LLC - LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA

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A LLC tem origem nas células linfoides maduras, 
que passam a se multiplicar descontroladamente. 
Essas células linfoides alteradas em excesso 
ocupam a medula óssea, prejudicando a produção 
de tipos celulares normais e, além disso, podem se 
infiltrar em órgãos linfoides, como o baço e os 
linfonodos. 
 
 
A LLC é a mais comum dentre as doenças 
linfoproliferativas crônicas. Ela corresponde a 30% 
dos casos de leucemia, acometendo 
caracteristicamente a população idosa (> 60 anos), 
com uma predominância de 2:1 no sexo masculino. 
Anualmente, a incidência é de 2 a 6 casos a cada 
100 mil habitantes, sendo que a incidência é mais 
alta quando maior a faixa etária analisada. 
Costuma acometer pacientes idosos, por volta da 
faixa etária dos 65 anos, sendo que somente 10% 
dos casos são de pacientes com menos de 50 anos. 
A doença é mais prevalente no sexo masculino, em 
uma proporção de dois homens afetados a cada 
paciente mulher. 
Praticamente não é vista em pessoas com menos 
de 30-40 anos de idade e não acomete crianças. 
 
 
A LLC não está relacionada à radiação ionizante, 
benzeno ou agentes alquilantes. Em cerca de 10% 
dos casos a história familiar de LLC ou outras 
neoplasias linfoproliferativas é positiva, sugerindo 
a existência de uma variante “familiar” da doença, 
que tende a se manifestar numa idade mais 
precoce. A etiologia e etiopatogenia são 
largamente desconhecidas. 
Ao contrário da LMC, não existe uma única 
anomalia cromossomial típica da LLC, apesar de 
existirem algumas alterações que modificam o 
prognóstico da doença (ex.: del 11q, del 17p 
 
 
 
conferem pior prognóstico por baixa resposta às 
drogas tradicionais). 
 
 
Trata-se de uma neoplasia hematológica de curso 
indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B 
maduro, porém, bloqueado em uma fase de 
diferenciação que impede a sua transformação em 
plasmócito, a célula produtora de anticorpos. Este 
linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas 
muito pouco na membrana. 
Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos 
linfócitos B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), o 
CD5, um marcador normalmente encontrado em 
linfócitos T, também está presente, sendo o grande 
marco imunofenotípico da doença, juntamente 
com a negatividade do FMC7. 
Diferente das outras leucemias, a LLC é uma 
doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. Os 
linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de 
turnover lento, com uma meia-vida bem superior a 
do linfócito B normal, provavelmente pelo fato de 
apresentarem um bloqueio de maturação. 
A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos 
clonais na medula óssea, passando em seguida 
para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, 
baço e fígado. 
O paciente vai se tornando debilitado e 
extremamente propenso a morrer de infecções 
bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos não 
desenvolvem competência imunológica. 
Pacientes com LLC tem uma maior incidência de 
outras neoplasias não hematológicas, 
principalmente Ca de pulmão e gastrointestinal. 
 
 
Muitos pacientes são diagnosticados na fase 
assintomática da doença, pelo encontro de uma 
linfocitose expressiva no hemograma. 
Os sintomas da LLC podem ser: febre, sudorese 
noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda 
do estado geral. Esses sintomas são mais comuns 
nas fases mais avançadas da doença, e geralmente 
indicam a ocorrência de complicações, como 
infecção e anemia. 
EXAME FÍSICO 
A adenomegalia cervical é o achado mais comum, 
presente em 2/3 dos pacientes na apresentação da 
doença. Os linfonodos aumentados inicialmente 
são inferiores a 2 cm, móveis e de consistência 
elástica, sugerindo benignidade. Posteriormente, 
evoluem para um aumento de tamanho e 
confluência, podendo se apresentar como grandes 
massas cervicais. 
Marco da LLC é a associação: 
Linfocitose acentuada + adenomegalia 
A adenomegalia pode se generalizar, acometendo 
inclusive linfonodos viscerais. 
Além da adenomegalia, o exame físico pode revelar 
esplenomegalia em 40% dos casos, hepatomegalia 
em 10% e, raramente, derrame pleural e ascite 
(sinal de doença avançada). 
 
