Apg 28 - LEUCEMIA

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Apg 28 - LEUCEMIA 
- Cânceres do sangue ( leucemia e linfoma)
-são derivados de células formadoras de sangue
- possuem a capacidade de entrar na corrente sanguínea e se deslocar para áreas distantes; como resultado, são frequentemente consideradas malignas.
- leucemia designa um conjunto de cânceres que atingem as células brancas do sangue,
- As leucemias são doenças malignas que se caracterizam pela quebra do equilíbrio da produção dos elementos do sangue, causada pela proliferação descontrolada de células – 
- A leucemia, geralmente, é de origem desconhecida 
- Sua principal característica é o acúmulo de células doentes na medula óssea que substituem as
células sanguíneas normais
- uma célula que ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula cancerosa ou leucêmica 
- Essa célula anormal, além de não funcionar de maneira adequada, multiplica-se mais rápido e morre menos do que as células normais, fazendo com que as células saudáveis da medula sejam progressivamente substituídas.
- Dessa forma, além de perderem a função de defesa do organismo, os leucócitos doentes produzidos descontroladamente reduzem o espaço na medula óssea para a fabricação das outras células que compõem o sangue. Adicionalmente, os glóbulos brancos não se desenvolvem por completo e caem na corrente sanguínea antes de estarem preparados, não exercendo assim as suas funções corretamente. Esses leucócitos anormais que atingem a corrente sanguínea podem também invadir outros órgãos, tais como fígado, baço, linfonodos, rins e cérebro
- nas leucemias há uma produção inadequada das células de defesa, o que predispõe o organismo a infecções.
- células anormais na medula óssea prejudica a produção de outros tipos celulares, predispondo o indivíduo a anemia e hemorragias, entre outros sintomas.
· CLASSIFICAÇÃO DA LEUCEMIA 
· Quanto ao tipo de leucócito
- As leucemias são classificadas de acordo com o tipo de leucócitos que afetam. Baseando-se nesse critério,
temos dois grandes grupos de leucemias, separados segundo a linhagem de células brancas acometida. 
- Uma leucemia é chamada linfocítica, linfoblástica ou linfoide quando atinge as células linfoides, isto é, aquelas derivadas do precursor linfoide (células NK, linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos) 
- Quando uma leucemia é classificada como mieloide ou mioloblástica, significa que as células alteradas são as mieloides, derivadas do precursor mieloide (mastócitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos e monócitos). 
- Além disso, as leucemias pode também se apresentar de duas outras maneiras.
 
QUANTO A REPRODUÇÃO CELULAR E EVOLUÇÃO DA DOENÇA
- Nas leucemias AGUDAS observamos o rápido crescimento de células imaturas, que não desempenham seu papel como deveriam e que se multiplicam aceleradamente
 - Nas leucemias CRÔNICAS há um aumento de células maduras, porém anormais. Elas se reproduzemde forma um pouco mais lenta e podem ter mantidas algumas de suas funções
 Existem mais de 12 tipos de leucemias, mas que podem ser agrupadS em quatro grupos primários, conforme
 a classificação discutida: 
1 leucemia mieloide aguda (LMA), 
2 leucemia mieloide crônica (LMC), 
3 leucemia linfocítica aguda (LLA) e
4 leucemia linfocítica crônica (CLL)
- No Brasil, atualmente a leucemia é o 9º câncer mais comum entre os homens e o 11º entre as mulheres. Segundo o Atlas de Mortalidade por Câncer de 2015, houve 6.837 mortes por leucemias, sendo 3.692 de homens e 3.145 de mulheres. Em 2020, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima o surgimento de 10.810 novos casos, sendo dentre eles de 5.920 do sexo masculino e 4.980 do sexo feminino.
· Leucemia mieloide crônica LMC
A leucemia mieloide crônica é uma doença clonal da célula progenitora hematopoiética. Nessa doença, há a multiplicação excessiva de células precursoras da linhagem mieloide sanguínea, sendo que a transformação maligna ocorre nas células mais maduras. 
Caracteriza-se por hiperplasia do setor mieloide na medula óssea e por achados típicos no hemogra-ma, como leucocitose, desvio à esquerda, basofilia e plaquetose.
O cromossomo Ph 
Diferentemente dos outros tipos de leucemias, em que a etiologia costuma ser desconhecida, nos pacientes com LMC é possível identificar a presença de uma mutação genética bem definida, conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph). Trata-se de uma translocação entre os cromossomos 9 e 22, nas localizações q34 e p11, representada por t(9;22) (q34; p11). Essa fusão de genes dá origem a um gene híbrido, chamado BCR-ABL, que irá definir a transcrição de uma proteína com alta atividade de tirosina quinase. Essa atividade enzimática está envolvida com a regulação da proliferação celular. 
Dessa forma, quando há essa mutação genética, observamos a alteração nessa regulação, fazendo com que as células se proliferem desgovernadamente 
Epidemiologia 
A ocorrência de LMC corresponde à 14% da ocorrência de todas as leucemias. No Brasil, observa-se a incidência de 1,6 casos a cada 100 mil habitantes, por ano. 
É uma doença que costuma acometer adultos mais velhos, por volta dos 50 ou 60 anos, sendo apenas 4% dos pacientes crianças. É observada uma discreta predominância de casos no sexo masculino. 
O único fator de risco bem conhecido para o aparecimento da mutação –cromossomo Ph –, e portanto, da doença é a exposição à radiação ionizante (raios X e gama). Normalmente ela é proveniente de procedimentos médicos e o risco oferecido depende da dose, da exposição e da idade do paciente
 
O cromossomo Ph resulta da troca de material genético de forma recíproca e equi-librada entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22. Dessa translocação surge a fusão do proto-oncogene ABL localizado no cromossomo 9 com o gene BCR (breakpoint cluster region) no cromossomo 22. A fusão destes dois ge-nes resulta na proteína oncogênica com atividade de ti-rosina quinase.
