Leucemias - Tut 7

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EMANUELA HANNOFF PILON – MEDICINA 202 1 
 
Tutorial 7 – mod XI - Situação osso
Leucemias
Leucemias agudas 
 - Neoplasia maligna que se não tratada, apresenta 
sobrevida média de alguns poucos meses. 
- Na doença, há acúmulo de progenitores ou percursores 
da linhagem linfoide ou mieloide, ou seja, acúmulo de 
blastos (células jovens). Esses blastos são incapazes de 
se diferenciar em células maduras devido a um bloqueio 
de maturação. 
- As leucemias representam cerca de 3% dos CA na 
população americana, sendo que a mais comum é a LMA 
(leucemia mieloide aguda), seguida pela LLC (leucemia 
linfocítica crônica), depois LMC (leucemia mieloide 
crônica) e por fim a LLA (leucemia linfoide aguda). 
- Em < 12 a, a LLA é a mais frequente (90% dos casos), 
sendo a primeira causa de neoplasia maligna na infância. 
- O reconhecimento e o tratamento precoce das leucemias 
agudas são medidas que aumentam a sobrevida do pcte. 
PATOGÊNESE 
- A doença começa quando a célula progenitora ou 
percursora hematopoiética torna-se um clone neoplásico 
e não consegue se diferenciar, mas se divide e multiplica. 
FISIOPATOLOGIA NORMAL: 
- A célula tronco se diferencia em células que darão 
origem a duas linhagens: linfoide e mielóide. Conforme as 
células vão se diferenciando, vão cada vez mais se 
comprometer com uma certa linhagem, ou seja, vão se 
maturando. 
- Os progenitores multipotentes dão origem às células 
percursoras das diversas linhagens - célula pré T precoce, 
célula pré B precoce, mieloblasto, monoblasto, 
proeritroblasto e megacarioblasto. Sendo assim, em 
determinado momento, uma dessas células se encontra 
ainda em fase precoce de diferenciação, sofrendo uma 
transformação neoplásica e se convertendo em um clone 
proliferativo, mas bloqueado na sua maturação. 
- Na LMA, como o clone pode ter diversas diferenciações, 
pode ter várias origens e vários subtipos da doença. 
- De acordo com a morfologia do blasto, a LMA irá se 
caracterizar em 8 subtipos: 
Subtipo Freq Nome Caract do Blasto 
M0 2-3% LA indiferenciada Blastos 
indiferenciados, 
sem grânulos 
citoplasmáticos 
M1 20% LMA com 
diferenciação 
mínima 
Mieloblastos com 
poucos grânulos 
Mais de 3% + para 
mieloperoxidase 
M2 30-
40% 
LCA com 
diferenciação 
Mieloblastos com 
grânulos, 
Mieloperoxidase +, 
Bastonetes 
M3 5-
10% 
L promielocítica 
aguda 
(promielócitos) 
Promielócitos 
hipergranulares, 
mieloperoxidase + 
e bastonetes 
M4 15-
20% 
L mielomonocítica 
(mieloblasto, 
monoblastos) 
Mieloblastos 
(mieloperoxidase+), 
monoblastos 
(esterase +), 
M5 10% Leucemia 
monocítica aguda 
(monoblastos) 
M5a (monoblasto) 
M5b (Promonócito) 
Esterase + 
M6 5% Eritroleucemia 
aguda 
(eritroblastos) 
Precursores 
eritróides 
megaloblásticos 
M7 1% Leucemias- 
megacariocíticas 
aguda 
(megacarioblasto
s) 
Megacarioblastos 
Fator de VWB e 
FIIb/IIIa na 
membrana 
 
- Já na LLA, o clone neoplásico pode derivar-se de um 
progenitor linfoide de uma célula pré T ou B precoce, de 
células pré T ou B e linfócitos B que assumem 
característica de blasto. 
- Todas as células do LLA jovens são consideradas 
linfoblastos. 
- Em 80% das LLA a origem neoplásica é de origem da 
linhagem de linfócitos B. Em 20% por causa de linfócito T. 
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- Na LLA dependendo da morfologia do linfoblasto, há 3 
subtipos morfológicos. 
Subtipo Crianças Adultos Nome Caract do 
Blasto 
L1 80% 25% LLA 
infantil 
Célula pré-B, 
células T 
blastos 
pequenos, 
citoplasma 
escasso 
L2 17% 70% LLA 
adulto 
Célula pré-B, 
célula B, 
célula T, 
blastos 
maiores, 
irregulares, 
com nucléolo 
L3 3% 5% LLA – 
Burkitt-
simile 
Célula B do 
linfoma de 
Burkitt – 
blastos 
maiores, 
nucléolo 
proeminente, 
citoplasma 
vacuolado e 
basofílico 
- As células jovens clonais-blastos- irão infiltrar a MO e 
ocupar > 20 ou 30% do total de células nucleadas. A 
primeira consequência disso será a supressão da 
hematopoiese normal. 
