemia e esplenomegalia
•Sangramento (raro) em virtude da contagem de
plaquetas baixa ou disfunção plaquetária
•Trombose (rara) decorrente de trombocitose ou
leucocitose acentuada
•Hemorragia retiniana e hemorragia digestiva alta (rara)
•Linfadenopatias ou infiltração da pele são raras e,
quando ocorrem, indicam LMC Ph negativo ou FA ou
CB
•Cefaleia, dor óssea, artralgias, dor por infarto esplênico
e febre são mais frequentes nas transformações para FA
e CB da LMC.
Di�g�ós�i�� da Le�c��i�
Leucemias Agudas
(PORTH, 2022)
O diagnóstico definitivo de leucemia aguda se baseia em
estudos do sangue e da medula óssea. É necessária a
demonstração da existência de células leucêmicas no sangue
periférico, medula óssea ou tecido extramedular. Os achados
laboratoriais revelam leucócitos imaturos (blastos) na
circulação e na medula óssea, onde podem constituir de 60 a
100% das células. À medida que essas células proliferam e
começam a se acumular na medula óssea, dá-se a supressão
do desenvolvimento de outras linhagens de células
sanguíneas na medula óssea. Consequentemente,
desaparecem células mieloides maduras, como hemácias,
leucócitos e plaquetas. Quase sempre há anemia, e a
contagem de plaquetas está reduzida. Deve ser realizada
imunofenotipagem para determinar o subtipo de linhagem da
leucemia.30
A biopsia de medula óssea pode ser usada para
determinar as características moleculares da leucemia, o grau
de envolvimento da medula óssea e a morfologia e histologia
da doença. Os estudos citogenéticos, usados para determinar
anormalidades cromossômicas, são um dos mais poderosos
indicadores de prognóstico na leucemia aguda. Determinadas
anormalidades cromossômicas respondem mais
favoravelmente a certos tipos de tratamento e têm um
prognóstico melhor do que outras.
O estadiamento da LLA inclui punção lombar para
avaliar o envolvimento do SNC. Exames de imagem, que
incluem TC do tórax, do abdome e da pelve, também podem
ser obtidos para identificar locais adicionais de
comprometimento.
Tratamento
A abordagem da LLA e da LMA tem várias fases e inclui
terapia de indução, para provocar remissão; terapia de
intensificação, para produzir redução adicional na
quantidade de células leucêmicas depois de alcançada a
remissão; e terapia de manutenção, para manter a remissão.
A meta da terapia de indução é a produção de resposta
significativa da medula óssea, com destruição das células
leucêmicas progenitoras, acompanhada pelarecuperação da
medula óssea normal. A probabilidade de alcançar remissão
depende de vários fatores, incluindo idade, tipo de leucemia
e estágio da doença no momento da apresentação. Desses
fatores, a idade é provavelmente a variável prognóstica mais
significativa.
Necrose massiva de células malignas pode ocorrer
durante a fase inicial da quimioterapia. Esse fenômeno,
conhecido como síndrome de lise tumoral, pode resultar em
transtornos metabólicos potencialmente fatais, incluindo
hiperpotassemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia,
hipomagnesemia, hipocalcemia e acidose, com possibilidade
de causar insuficiência renal aguda. Utiliza-se hidratação
profilática agressiva com soluções alcalinas e administração
de rasburicase para reduzir os níveis de ácido úrico e
contrabalançar esses efeitos.
Como na LLA, o tratamento de LMA consiste em várias
fases. O tratamento geralmente contempla indução, seguida
por consolidação intensiva. A indução consiste em
quimioterapia intensiva para conseguir aplasia da medula
óssea. Durante esse período, muitas vezes são necessárias
transfusões de suporte e tratamento com agentes
antimicrobianos.
Pode ser considerado um transplante de medula óssea
ou de células-tronco para pessoas com LLA e LMA que não
respondem a outras formas de tratamento.33-34 Devido ao
risco de complicações, o transplante de medula óssea
geralmente não é recomendado para pessoas com mais de 50
a 55 anos de idade.
Leucemias Linfoide Aguda
(PORTO, 2022)
O diagnóstico de LLA é confirmado pela análise da medula
óssea, sendo o material aspirado submetido a uma série de
exames.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
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Os exames complementares são fundamentais para avaliação
do paciente e das complicações. Os principais incluem:
•Hemograma completo: anemia, trombocitopenia,
leucocitose ou leucopenia
•Desidrogenase láctica (DHL): frequentemente elevada pelo
alto turnover celular
•Ácido úrico: pode estar elevado pelo alto turnover celular
•Funções renal e hepática: podem estar alteradas
•Coagulograma: podem ocorrer distúrbios de coagulação
•Punção lombar e análise liquórica: avalia infiltração de
blastos no sistema nervoso central
•Radiografia de tórax: massa mediastinal (principalmente na
LLA T).