Quadro clínico 
O quadro clínico da LMC é caracterizado por uma hiperplasia mieloide acompanhada de leucocitose, neutrofilia e basofilia. É muito comum também a presença de esplenomegalia, observada em mais de 80% dos casos. 
A história natural da doença é dividida em três fases: fase crônica, fase acelerada e crise blástica. A fase crônica costuma ser pouco sintomática e geralmente tem duração de 3 a 5 anos. Na fase acelerada, há o aparecimento de mais sintomas e observa-se a duração de alguns meses. Por fim, na crise blástica a doença passa a se comportar como uma leucemia aguda, porém com quadro clínico mais grave do que o observado quando a doença já tem início agudamente, como é o caso da LMA. Essa fase é considerada fatal e, algumas vezes, pode ser alcançada sem que o paciente passe pela fase acelerada. 
Na fase crônica, o paciente pode estar assintomático ou apresentar poucos sintomas. Quando os sintomas se manifestam, eles costumam aparecer sob a forma de fadiga, perda de peso, sudorese, febre e palidez, devido à anemia associada. Além disso, a maioria dos pacientes apresenta esplenomegalia importante. A intensidade dos sintomas está relacionada ao grau de leucocitose no sangue periférico, observado no hemograma, e à presença de organomegalias
Na fase acelerada, observamos aumento da esplenomegalia e também da basofilia e da quantidade de blastos circulantes. Além disso, um fato muito importante que é observado e que marca a transição da fase crônica para a fase acelerada é o surgimento de resistência à terapêutica citorredutora, que é o tratamento utilizado inicialmente, como veremos à frente. Nessa fase, os pacientes ainda podem estar assintomáticos ou então começar a apresentar febre, sudorese noturna, perda ponderal e dores ósseas. 
Na crise blástica, observamos blastos maiores que 20% na medula óssea ou no sangue periférico. Nesse momento, é comum que o paciente manifeste febre, sudorese noturna, anorexia, perda ponderal acentuada e dores ósseas. Além disso, há piora na esplenomegalia e pode haver infiltração extramedular dos blastos, podendo acometer a pele, linfonodos, os ossos e o sistema nervoso central,causando sintomas. Uma vez atingida essa fase, a sobrevida sem tratamento adequado costuma ser de 3 a 6 meses. 
Diagnóstico 
Muitas vezes o diagnóstico da LMC é feito em pacientes assintomáticos, na fase crônica da doença, por meio da realização de exames de rotina. Nesses casos, costuma-se encontrar no hemograma uma leucocitose com presença de células em todas as fases de maturação. 
O hemograma dos pacientes na fase crônica da doença costuma mostrar leucocitose, de normalmente 25.000 a 400.000 células por microlitro, podendo ser maior em alguns casos. O hemograma também descreve a presença de todas as células do processo da formação celular, ou seja, há granulócitos em todas as fases de maturação. Há um predomínio de mielócitos e pode também haver uma basofilia associada.
Também na fase crônica, é comum observar a existência de anemia normocítica e normocrômica, assim como na maioria das doenças hematológicas malignas. As plaquetas podem estar normais ou aumentadas. Por fim, também há aumento da desidrogenase láctica (DHL) e do ácido úrico. 
Quando realizado o mielograma para confirmação do diagnóstico, observamos na medula óssea de um paciente em fase crônica uma hiperplasia granulocítica de morfologia normal. Há presença de blastos, porém menor que 10% (encontramos mais de 20% de blastos na leucemia mieloide aguda). Por fim, pode também ser observada, em alguns casos, uma monocitose absoluta. 
Na fase acelerada, podemos encontrar no hemograma uma trombocitose, que pode evoluir para uma trombocitopenia. Também pode haver evolução da doença com um quadro de mielofibrose. É importante lembrar que as células mudam conforme o avanço da doença, havendo uma evolução clonal genética. 
Na crise blástica, encontramos no hemograma uma leucocitose neutrofílica, com presença de células mieloides em várias fases de maturação. Também há, principalmente, basofilia. Além disso, é necessário realizar testes citogenéticos para pesquisar a presença do cromossomo Philadelphia que, além de ser um marcador da doença, é um marcador prognóstico da evolução do tratamento da doença. Fora isso, pode ser feita a pesquisa do gene BCR-ABL por meio de PCR.
· Leucemia mieloide aguda LMA
A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença heterogênea caracterizada por proliferação clonal de precursores mieloides incapazes de se diferenciar em elementos celulares maduros. Consequentemente há um acúmulo de formas imaturas – blastos mieloides – na medula óssea, sangue periférico ou em outros tecidos (infiltração em linfonodos, baço, fígado, pele). Essa infiltração na medula óssea leva à redução na produção de elementos sanguíneos (hemácias, plaquetas e granulócitos), causando anemia, sangramento e aumento no risco de infecções.
As leucemias mieloides agudas são um grupo heterogêneo de doenças clonais, em que há proliferação anormal de progenitores hematopoiéticos da linhagem mieloide. Essas células produzidas excessivamente, além de se acumularem na medula óssea prejudicando a produção normal dos outros tipos celulares, podem se infiltrar em outros tecidos, comprometendo assim a função de alguns órgãos. 
Por se tratar de uma leucemia aguda, sabemos que as células alteradas são ainda muito imaturas e, portanto, incapazes de realizarem a sua função de defesa do organismo. 
Epidemiologia 
A LMA é o tipo leucêmico mais comum do adulto, correspondendo a 90% dos casos de leucemia. Pode acometer também crianças, representando 15% das leucemias em crianças menores de 10 anos. 
No Brasil, tem-se uma estimativa de incidência de 1,11 caso de LMA a cada 100 mil habitantes. 