- Como a expansão dos blastos neoplásicos vai ocupar o 
espaço necessário à produção fisiológica das células 
hematológicas na medula, haverá pancitopenia (anemia, 
neutropenia e plaquetopenia). 
- Os blastos anormais secretam fatores inibitórios e 
indutores da fibrose, e a disfunção medular ainda mais 
grave. 
- Os blastos neoplásicos vão para a corrente sanguínea, 
justificando o nome de leucemia - “células brancas no 
sangue”. Essas células NÃO são capazes de se maturar 
em granulócitos, monócitos ou linfócitos ativos, não tendo 
função fisiológica, sendo que a defesa do corpo continua 
dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos 
existentes. 
- No sangue, blastos podem infiltrar órgãos (linfonodo, 
baço, fígado, gengiva, SNC, meninge, testículo, pele). 
Pcte acaba morrendo por metástase ou pancitopenia 
grave. 
Tipagem e imunofenotipagem 
- Os blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA 
e apresentam grânulos azurófilos em seu citoplasma, 
definindo a linhagem granulocítica. 
- É possível, apenas com a visualização de aspectos 
morfológicos das células, diferenciar entre LMA e LLA em 
até 70% dos casos. Isso é possível devido a citoquímica. 
- Coloração positiva para mieloperoxidase: LMA 
mieloblástica. 
- Coloração positiva para esterase não específica: LMA 
monoblástica. 
- Coloração positiva para PAS: LLA. 
- No restante que não pode ser diferenciado pela 
citoquímica, faz-se a Imunofenotipagem, que é 
considerado o método de melhor acurácia para tipar a 
leucemia. 
- A técnica consiste em procurar marcadores de 
membrana ou citoplasma, com a administração de 
anticorpos específicos para um marcador determinado. A 
positividade para esse marcador será vista pela presença 
de atividade fluorescente na membrana ou no citoplasma 
da célula neoplásica. 
- Esses marcadores são nomeados pela sigla CD (cluster 
designation), e cada subtipo CD tem seus marcadores 
específicos. 
 
Citogenética 
Origem da Leucemia aguda 
- Por trás da maioria das neoplasias tem a expressão de 
um ou mais oncogenes, ou seja, porções de DNA do 
genoma humano responsáveis pela síntese de fatores 
indiscriminados na reprodução desordenada das células 
ou no bloqueio da apoptose. 
- Geralmente esses oncogenes são localizadas em 
regiões inativas de cromossomos. Porém, mutações 
genéticas podem ativar essas regiões. 
- Há também os antioncogenes que são responsáveis 
pela síntese de fatores que inibem a expressão dos 
oncogenes. 
- Mutações podem causar deleções, inversões, 
translocações (troca de fragmentos), ganhos 
cromossomais ou perdas cromossomais, promovendo 
ativação de oncogenes e supressão de antioncogenes. 
- Essas anomalias citogenéticas podem ser visualizadas 
no exame de cariótipo (citogenética convencional) ou 
através da técnica de FISH que é uma técnica mais rápida 
do que a citogenética convencional. 
- Quando não se detectam anormalidades pelos exames, 
faz-se o PCR (ampliação de RNA). 
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- Alterações citogenéticas em leucemias agudas são 
parâmetros prognósticos que guiam o melhor tratamento. 
- O exame de cariótipo nas leucemias agudas é obtido 
pelo estudo de blastos no mielograma (aspirado de 
medula óssea). 
Alterações citogenéticas na LMA: > 50% dos casos. 
Alterações no clone leucêmico, como as translocações e 
a inversão. 
Alterações citogenéticas na LLA: > 35% dos casos. Pode 
haver hiperploidia, com n° de cromossomos > 46. Tem um 
bom prognóstico e predomina na leucemia infantil. 
Fatores de risco para Leucemias 
- Leucemias Primárias: pctes sem nenhuma doença 
hematológica prévia e sem uso prévio de quimioterápicos. 
- Leucemia secundária: associada à doença hematológica 
pré-leucêmica (Sd. mielodisplásicas e mieloproliferativa e 
hemoglobinúria paroxística noturna) ou secundária ao uso 
de quimioterápicos citotóxicos (agentes alquilantes - 
clorambucil - inibidores da topoisomeraseII). 
- São via de regra do tipo LMA. 