 
LINFOCITOSE: “Linfocitose” é definida por mais de 
3.000 linfócitos por mm3 de sangue. Na LLC, por 
definição, a linfocitose é > 5.000/mm3. 
linfocitose é a principal característica da doença. 
Por definição ela está acima de 5.000/mm3, mas 
geralmente se encontra entre 25.000- 
150.000/mm3 (podendo ultrapassar até 
500.000/mm3 em alguns casos). 
ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO 
O esfregaço do sangue periférico mostra que os 
linfócitos são morfologicamente idênticos aos 
linfócitos normais – são pequenos, com núcleo 
arredondado, cromatina condensada e citoplasma 
escasso. 
Uma alteração que pode chamar atenção é o 
encontro de linfócitos destruídos ou “amassados” 
– denominados smudge cells ou manchas de 
Gumprecht. 
 
Uma anemia normocítica normocrômica 
hipoproliferativa (reticulócitos baixos) pode ser 
encontrada na apresentação do quadro em 20% 
dos pacientes, e a plaquetopenia, em 10%. Ambas 
as alterações são sinais de mau prognóstico, pois 
indicam maior ocupação medular pelo clone 
neoplásico. 
Entretanto, uma anemia hemolítica autoimune 
(Coombs direto positivo) por anticorpo “quente” 
(IgG) pode ocorrer em 10% dos casos em algum 
momento da doença. É o diagnóstico mais provável 
quando a anemia se instala de forma abrupta, 
associada à icterícia por elevação da bilirrubina 
indireta e reticulocitose no sangue periférico. 
Outro achado típico é a hipogamaglobulinemia, 
decorrente do bloqueio de maturação dos 
linfócitos B neoplásicos. Ou seja, apesar de se ter 
uma quantidade elevada de linfócitos B maduros, 
eles não fazem a devida função – transformar-se 
em plasmócitos, as células produtoras de 
anticorpos. 
A hipogamaglobulinemia ocorre na apresentação 
da doença em 25% dos casos, mas, na medida em 
que a doença avança, acomete a maioria dos 
pacientes. As consequências são infecções de 
repetição por bactérias encapsuladas (S. 
pneumoniae, H. influenzae), geralmente sinusite e 
pneumonia. 
O diagnóstico é confirmado por um dos seguintes 
critérios: 
1. Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + 
aspirado de medula óssea com > 30% de 
linfócitos (normal: até 10%), ou; 
2. Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + 
aspirado de medula óssea com > 30% de 
linfócitos + imunofenotipagem revelando 
marcadores de linfócito B maduro em 
conjunto com o marcador CD5. 
 
 
Baseia-se no exame físico e hemograma. Os 
elementos utilizados são: 
1. Linfadenopatia; 
2. Hepatoesplenomegalia; 
3. Anemia; 
4. Plaquetopenia. 
O mais utilizado é o estadiamento de Rai, embora 
também exista o estadiamento de Binet. 
 
 
 