Etiologia 
A causa da LMA não é conhecida, mas sabe-se de alguns fatores predisponentes a uma chance mais elevada do desenvolvimento da doença. Entre eles, temos a exposição à radiação ionizante e a derivados de benzeno. A radiação ionizante a que se pode ser exposto costuma ser proveniente de procedimentos médicos, sob a forma de raios X e raios gama. Já os derivados de benzeno são encontrados na gasolina, além de serem amplamente utilizados na indústria química. 
Sabe-se que a LMA é resultado de inúmeras alterações genéticas que se relacionam de forma acumulativa. Quando as mutações acabam por afetar genes que codificam fatores de transcrição importantes para a hematopoiese, pode haver descontrole desse processo, gerando uma LMA.
Quadro clínico 
O quadro clínico da LMA incluirá sintomas decorrentes da falência da medula óssea em produzir os elementos sanguíneos. Assim, é comum observar quadros típicos de anemia, que incluem fadiga, palidez cutâneo-mucosa e fraqueza. O paciente também pode apresentar leucopenia, que faz com que haja predisposição a infecções e a quadros de febre, tanto pela própria leucemia ou em decorrência dos quadros infecciosos. Por fim, os pacientes podem sofrer de sangramentos, com a ocorrência de hemorragias, epistaxe e o aparecimento de petéquias. Esses sintomas se relacionam à gravidade da trombocitopenia encontrada no paciente. Além disso, os pacientes podem apresentar quadro de coagulação intravascular disseminado, sobretudo aqueles que possuem o subtipo M3 de LMA (leucemia promielocítica), que será descrita à frente. 
Pela infiltração de células anormais em tecidos, podemos encontrar nos pacientes com LMA casos de hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatia, de hipertrofia de gengiva e de dor óssea, além da presença eventual de sarcomas granulocíticos (tumores extramedulares, localizados em ossos, no periósteo, em linfonodos, na pele e em tecidos moles). 
Alguns sintomas indicam o acometimento do sistema nervoso central. Entre eles, podemos observar a ocorrência de cefaleia, de convulsões e de alterações visuais. 
Diagnóstico 
Nos exames laboratoriais de um paciente com LMA, podemos encontrar contagens hematológicas muito variadas. Na maioria dos casos, cerca de 50%, o paciente apresenta leucocitose com frequente presença de mieloblastos. Em adição, encontra-se uma anemia normocítica e normocrômica. 
Além disso, pode haver alterações da homeostasia, principalmente na leucemia promielocítica (subtipo M3). Nesses casos, há consumo de fatores plasmáticos (podendo resultar em quadro de coagulação intravascular disseminada), aumento do tempo nas provas de coagulação (TT, TP e TTPa), hipofibrinogenemia, aumento dos produtos de degradação da fibrina e aumento de D-dímero.
No mielograma, encontra-se mais de 20% de mieloblastos e diminuição de células das outras linhagens (menor número de hemácias, plaquetas e leucócitos normais sendo produzidos). Em alguns casos, há atipias e displasias das células. 
De forma simplificada, o diagnóstico de LMA é dado quando é encontrado mais de 20% de mieloblastos leucêmicos no sangue periférico ou no mielograma, A definição desses blastos como blastos da LMA pode ser feita de várias formas. Uma delas é pela análise da morfologia celular ao microscópio, método que depende da análise de um examinador competente e que, portanto, está sujeito a erro. Um achado patognomônico da LMA é a visualização de Bastones de Auer, vistos como pequenas linhas dentro do citoplasma celular
O utros métodos, mais modernos, utilizados para a definição dos tipos de leucemias mieloides agudas são a imunofenotipagem e a citogenética. A imunofenotipagem é um teste sensível, que possibilita a determinação do tipo e da origem celular, através de marcadores. A citogenética é usada não somente com fins diagnósticos, mas também como forma de definição de prognóstico. Por meio desta técnica, a depender das alterações celulares encontradas, é possível saber se a doença tende a evoluir de forma mais ou menos agressiva e, com essa informação, pode-se optar por tratamentos diferenciados quando a forma da doença é mais propensa a recidivas ou quando costuma não responder ao tratamento padrão. 
Fisiopatologia
Na maioria dos casos não é possível identificar a caus da LMA, sendo esta classificada como de novo ou primária. Essas alterações se traduzem na proliferação descontrolada de um clone de células de linhagem mieloide, com consequente infiltraçãoda medula óssea e de outros órgãos.
Quadro clínico - complementação
Os principais sintomas e sinais são decorrentes da pancitopenia. Assim, pacientes com anemia podem apresentar dispneia, fraqueza, palidez cutânea e de mucosas. Podem estar presentes petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe e menorragia decorrente da plaquetopenia e, por fim, aumento de suscetibilidade a infecções, principalmente vias aéreas superiores, pulmonares, gastrintestinais e cutâneas por conta da neutropenia.
 A febre, quando presente, geralmente é um indicador de infecção e deve ser investigada com pesquisa de focos infecciosos e início imediato de antibioticoterapia de largo espectro, sobretudo em neutropênicos (< 1.000 neutró-filos/mm3
aumento de suscetibilidade a infecções fúngicas, especialmente por Aspergillus sp. (Figuras 1 e 2)13
. Ao contrário da leucemia linfoide aguda, a linfadenopatia palpável é incomum na LMA. Hepatomegalia e esplenomegalia estão presentes em cerca de 10% dos casos e quando muito proeminentes pode indicar evolução para LMA a partir de uma doença mieloproliferativa crônica prévia. Pode haver presença de lesões infiltrativas na pele, secundárias ao envolvimento leucêmico por leucemia cutis ou sarcoma granulocítico cutâneo (Figura 3). A leucemia cutis ocorre em cerca de 3% dos pacientes e é mais encontrada nas LMA com componente monocítico ou mielo-. Nesses casos, nas denominadas LMA secundárias, a evolução e o prognóstico costumam ser mais reservados, possivelmente por conta da maior incidência de anormalidades citogenéticas de pior prognóstico. Em geral, as leucemias agudas caracterizam-se pela proliferação rápida de um clone que também perde sua capacidade de diferenciação, com consequente acúmulo de células de aspecto citológico imaturo – blastos – no sangue periférico e medula óssea, levando a uma inibição da hematopoiese normal e resultando em anemia, plaquetopenia e neutropenia. 