- Fatores de risco: 
 Radiação ionizante: LLA e LMA. 
 Exposição a benzeno: LMA. 
 Agentes alquilantes: LMA (4-6a após exposição a 
droga e quase sempre precedida pela Sd. 
mielodisplásica) 
 Inibidores da Topoisomerase II: LMA (ñ se 
associa a S. mielodisplásica) 
 Distúrbios hereditários: LMA (instabilidade 
cromossomial – Anemia de Fanconi) 
 Anomalias citogenéticas congênitas (Sd. de 
Down, Sd. de Patau, Sd. de Klinefelter) 
Classificação das Leucemias segundo OMS 
Leucemia mieloide aguda (LMA) 
- A mais comum, afetando uma faixa etária bastante 
ampla. Sua incidência começa a aumentar a partir dos 15 
anos e tende a aumentar com a progressão da idade. 
- Em crianças com menos de 12 anos a LLA é mais 
comum (90% dos casos). 
- Levemente mais prevalente em homens. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- A evolução dos sintomas pode ser aguda ou subaguda 
(semanas), mas metade dos pctes geralmente apresenta 
queixas nos últimos 3 meses. 
Tríade: astenia, hemorragia, febre. 
- Todos esses sintomas são relativos à insuficiência 
hematopoiética medular. 
OBS: Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo 
esse um importante diagnóstico diferencial. 
- A astenia (fadiga) é o sintoma inicial em metade dos 
casos. Isso ocorre, pois, esses pctes tem uma anemia 
moderada a grave e de instalação rápida. Pode haver 
também fadiga, dispneia, cefaleia e tontura postural. 
- A hemorragia reflete a plaquetopenia grave que é 
desenvolvida por esses pctes. Manifesta-se com 
sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso 
(sangramento gengival, epistaxe, hemorragia digestiva). 
- Já a febre ocorre por 2 mecanismos: por causa da 
neutropenia ou disfunção neutrofílica relacionada a 
infecções bacterianas OU pela febre neoplásica que se dá 
pela rápida proliferação clonal. 
- Hepatoesplenomegalia (diferencia da anemia aplásica 
que NÃO cursa com hepatoesplenomegalia). 
- Porém a esplenomegalia das LA não é tão proeminente 
quanto a da LMC. 
- Pode ocorrer linfadenopatia 
- Dor óssea: sintoma decorrente da expansão medular 
pela proliferação de blastos ou da invasão do periósteo. 
- Há algumas manifestações infiltrativas que são 
características de certos subtipos: 
 - Hiperplasia gengival: comum nos tios M4 e M5. 
Figura 1 - Classificação das leucemias agudas de acordo com a OMS, 
2008. 
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- Sarcoma granulocítico (cloromo): tumor de 
órbita. 
- A leucometria alcança valores MUITO ELEVADOS: > 
100.000/mm³, gerando  Hiperleucocitose. 
- Os leucócitos (blastos) aumentam a viscosidade 
sanguínea podendo aderir ao endotélio das vênulas 
pulmonares e de outros órgãos. 
- O pcte tem sintomas neurológicos (cefaleia, borramento 
visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva), 
pulmonar (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória 
com hipoxemia grave), geniturinários (priapismo, IRA). 
- Os casos mais graves são tratados imediatamente com 
leucoforese (retirada de leucócitos do sangue). Nos 
demais, faz-se apenas quimioterapia. 
ACHADOS LABORATORIAIS 
- O hemograma: anemia + plaquetopenia com leucometria 
total de diferencial variável. 
- A anemia pode ser moderada a grave, normocítica, 
normocrômica e sem reticulose. 
- O grau de plaquetopenia varia muito e cerca de 25% dos 
pctes tem plaquetas abaixo de 20.000/mm³. 
- Leucocitose: achado comum. Embora alguns casos 
gerem leucopenia. Cerca de 50% dos casos apresentam 
leucócitos entre 5.000- 50.000/mm³. Blastos na periferia, 
associados a neutropenia. 
- A média encontrada de leucometria oscila em torno de 
15.000/mm³.10-20% dos pctes tem leuc > 100.000 
(leucocitose) sob risco de leucostase. 
- Quase sempre são encontrados blastos no sangue 
periférico e podem ser contados no hemograma. Porém 
em uma minoria de casos, os blastos podem estar 
ausentes no sangue periférico e presente apenas na 
medula óssea. Isso chama-se “leucemia aleucêmica”. 
- A presença de mais de 5% de blastos no sangue 
periférico indica leucemia aguda. 
- Presença de grânulos azurófilos citoplasmáticos e 
bastonetes de Auer são exclusivos da LMA. 