 
Pacientes com LLC em estágios iniciais (Rai “zero” 
ou I), assintomáticos, não necessitam de 
tratamento específico, apenas acompanhamento 
(watch and wait). 
Em tal contexto, a sobrevida média relacionada à 
doença é longa e, como em geral se tratam de 
indivíduos idosos, a morte acaba ocorrendo por 
causas não diretamente relacionadas à LLC. 
Os efeitos adversos da quimioterapia não 
compensam os potenciais benefícios. 
A indicação de tratar a LLC passa a existir quando o 
paciente desenvolve um ou mais dos seguintes: 
1. Fadiga progressiva; 
2. Linfadenopatia sintomática; 
3. Anemia; 
4. Trombocitopenia. 
De um modo geral, tais indicações se farão 
presentes ao longo do estágio Rai II e, por 
definição, nos estágios Rai III e IV. 
PACIENTES COM < 70 ANOS 
Pacientes com < 70 anos de idade, sem 
comorbidades significativas, têm como esquema 
de primeira escolha na atualidade a combinação de 
Fludarabina + Rituximab (esquema FR), podendo 
ou não associar Ciclofosfamida (esquema FCR). 
A adição de ciclofosfamida aumenta a eficácia anti-
leucêmica, particularmente em portadores de 
fatores de mau prognóstico, porém aumenta 
também a toxicidade, acarretando,por exemplo, 
uma maior incidência de infecções oportunistas. 
Usuários de esquemas contendo fludarabina 
devem receber quimioprofilaxia contra infecções 
oportunistas. 
Outra opção nestes indivíduos seria a associação 
de Bendamustina + Rituximab, mas muitos 
preferem reservá-la como “resgate” para os 
pacientes com as características citadas que 
recidivam ou não respondem ao esquema inicial 
contendo fludarabina. 
PACIENTES COM > 70 ANOS 
Já os pacientes com > 70 anos de idade, ou com 
comorbidades significativas, têm como esquema 
de primeira escolha na atualidade a combinação de 
Clorambucil + Obinutuzumab (ou Ofatumumab). 
Tal esquema é mais bem tolerado neste subgrupo 
de doentes (em comparação com o FCR), e seus 
resultados são bastante satisfatórios. 
TERAPIA DE RESGATE 
É empregada na vigência de uma ou mais das 
seguintes situações: 
o Recidiva da LLC após o tratamento inicial; 
o Refratariedade ao tratamento inicial; 
o Presença de fatores de prognóstico 
altamente adverso, como a del 17p. 
Utiliza-se o Ibrutinibe, um inibidor de 
tirosinaquinase específico de linfócitos B, 
ministrado por via oral. 
Este fármaco inibe a tirosina- quinase de Bruton, 
uma enzima citoplasmática que exerce importante 
papel nos processos de sinalização intracelular 
exclusivos dos linfócitos B. 
Um dos maiores efeitos colaterais do ibrutinib é o 
agravamento transitório da linfocitose durante o 
início do tratamento, o que é explicado por uma 
“mobilização” dos linfócitos neoplásicos presentes 
no interior dos linfonodos para a circulação 
periférica. 
Outra opção para o tratamento da LLC recidivada é 
o idelalisib (inibidor de uma enzima intracelular 
chamada PI3-delta-quinase). 
TRANSPLANTE 
O transplante alogênico tem sido estudado devido 
ao potencial curativo em pacientes mais jovens (< 
50 anos) e com doença de alto risco. Embora sejam 
descritas taxas de cura de 40-50%, a mortalidade 
relacionada ao transplante é alta (25-50%). 
TERAPIAS ADJUVANTES 
A esplenectomia também pode ser indicada em 
caso de citopenias significativas associadas a uma 
grande esplenomegalia. A radioterapia local é 
indicada para reduzir grandes massas linfonodais. 
A leucoferese é raramente realizada em casos de 
síndrome de leucostase. A reposição de 
imunoglobulina humana endovenosa (a cada 3-4 
semanas) está indicada no caso de infecções graves 
de repetição na vigência de 
hipogamaglobulinemia. 
 
 
A maioria dos pacientes morre de seu estado 
debilitado associado a infecções bacterianas, que 
se transformam rapidamente em sepse. 
Uma complicação geralmente fatal da LLC é a 
síndrome de Richter, descrita em 5% dos casos. 
Trata-se de uma transformação neoplásica da LLC 
em um linfoma não Hodgkin agressivo, geralmente 
o linfoma B difuso de grandes células. O paciente 
evolui com grandes massas linfonodais de 
crescimento rápido, febre, emagrecimento e 
acometimento extranodal. A sobrevida média é de 
poucos meses, pois a resposta à quimioterapia é 
precária.