A biologia da doença depende da idade. Nos idosos, a doença é mais frequentemente associada a síndromes mielodisplásicas, mieloproliferativas crônicas, cariótipos de mau prognóstico e à expressão de fenótipos de resistência a múltiplas drogas. A fisiopatologia da LMA envolve grande quantidade de alterações moleculares, que alteram os processos de regulação de proliferação, diferenciação, apoptose e reparo do DNA, processos de autofagia, entre outros. É pos
No exame físico, também é importante a avaliação da cavidade oral e orofaringe. Pode haver hipertrofia gengival indicando infiltração leucêmica, especialmente no subtipo monocítico. Outros achados são candidíase orofaríngea e amigdalite. O exame dentário deve ser incluído na avaliação pré-tratamento, pois pode ser um foco de infecção, e a profilaxia efetiva (extração dentária) pode ser realizada antes do início da quimioterapia. Os pacientes podem apresentar queixa de cefaleia, alterações visuais ou de alteração de nervos cranianos. Na presença desses sintomas é indicada realização de exame de imagem como tomografia de crânio ou ressonância magnética, para descartar hemorragia intracraniana (principalmente em plaquetopenia grave ou coagulopatias), lesões leptomeníngeas ou lesões no parênquima cerebral com efeito de massa.
Classificação 
As leucemias mieloides agudas podem ser classificadas pela FAB, a classificação Franco-Américo-Britânica, que foi criada em 1976. Ela leva em conta a morfologia celular, a histoquímica e a imunofenotipagem, mas não incorpora achados citogenéticos e moleculares. Nessa classificação, as leucemias são divididas em subtipos de M0 até M7: 
M0: Leucemia mieloide aguda indiferenciada 
 M1: Leucemia mieloide aguda com maturação celular mínima 
M2: Leucemia mieloide aguda com maturação 
M3: Leucemia promielocítica aguda (LPA) 
M4: Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) M4 eos: Leucemia mielomonocítica aguda com eosinofilia 
M5: Leucemia monocítica aguda 
M6: Leucemia eritroide aguda 
M7: Leucemia megacarioblástica aguda 
Em 2016, a OMS fez uma nova classificação, incluindo as alterações citogenéticas e moleculares. Nessa atualização, há divisão das leucemias em sete categorias principais – listadas a seguir –, com subcategorias: 
Leucemia mieloide aguda com anormalidades genéticas 
Leucemia mieloide aguda com alterações relacionadas à mielodisplasia 
Leucemia mieloide aguda relacionada à quimioterapia ou radioterapia prévia 
Leucemia mieloide aguda não especificada 
Sarcoma mieloide ou sarcoma granulocítico ou cloroma 
Proliferações mieloides relacionadas com a síndrome de Down 
Leucemias agudas indiferenciadas e bifenotípica 
É importante conhecer as alterações genéticas mais frequentes que influenciam as classificações. Entre elas temos as mutações NPM1 e CEBPA, as duplicações internas em Tandem do gene FLT3, duplicações parciais em Tandem do gene MLL e a hiperextensão do gene BAALC.
Fatores prognósticos 
As LMA são doenças multifatoriais, isto é, tanto fatores ambientais quanto fatores genéticos influenciam no seu desenvolvimento. Frente a isso,
diversos fatores precisam ser levados em conta para a análise do provável prognóstico de cada manifestação da doença, além de serem importantes no momento de escolha da melhor terapêutica para cada caso. 
Características do paciente, tais com a sua condição de saúde, devem ser levadas em conta na escolha do tratamento, analisando, por exemplo, se o paciente pode ser submetido a uma quimioterapia ou a um transplante de medula óssea. Características genéticas na doença precisam também ser analisadas, principalmente no que diz respeito à resistência à terapia. 
A idade avançada, acima de 60 anos, é um fator de mau prognóstico. Ela se relaciona de maneira inversa à sobrevida global, isto é, quando maior a idade, menor é o tempo de sobrevida esperado para o paciente. Isso está intimamente relacionado ao maior número de comorbidades existentes na velhice, além de mais mutações terem sido acumuladas ao longo do tempo de vida do paciente. 
A baixa contagem de leucócitos ao diagnóstico é um outro fator prognóstico importante. Quanto maior é o número de leucócitos acima do nível normal, pior é o prognóstico do paciente. Em adição, o prognóstico também é mais negativo quando a doença evoluiu a partir de uma síndrome mielodisplásica preexistente e quando o paciente já fez uso de terapia citotóxica anteriormente. 
Alteração cariotípica é um sinal de mau prognóstico independente, isto é, independentemente da existência de outras comorbidades, da idade e das condições de saúde do paciente, a presença de alterações do cariótipo é por si só um mau sinal. A partir da análise do cariótipo do paciente é possível prever a sobrevida global, o risco de recaída e a resposta ao tratamento, por exemplo: frente a um cariótipo favorável, pode-se definir que o paciente pode ser submetido à quimioterapia, sabendo que em 60% dos casos a sobrevida global é de 5 anos e que há remissão completa da doença em 90% das vezes. Por outro lado, se o cariótipo for sugestivo de um prognóstico adverso, recomenda-se o transplante de medula óssea alogênico frente à primeira remissão do paciente e, mesmo assim, a sobrevida global estimada atinge os 5 anos em apenas 12% dos casos.