- Pode estar presente também a hiperuricemia, pelo 
aumento da produção de ácido úrico decorrente da 
hiperproliferação celular. 
DIAGNÓSTICO 
- Feito pelo mielograma (aspirado de MO), obtido 
geralmente da crista ilíaca. 
- Confirmado se presença de mais de 20% de blastos 
(critério da OMS) ou mais de 30% dos blastos (critério da 
FAB) entre as células nucleadas do aspirado. 
- O aspirado deve ser analisado do ponto de vista 
morfológico, citoquímico, imunofenotípico e citogenético. 
- Além de confirmar uma leucemia aguda, o exame deve 
tipar e subtipar a leucemia e obter dados do prognóstico. 
- A biopsia de medula óssea também deve ser feita para 
análise das alterações displásicas e da mielofibrose. 
TRATAMENTO 
Tratamento de Suporte 
- Pctes tem complicações com frequência, tanto da 
própria leucemia como da quimioterapia. É necessário 
suporte para garantir sobrevida desses pctes. 
Neutropenia febril: ↓ de neutrófilos < 500 ou 1000 com 
previsão de cair nos 2 dias consecutivos, com febre > 30,3 
ou 38 por 1h ou 2 ep de febre em 12h 
- É a causa mais comum de mortalidade precoce em pctes 
por causa das infecções por bactérias e fungos 
associadas. Início abrupto, curso fulminante. Se 
manifestam com exsudato purulento. Tem grandes 
chances de invadir corrente sanguínea. 
- Esse problema está relacionado com a quimioterapia 
aplasiante, mas também pode ocorrer pela própria 
leucemia. 
- Predomínio de infecções por Gram negativos entéricos 
(ex: E. coli) 
- Infecção conhecidas em neutropênicos: 
 Colite necrosante (Tiflite): infecção na parede do 
ceco por Gram negativos entéricos e 
anaeróbicos. 
 Lesões cutâneas do tipo extima gangrenoso (por 
septicemia por Pseudomonas aeruginosa). 
 Candidíase hepatoesplênica 
- Logo, pctes neutropênicos devem ter contagem 
neutrofílica diária. 
- Sendo assim, a terapia com ATB de largo espectro e 
cobertura antipseudomonas reduz muito a mortalidade 
desses pctes. Cefepime, Imipenem, Meropenem ou 
Ceftazidime. 
- Pode também ser uma terapia combinada com 
associação de um dos ATB anteriores + amicacina. 
- A Vancomicina deve ser acrescentada ao esquema 
inicial em alguns casos mais graves. 
- APÓS 3 DIAS DE ANTIBIOTICOTERAPIA O PCTE 
DEVE SER REAVALIADO. 
- Se o pcte torna-se afebril, mas cresceu um germe 
especifico na hemocultura: direciona a antibioticoterapia e 
mantem ela por 14 dias. 
- Se o pcte está afebril, estável e sem crescimento de 
germe na hemocultura: mantêm antibioticoterapia 
enquanto a contagem neutrofílica estiver abaixo de 500. 
- Se a febre se manter: reavaliar antibioticoterapia, 
considerar o resultado da hemocultura. 
- Se a febre persistir por mais de 5-7 dias ou se houver 
recidiva, há chance de ser infecção fúngica. Por isso, 
deve-se acrescentar um antifúngico empírico  
Anfotericina B. 
- O fluconazol NÃO deve ser usado pela possibilidade de 
fungos resistentes a esse fármaco. 
- Em pctes febris de “baixo risco”: Cipro + Amoxi + Clav. 
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- O uso de GM-CSF reduz a neutropenia em cerca de 5 
dias, mas não tem benefício na redução da mortalidade. 
Portanto NÃO são recomendados rotineiramente. 
Plaquetopenia: é comum e pode surgir qdo em 
quimioterapia. Risco de sangramento fatal com plaq < 
10.000. 
- A transfusão de plaquetas é indicada quando: 
(1) Transfusão terapêutica: sangramento mucoso ou 
orgânico com plaquetometria inferior a 50.000/mm³. 
(2) Transfusão profilática: pctes com plaq < 10.000/mm³ 
ou 20.000/mm³ na presença de febre e infecção. 
- Pode haver refratariedade à transfusão, e ela geralmente 
ocorre com a aloimunização por anticorpos anti-HLA da 
superfície plaquetária. A conduta então é transfundir 
plaquetas HLA compatíveis.Anemia 
- A transfusão de concentrado de hemácias é indicada 
especialmente em pctes com anemia sintomática, para 
manter a Hb acima de 8. 