O diagnóstico diferencial da LLA deve considerar outras
doenças que também acometam a medula óssea, como:
•Leucemia mieloide aguda (LMA)
•Leucemia de células pilosas
•Leucemia prolinfocítica
•Aplasia de medula
•Linfoma com infiltração medular.
TRATAMENTO
•A LLA é uma doença curável, principalmente em crianças,
nas quais a taxa de cura pode alcançar 80%. Nos adultos, a
taxa de sucesso é menor, em torno de 50%
•O tratamento, com base em poliquimioterapia, dura em
média 1 ano e meio a 2 anos e é organizado em indução,
consolidação, reindução e manutenção
•A radioterapia é utilizada, principalmente, nos casos em que
o SNC esteja infiltrado, em algumas situações especiais e no
transplante alogênico de medula óssea.
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
•O protocolo são combinações de prednisona/dexametasona,
asparaginase, vincristina; daunorrubicina, ciclofosfamida,
metotrexato; citarabina, etoposídeo, mercaptopurina
•Pacientes com LLA Philadelphia recebem, além da
quimioterapia, uma medicação específica para tratar as
células com t(9;22), um inibidor de tirosinoquinase (ITK) –
o imatinibe (Glivec®) ou o dasatinibe (Sprycel®)
•O rearranjo BCR/ABL sempre foi considerado um fator de
mau prognóstico, porém, após a introdução dos ITK o curso
da doença tem se tornado mais favorável
•É importante lembrar que esses pacientes têm risco
aumentado de infiltração de SNC, portanto, mesmo os que
não tenham o SNC acometido devem ser submetidos à
quimioterapia intratecal profilática durante todo o
tratamento.
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA
O transplante alogênico de medula óssea tem importante
papel no tratamento das leucemias agudas. De maneira geral,
os pacientes devem ser encaminhados a transplante nos
seguintes casos: pacientes que não obtiveram boas resposta
ao longo do tratamento (doença residual mínima positiva),
recidiva de doença, após segunda remissão, LLA t(9;22).
MEDIDAS DE SUPORTE
As principais medidas são:
•Suporte transfusional
•Profilaxia da síndrome de lise tumoral no início do tratamento:
alopurinol, rasburicase
•Profilaxia contra pneumocistose: sulfametoxazol-trimetoprima
•Profilaxia contra herpes-vírus simples e varicela-zóster: aciclovir
•Profilaxia antifúngica durante a neutropenia: fluconazol,
voriconazol, posaconazol
•Antibioticoterapia via intravenosa com cobertura para pseudômonas
na neutropenia febril, que é uma emergência médica.
Yasmin Ayana 야스민
아야나
COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO
A longo prazo, o paciente que recebe quimioterapia para
LLA pode apresentar complicações inerentes ao tratamento,
como:
•Esterilidade; pode-se tentar congelar espermatozoides e
óvulos antes do início do tratamento
•Insuficiência cardíaca: alguns medicamentos são
cardiotóxicos, principalmente os antracíclicos (doxorrubicina
e epirrubicina)
•Déficit de crescimento em crianças
•Segunda neoplasia, como mielodisplasia e LMA.
Leucemia Mieloide Aguda
(PORTO, 2022)
Diagnóstico
•Aspirado de medula óssea, citoquímica, imunofenotipagem.
Nos casos de LMA, o mielograma apresenta mais de 20% de
blastos com características mieloides (os blastos mieloides
são maiores que os linfoides e podem conter grânulos e
bastonetes de Auer).
Exames complementares
Os exames básicos são:
•Hemograma completo: anemia, trombocitopenia,
leucocitose ou leucopenia
•Desidrogenase láctica (DHL): frequentemente elevada
devido ao alto turnover celular
•Ácido úrico: frequentemente aumentada pelo elevado
turnover celular
•Funções renal e hepática: podem estar alteradas
•Coagulograma: podem ocorrer distúrbios de coagulação,
principalmente na LMA M3 (promielocítica)
•Punção liquórica: apenas em situações específicas na LMA,
sobretudo na presença de sintomas neurológicos (inclusive
cefaleia). Não é um exame realizado rotineiramente.
Classificação
•A LMA pode ser classificada de diferentes maneiras, de
acordo com suas características morfológicas, citogenéticas
e moleculares
•A FAB (French-American-British) foi por muitos anos a
única classificação morfológica disponível para a LMA
(Quadro 426.1). Atualmente, as classificações mais
importantes são as genéticas, visto que elas têm implicação
no prognóstico e no tratamento
•Com o perfil citogenético e molecular é possível definir três
grupos de risco, segundo a ELN (European Leukemia Net):
favorável, intermediário e desfavorável (Quadro 426.2).
Leucemias Linfoide Crônica
(PORTO, 2022)
Comprovação diagnóstica
•Linfocitose (> 5.000/mm3) + imunofenotipagem típica.