Fatores de risco
Fatores ambientais, como exposição a agentes químicos, radiação, tabaco, drogas quimioterápicas (especialmente alquilantes e inibidores de topoisomerase II), são fatores de risco conhecido para que a doença se desenvolva. Anormalidades genéticas como trissomia do 21, anemia de Fanconi, mutações familiares do gene RUNX1 também foram associadas ao surgimento da doença. Algumas doenças hematológicas benignas, como hemoglobinúria paroxística noturna e anemia aplástica, também podem evoluir para LMA, bem como doenças hematológicas malignas, como síndromes mielodisplásicas e doenças mieloproliferativas crônicas nível encontrar mutações dos genes FTL3, RAS, C-KIT, p53, fusão dos genes PML-RAR alpha, CBFbeta-MYH11 e expressão exagerada de BCL2, entre muitos outros.
Diagnóstico- complementação 
O diagnóstico de LMA requer a documentaçãode infiltração de medula óssea por pelo menos 20% de blastos do total de células no aspirado de medula óssea pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). Exceções incluem leucemia com anormalidades genéticas: t(8;21), inv(16) ou t(15;17), e sarcoma mieloide, que são consideradas formas diagnósticas de LMA independentes da contagem de blastos na medula óssea2
 O mielograma costuma ser hipercelular por conta da substituição parcial ou total dos elementos normais por células leucêmicas. Eventualmente, pode apresentar-se como LMA hipocelular. 
Na LMA os blastos têm uma relação núcleo citoplasma mais baixa que na leucemia linfoide aguda (LLA), cromatina frouxa, presença de vários nucléolos e citoplasma granular. 
Os bastonetes de Auer (grânulos anormais em forma de bastão (patognomônicos de mieloblastos, variam em frequência, dependendo do subtipo de LMA, sendo classicamente encontrados em grande número na leucemia promielocítica aguda. 
A biópsia de medula óssea com imuno-histoquímica é recomendada quando não é possível a aspiração e mielograma (aspirado seco) por extensa infiltração da medula óssea ou fibrose importante. As células leucêmicas devem ter origem mieloide demonstradas pela morfologia: presença de bastonetes de Auer, citoquímica positiva para mieloperoxidase ou Sudan-Black B, que sugerem componente granulocítico, ou reação de alfa-naftil acetato esterase (ANAE), sugestiva de componente monocítico; além da imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular. 
A imunofenotipagem pode ser realizada pela análise de aspirado medular (preferencial), do sangue periférico, de linfonodos ou de outros tecidos.
 A citometria de fluxo aplica uma combinação de anticorpos monoclonais dirigidos a antígenos conhecidos como CD. A imunofenotipagem dos blastos por meio da citometria de fluxo é um exame essencial na avaliação de leucemias agudas, com a presença de certos marcadores ou antígenos de membrana e intracitoplasmáticos, permitindo diferenciar a linhagem celular, caracterizar o estado maturativo da célula e também detectar expressões imunofenotípicas anômalas que podem ser úteis posteriormente na monitoração de doença residual mínima. O imunofenótipo mieloide típico é CD13+, CD33+, CD117+ e TdT-. Anticorpos especiais são úteis nos subtipos eri-troide e megacarioblástico
· Leucemia linfoide crônica LLC
Definição A leucemia linfocítica crônica (LLC) é definida como uma doença maligna dos linfócitos B maduros com acúmulo de células clonais no sangue periférico, medula óssea e tecidos linfoides, e por importante heterogeneidade nas manifestações clínicas e biológicas. Em uma parte dos casos a doença se manifesta principalmente pela presença de linfadenopatias, sendo denominada linfoma lin-focítico de células pequenas. Ambos, a LLC e o linfoma linfocítico de células pequenas, são diferentes manifestações da mesma doença e, consequentemente, são conduzidos da mesma maneira.
Dados epidemiológicos A LLC é a mais comum das leucemias no Ocidente, constituindo 30% de todos os casos, e representa cerca de 7% das neoplasias crônicas de células das linhagens B, T e NK. 
 A doença é mais frequente em pessoas entre 67 a
72 anos (mediana de idade ao diagnóstico de 71 anos); 10 a 15% dos pacientes apresentam a doença com menos de 55 anos, mas é rara antes da quarta década. Por causa da realização de exames de rotina com mais frequência, atualmente o diagnóstico tem sido feito em indivíduos jovens.
Etiologia e fisiopatologia Não existem fatores etiológicos claros na LLC. Também não foi identificada associação dessa patologia com exposição a radiação ionizante e substâncias químicas, sendo a única forma de leucemia não associada à explosão da bomba atômica. 
Um dos principais fatores de riscos associados com
LLC é a história familiar, que representa a interação entre exposição ambiental, comportamento individual e suscetibilidade genética. 
O componente genético hereditário para o risco de desenvolver LLC, sendo o risco familiar um dos maiores comparado a qualquer outro câncer. Cerca de 5 a 10% dos pacientes têm predisposição familiar documentada e estudos iniciais demonstraram que indivíduos com familiares em primeiro grau com LLC apresentam um risco três vezes maior de desenvolver LLC ou outra doença linfoproliferativa que a população geral. - risco 8,5 vezes maior de desenvolver LLC em familiares de pacientes com a doença e risco 1,9 vez maior de desenvolver um linfoma não Hodgkin. Apesar do risco aumentado em familiares de primeiro grau, o risco absoluto para se desenvolver LLC ou outro linfoma indolente é ainda muito baixo
. A patogênese da LLC é complexa e, embora alguns
passos tenham sido elucidados, a maioria ainda não é conhecida. A LLC foi definida como uma doença resultante do acúmulo de linfócitos B morfologicamente maduros, mas imunologicamente incompetentes. Em seguida, foi proposto que essa doença se caracterizava pelo acúmulo de células com baixa taxa proliferativa e um defeito na morte celular programada ou apoptose; 90% dos casos mostram a expressão aumentada da proteína Bcl-2 pela regulação negativa dos microRNA, como miR15a e miR16-1, afetando a via intrínseca da apoptose e também pelo acúmulo de células B resistentes à indução da apoptose mediada pelo Fas, na via extrínseca da apoptose. Desde o final dos anos 1990, estudos do sequenciamento do gene da cadeia pesada da imunoglobulina (IgH) evidenciaram que cerca de 50% dos pacientes com LLC apresentam células B com hipermutações somáticas na região variável desse gene (MVH
Ig), preferencialmente I
Quadro clínico Atualmente, cerca de 50% dos pacientes com LLC são assintomáticos ao diagnóstico e a doença é detectada durante avaliação clínica e laboratorial de rotina.
 Esses casos estão limitados ao encontro de linfocitose em sangue periférico, que pode ou não estar associada à presença de adenomegalia, esplenomegalia e hepatomegalia. 
Em geral, o exame físico é normal em 20 a 30% dos pacientes, porém com a progressão da doença a maioria apresenta linfadenopatia, esplenomegalia e/ou hepatomegalia. 
Quando ocorre envolvimento ganglionar, pode-se encontrar desde aumento linfonodal discreto até adenomegalias maciças, que geralmente são simétricas e podem acometer todas as cadeias ganglionares. 
Manifestações de comprometimento da medula óssea, como anemia ou trombocitopenia, são encontradas ao diagnóstico em aproximadamente 15% dos pacientes. Astenia, sudorese noturna, febre de origem indeterminada e sangramentos nos casos mais avançados são os sintomas mais frequentemente encontrados. Raramente ocorre infiltração pulmonar e de sistema nervoso central. O aumento na incidência de infecções resulta principalmente da hipogamaglobulinemia, em particular decorrentes da diminuição dos níveis séricos de IgG, que é comumente encontrada em pacientes com LLC, com doença avançada. 
Os fenômenos autoimunes decorrentes de uma alteração no sistema imune e da perda dos mecanismos regulatórios das células T ocorrem em cerca de 20 a 30% dos pacientes com LLC. Deve ser investigada a ocorrência de anemia hemolítica autoimune (AHAI) e púrpura trombocitopênica imunológica (PTI). Aplasia pura da série vermelha caracterizada pelo aparecimento de anemia importante, sem aumento do número de reticulócitos e na ausência de neutropenia e plaquetopenia é rara. AHAI e PTI podem também ser desencadeadas pelo tratamento, após o uso de análogos da purina. Além disso, outras alterações autoimunes estão associadas com o tratamento com análogos da purina: o pênfigo paraneoplásico, que inclui o penfigoide bolhoso e o angioedema adquirido. 
Durante a evolução da doença, em uma parcela dos casos pode ocorrer transformação da LLC para outra doença linfoide maligna agressiva. Entre essas, a síndrome de Richter ocorre em cerca de 5% dos casos e se caracteriza clinicamente pelo crescimento rápido de linfadenomegalias, hepatoesplenomegalia, febre, perda de peso, anemia, trombocitopenia e o diagnóstico é realizado por exame anatomopatológico dessestecidos, que evidenciam a transformação para um linfoma não Hodgkin difuso de células grandes B. Em alguns casos essa transformação ocorre unicamente no sangue periférico e/ou na medula óssea com aparecimento de células grandes com cromatina frouxa, presença de vários nucléolos e citoplasma basófilo. Pode ocorrer também evolução da doença para leucemia pró-linfocítica, que está associada com o aparecimento de anemia progressiva, trombocitopenia, presença de mais de 55% de pró-linfócitos em sangue periférico e de resistência progressiva à terapia realizada. Menos frequente é a transformação da LLC para linfoma de Hodgkin. Os pacientes com LLC apresentam risco aumentado para desenvolver uma segunda neoplasia relacionada às alterações imunológicas presentes na doença e como consequência da terapia administrada, sendo a pele, o trato respiratório e o trato gastrintestinal os sítios mais acome-tidos.
Diagnóstico e exames complementares
No hemograma de um paciente com LLC encontramos linfocitose persistente, com mais de 5.000 células por microlitro por mais de três meses (exclui-se a possibilidade de quadro infeccioso). Além disso, aproximadamente 20% dos pacientes também apresentam quadro de anemia ou de trombocitopenia. 
O diagnóstico é feito pela análise das características morfológicas das células presentes no sangue periférico e pela realização de mielograma, para análise das células em esfregaço da medula óssea. Em alguns casos, pode ser necessária a análise histológica da medula óssea, dos gânglios linfáticos ou do baço. Além disso, pode-se fazer a complementação do diagnóstico com estudos citogenéticos e de biologia molecular que, além da função diagnóstica, auxiliam na definição do prognóstico da doença. 
Para a definição do diagnóstico de LLC são verificados alguns critérios. O paciente deve possuir leucocitose acima de 5.000 linfócitos B por microlitro, deve haver predomínio de linfócitos pequenos e maduros e a imunofenotipagem deve ser característica de LLC. Em alguns casos, quando é realizado o mielograma, deve-se encontrar infiltração de medula óssea por linfócitos maduros maior que 30%.
Em 80% dos pacientes com LLC estão presentes anormalidades citogenéticas. Para avaliá-las, realiza-se um exame chamado FISH. Nele, podemos encontrar a deleção do 13q em 50% dos pacientes, a deleção do 11q em 23%, a trissomia do cromossomo 12 em 20%, a deleção do 17p em 14% e o 14q32 em 28% dos casos.