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Diagnóstico diferencial
•Linfocitoses reativas (p. ex., infecções virais e após
esplenectomia)
•Linfocitoses clonais (doenças linfoproliferativas:
tricoleucemia, linfomas e leucemias).
Exames complementares
•Hemograma: linfocitose é a principal característica da
doença (> 5.000/mm3)
•Os linfócitos patológicos têm morfologia normal e podem
parecer “amassados” (smudge cells)
•Anemia normocítica e normocrômica em até 20% dos
pacientes
•Plaquetopenia em 10%
•Anemia hemolítica com teste de Coombs direto positivo,
fato que pode ocorrer em algum momento da doença
•Hipoglobulinemia
•Imunofenotipagem: a LLC tem um padrão característico,
representado pela marcação de CD19, CD20, CD5 e CD23,
que é o principal meio para diferenciá-la de outras doenças
linfoproliferativas
•Estudo citogenético (cariótipo ou hibridizaçãofluorescente
in situ [FISH]) e molecular assumiu maior importância nos
últimos anos, uma vez que a identificação da deleção do
braço curto do cromossomo 17 (del17 p) ou mutação do p53
tem impacto direto no tratamento.
Tratamento
Os pacientes assintomáticos devem ser monitorados,
iniciando-se o tratamento nas seguintes situações:
•Linfonodomegalia > 10 cm ou com aumento progressivo,
causando sintomas
•Hepatomegalia/esplenomegalia com aumento progressivo
ou causando sintomas
•Anemia (Hb < 11 g/dℓ) ou plaquetopenia < 100.000/mm3
•Citopenias imunomediadas refratárias a corticoterapia
•Linfocitose > 300.000/mm3 ou aumento > 50% em 2
meses.
Os escores prognósticos mais bem estabelecidos na LLC são
o RAI e o Binet, que utilizam como parâmetros linfocitose,
hepatoesplenomegalia, adenomegalias e citopenias (Quadro
426.3).
Leucemia Mieloide Crônica
(PORTO, 2022)
Diagnóstico
•Leucocitose persistente inexplicada associada a
trombocitose + anormalidade cromossômica Ph em exame
de citogenética ou anormalidades moleculares relacionadas
com Ph, BCR/ABL por FISH ou por estudos moleculares.
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Diagnóstico diferencial
•Reações leucemoides: leucometria geralmente > 50.000,
presença de vacuolização granulocítica tóxica, corpúsculos
de Döhle nos granulócitos (RER com ribossomo), ausência
de basofilia e níveis de fosfatase alcalina leucocitária normal
ou elevada
•Outras doenças mieloproliferativas ou mielodisplásicas:
mielofibrose, policitemia vera, trombocitemia essencial,
leucemia mielomonocítica crônica
Exames complementares
•Hemograma: leucocitose pronunciada constituída de
neutrófilos polimorfonucleares maduros, mielócitos ou
metamielócitos. Na fase crônica, observa-se menos de 5% de
mieloblastos no sangue periférico
•Mielograma: medula óssea hipercelular com aumento da
relação mieloide/eritroide
•Fosfatase alcalina de neutrófilos: diminuída; ausente em 5 a
10% dos casos
•Ácido úrico: aumentado
•Cariótipo: translocação BCR/ABL (t9; 22 ou cromossomo
pH) em 95% dos pacientes
•FISH: detecta a translocação BCR/ABL com sonda
molecular marcada com anticorpo fluorescente
•Reação em cadeia da polimerase (PCR): detecção e
quantificação do transcrito BCR/ABL. É útil no diagnóstico
e no monitoramento terapêutico.
Complicações
•Transformação em leucemia aguda
•Infarto esplênico.
Evolução e prognóstico
•Desde a introdução do imatinibe, a mortalidade anual da
LMC reduziu de 10 a 20% para 1 a 2%
•Sobrevida média de mais de 5 anos após o diagnóstico de
12 a 18 meses depois do início da fase acelerada, e, de 3
meses, após o aparecimento da crise blástica
•Fatores de pior prognóstico: idade avançada,
hepatomegalia, esplenomegalia volumosa, hiperplaquetemia,
hiperleucocitose, evidência de blastos ou quantidade elevada
de eosinófilos ou basófilos, aumento de células imaturas na
medula óssea de evolução clonal.
Referências Bibliográficas
Jameson, J., L. et al. Medicina interna de Harrison - 2
volumes. Disponível em: Minha Biblioteca, (20th edição).
Grupo A, 2019.
Norris, Tommie L. Porth - Fisiopatologia. Disponível em:
Minha Biblioteca, (10th edição). Grupo GEN, 2021.
Porto, Celmo, C. e Arnaldo Lemos Porto. Clínica Médica
na Prática Diária. Disponível em: Minha Biblioteca, (2nd
edição). Grupo GEN, 2022.
Yasmin Ayana 야스민
아야나