Nos esfregaços de sangue periférico de pacientes com LLC, na maioria dos casos, morfologicamente encontram--se linfócitos pequenos, pouco maiores que os eritrócitos, com núcleo regular e cromatina condensada, sem nucléolo evidente, citoplasma escasso e ligeiramente basófilo e sem granulações específicas. Além disso, o número de pró--linfócitos (linfócitos de tamanho médio com citoplasma mais abundante, cromatina densa e nucléolo evidente) é menor que 10% .Esses casos são classificados como formas típicas da LLC. 
Em alguns casos, a morfologia pode ser atípica e in-cluem dois grupos: (i) LLC atípica; e (ii) LLC com au-mento de pró-linfócitos (LLC/PL). 
Na LLC atípica, linfócitos maiores e mais pleomórficos são visualizados e essa entidade é definida pela presença de mais de 15% de células com núcleo clivado e/ou células com diferenciação plasmocitoide, com citoplasma abundante e basófilo (Fi-gura 2). 
A LLC/PL se caracteriza pela porcentagem de pró--linfócitos que varia entre 11 e 55%, ao lado dos linfó-citos típicos da LLC (Figura 3). Essa forma da LLC pode ser identificada ao diagnóstico ou manifestar-se durante o curso da doença idealizado um sistema de escores que permite a diferenciação da LLC das outras doenças linfoproliferativas crônicas. 
Nos esfregaços de sangue periférico, com frequência observam-se restos nucleares, denomi-nadas manchas de Gumprecht, e quanto maior a leucocitose maior o número desses restos nucleares. O aspirado de medula óssea é geralmente hipercelular e evidencia um infiltrado com pelo menos 30% de linfócitos maduros e também permite a avaliação da hematopoiese normal residual. Por outro lado, a BMO mostra um padrão variável de infiltração, que pode ser intersticial, nodular, misto (intersticial e nodular) e difuso. Como citado, o imunofenótipo da LLC é típico, o que permite diferenciá-lo de outras doenças linfoproliferativas crônicas de células B. Com base nesses achados,
Estadiamento 
Para realizar o estadiamento da doença, leva-se em conta características clínicas e hematológicas. Existem dois sistemas principais que são utilizados para a classificação: o sistema de Rai e o sistema de Binet. 
O sistema de Rai, desenvolvido em 1975, divide o estadiamento em 5 categorias, de 0 a 4: 
Estágio 0: Observa-se linfocitose no sangue e medula óssea com 40% ou mais de células infiltradas. Há sobrevida mediana de mais de 150 meses. 
Estágio I: Há linfocitose com linfadenopatia localizada ou generalizada. A sobrevida mediana é de aproximadamente 101 meses. 
Estágio II: Além da linfocitose, há esplenomegalia e/ou hepatomegalia. A sobrevida costuma ser de 71 meses. 
Estágio III: Há linfocitose e anemia (hemoglobina abaixo de 11g/ dL independentemente do sexo). Sobrevida de 19 meses. 
Estágio IV: Há linfocitose com trombocitopenia. A sobrevida mediana também é de 19 meses. 
Em 1987 a classificação de Rai foi modificada, dividindo os estágios em três níveis de risco: 
Risco baixo: Quando há somente linfocitose no sangue e na medula óssea. A sobrevida é de mais de 10 anos. 
Risco intermediário: A linfocitose é acompanhada por linfadenomegalia e por esplenomegalia, com ou sem hepatomegalia. A sobrevida mediana é de aproximadamente 7 anos. 
Risco alto: Há linfocitose, anemia e trombocitopenia. A sobrevida costuma ser de 2 anos. 
O estadiamento de Binet, criado em 1981, divide as categorias em três estágios, A, B e C: 
Estágio A: Quando o paciente possui menos de 3 áreas de envolvimento linfoide, na ausência de anemia ou trombocitopenia. A sobrevida mediana costuma ser maior de 10 anos. 
Estágio B: Quando há 3 ou mais áreas de envolvimento linfoide, porém na ausência de anemia ou trombocitopenia. A sobrevida é de aproximadamente 7 anos. 
 Estágio C: Quando os níveis de hemoglobina estão menores que 10g/dL ou as plaquetas estão abaixo de 100.000 por microlitro. A sobrevida mediana é de 2 anos. 
CLASSIFICAÇÃO DE PROGNÓSTICO DA DOENÇA
Fatores prognósticos 
 Fatores prognósticos O prognóstico da LLC pode ser dividido em dois principais grupos: pacientes de baixo risco, quando a sobrevida mediana é maior que 15 anos, e paciente de alto risco, nos casos em que a sobrevida costuma ser menor que 5 anos. Vários são os critérios utilizados para esta definição do prognóstico, tais como o estadiamento, a contagem de linfócitos, o grau de infiltração na medula e morfologia celular, entre outros. Esses critérios e a classificação do prognóstico com base neles estão na tabela a seguir:
· Leucemia linfoide aguda LLA
A leucemia linfoide aguda é uma doença que decorre da proliferação clonal de precursores linfoides anormais na medula óssea. Sua etiologia é desconhecida, apesar de haver suspeitas de que fatores genéticos influenciam no seu desenvolvimento. 
Na LLA, são os linfoblastos (células muito jovens da linhagem linfoide) que param de funcionar corretamente e começam a multiplicar-se descontroladamente na medula óssea. A evolução da doença ocorre de maneira bastante rápida. 
Epidemiologia 
Diferentemente dos outros tipos de leucemias, a LLA afeta principalmente crianças, sendo a doença maligna mais comum na infância. Apesar disso, ela pode também acometer adultos, principalmente entre os 25 e 37 anos de idade, sendo que nesse grupo, o prognóstico da doença é pior em relação ao acometimento pediátrico. No Brasil, a LLA tem incidência de 6,5 casos a cada um milhão de pessoas, por ano. 
Quadro clínico 
O quadro clínico é aquele observado em situações de supressão da medula óssea, dessa vez, pela infiltração pelas células leucêmicas. Os pacientes possuirãoanemia, apresentando palidez, fraqueza e cansaço, e podem apresentar hemorragias, principalmente na pele e em mucosas. Em 1/3 dos casos, há febre e sudorese noturna, associados ao não a quadro infeccioso. 
Além disso, os pacientes, sobretudo crianças, apresentam quadro de artralgia e dores ósseas, devido à distensão do periósteo sob a ação do infiltrado leucêmica. Em decorrência de infiltração ou de hemorragias no sistema nervoso central, o paciente pode ter confusão mental, cefaleia e compressão de nervos cranianos, sobretudo dos pares VI e VII. Esses sintomas também podem ser decorrentes da presença exagerada de blastos na circulação, chamada de síndrome de leucostase. 
Fora isso, podemos observar adenomegalias (presentes em 49% dos casos), hepatomegalia (em 35% das vezes), esplenomegalia (44%), presença de massa mediastinal, normalmente associada à proliferação de células T (15%) e leucemia testicular (em 0,3% dos pacientes).
 Aspectos clínicos Os sintomas estão relacionados com o grau de infiltração da medula óssea e a diminuição na produção dos precursores normais das séries eritrocítica, granulocítica e megacariocítica, assim como pela intensidade com que as células anômalas infiltram outros órgãos. O quadro clínico se caracteriza por palidez cutâneo-mucosa, fadi-ga, cansaço, palpitações, dispneia de acordo com o grau de anemia; febre e quadros infecciosos (dos tratos uriná-rio e respiratório) devido à diminuição do número abso-luto de neutrófilos; aparecimento de petéquias, equimo-ses espontâneas, gengivorragia e epistaxe em consequência da diminuição do número de plaquetas (Fi-gura 1). 
Ao exame físico, os pacientes podem apresentar adeno, hepato e esplenomegalia. Infiltração do sistema nervoso central (SNC) pode ser observada ao diagnóstico ou em razão da iatrogenia após acidente de punção liquórica em pacientes com leucocitoses acentuadas ao diagnóstico. Nesse caso, os pacientes podem apresentar cefaleia, parestesias ou paralisia de pares cranianos (VII, III, VI) e sintomas de hipertensão intracraniana. Também pode ser vista infiltração testicular. A infiltração desses dois sítios, considerados santuários, confere pior prognóstico à doen-ça e são locais de recidiva frequente. Pacientes com LLA-T podem apresentar sintomas re-lacionados à massa mediastinal volumosa, como tosse seca, dispneia e sintomas de compressão de veia cava su-perior (Figura 2). Apesar de infrequente na LLA, podem ocorrer sintomas de leucostase como tonturas, visão turva, zumbidos e cefaleia na presença de leucocitose superior a 100.000/mm3 . A infiltração maciça da medula óssea
pode provocar dores ósseas intensas espontâneas e à compressão do esterno (sinal de Kraver). Em crianças, são frequentes dores articulares com sinais flogísticos (artrite) devido à infiltração óssea das epífises, próximo à cartilagem de crescimento
Diagnóstico 
No hemograma desses pacientes, normalmente encontramos leucocitose com presença de blastos. Contudo, em alguns pacientes observamos leucopenia, isto é, ausência de blastos na circulação, estando as células leucêmicas somente na medula óssea e o hemograma indica pancitopenia. 
Quando realizado o mielograma, observa-se a presença de mais de 20% de blastos. Faz-se também a fenotipagem e a citogenética do material de medula óssea coletado para a definição do diagnóstico. 
Classificação 
A LLA é classificada de acordo com a morfologia das células leucêmicas, além da fenotipagem e da citogenética. A classificação da doença é indicativa de fatores prognósticos e também ajuda na detecção de recaídas precoces. 
Antigamente, era utilizada a classificação Franco-Américo-Britânica (FAB), que levava em conta apenas características morfológicas. Atualmente, utiliza-se também os parâmetros de citogenética e imunofenotipagem. Pela imunofenotipagem, é possível identificar o tipo de linfócito afetado, B ou T, através dos marcadores celulares, e também o estágio de maturação em que as células se encontram, informação muito importante da definição do prognóstico do paciente. 
Pela citogenética, identifica-se alterações genéticas presentes especificamente nas células alteradas, o que também auxilia no prognóstico. Na LLA, anormalidades cromossômicas são encontradas em 60 a 80% dos adultos e em cerca de 90% das crianças
Fatores prognósticos 
A idade avançada, superior aos 60 anos, é um fator de mau prognóstico, sendo que quanto maior a faixa etária, pior é o prognóstico. No outro extremo, pacientes menores de um ano também possuem prognóstico pior. Outro fator indicativo de prognóstico ruim é o achado de leucócitos acima de 30.000 por microlitro ao momento do diagnóstico. 
Outros fatores analisados são: tempo até remissão completa, linhagem, cariótipo e envolvimento do sistema nervoso central. Estão entre o grupo de maior risco os pacientes que demoram mais de um ciclo de quimioterapia ou mais de quatro semanas para atingir o estado de remissão completa da doença, os pacientes que têm alteradas células pré-B, células T maduras ou células de linhagem precoce, pacientes com o cromossomo Philadelphia e aqueles que apresentam sintomas de envolvimento do sistema nervoso central ao diagnóstico. 
Por fim, se o paciente apresentar doença residual mínima persistente temos também um prognóstico pior. A doença residual mínima é pesquisada logo após o fim da quimioterapia, ou mesmo no meio dela, pela realização do mielograma para testes de imunofenotipagem e/ou análise molecular por PCR. Nesses testes, serão buscados marcadores definidos ao diagnóstico para detectar a presença do clone neoplásico. É um método de alta sensibilidade que possibilita a detecção precoce de recidivas ou mesmo do risco de recidivas.