Coagulação intravascular disseminada 
- Problema específico da leucemia promielocítica aguda. 
- O uso de ácido transretunoico (ATRA) é capaz de 
controlar a CIVD em 3 dias pois reduz a quantidade de 
blastos promielocíticos, havendo menor produção de 
fatores pró-coagulantes. 
- Alguns estudos mostram benefícios do uso de baixas 
doses de heparina (5-10 kg/h) em infusão contínua. 
Prevenção da Síndrome de lise tumoral 
- Devido ao aumento do metabolismo do DNA nos blastos 
hiperproliferativos, é comum a hiperuricemia em pcte com 
LMA. 
- Durante a quimioterapia há liberação aguda de ácido 
úrico pela lise de blastos, gerando importante risco de lise 
tumoral- nefropatia aguda tubular obstrutiva por cristais de 
ácido úrico. 
- Para prevenir tal fato, todos os pctes com leucemia 
aguda devem receber, 48h antes e durante toda a 
quimioterapia o esquema: hidratação venosa com 
bicarbonato de sódio + alopurinol via oral. 
- A quimioterapia só pode ser feita em segurança se o 
ácido úrico estiver abaixo de 8mg/dL e a creatinina sérica 
inferior a 1,6 mg/dL. 
- Em casos mais graves trata-se com diálise. 
Leucostase 
- Podem haver plugs de blastos que obstruem a 
microvasculatura. 
- Isso gera: taquidispneia, hipoxemia, distúrbios 
neurológicos e predisposição à hemorragia. 
- Devido ao aumento da viscosidade sanguínea, a 
transfusão de hemácias pode agravar os sintomas da 
síndrome e, portanto, devem ser evitadas. 
- O tratamento é feito com a própria quimioterapia indutora 
de remissão da LMA, ou em casos mais graves com 
Hidroxiureia em altas doses. 
- Leucoforese é reservada para casos de leucostase em 
que a quimioterapia não pode ser iniciada de imediato. 
Terapia Específica de LMA 
- Quimioterapia de alto poder mielotóxico, para que se 
possa destruir completamente os clones mieloblásticos. 
- O transplante alogênico de células hematopoiéticas é um 
importante item de terapia e a única chance de cura em 
alguns pctes. 
- A terapia é divida em 2 fases: Indução da Remissão e 
Terapia Pós-Remissão. 
(1) Indução da Remissão: destruir cones neoplásicos. 
- A remissão completa é definida pelo desaparecimento 
dos blastos do sangue periférico, por uma MO com menos 
de 5% de blastos e sem células com bastonetes de Auer 
e recuperação das demais linhagens. Acontece em 60-
80% dos casos. 
- Usa-se agentes potentes citotóxicos: arabinosídeo C + 
daunorrubicina. 
- Em pctes jovens substitui-se daunorrubicina  
idarrubicina. 
- Se após o primeiro ciclo não houver remissão completa, 
repete-se mais um ciclo com o mesmo esquema. 
 (2) Terapia pós-remissão 
- Administrada após o pcte atingir remissão completa. É 
obrigatória e tem como objetivo prolongar a remissão 
completa através da prevenção da recaída. 
- Pode ser feita de 3 maneiras: quimioterapia de 
consolidação, transplante alogênico de células 
hematopoiéticas ou transplante autólogo de células 
hematopoiéticas. 
- A quimioterapia é indicada para pctes com bom 
prognóstico e em pctes que não podem receber 
transplante. 
- Transplante alogênico = terapia mais eficaz. Vem de 
outra pessoa. Indicado em pctes sem cariótipo favorável 
ou com fatores de mau prognóstico. 
- Transplante autólogo: são retiradas as células tronco do 
próprio pcte após remissão completa da leucemia -> 
terapia mieloablativa -> reinfusão das células. Indicado 
como primeira opção em pctes sem cariótipo favorável e 
na ausência de irmãos ou com idade superior a 55-60 
anos. 
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Fatores de prognóstico na LMA 
Leucemia Linfoide Aguda (LMA) 
- Leucemia mais comum na infância- 90% dos casos. 
- Pico de incidência entre 2-10 anos (maior aos 4 anos). 
- Mais comum na raça branca. Discreta predominância no 
sexo masculino. 
- Ótima resposta à quimioterapia. 
- Pode ocorre em adultos, mas com presença de pior 
prognóstico. Boa resposta à quimioterapia. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- Quadro semelhante à LLA, mas com algumas 
diferenças: 
 - Dor óssea muito frequente (80% dos casos). 
 - Adenomegalia cervical ou generalizada 
- Ocorrência de massas mediastinais em células 
no timo. 
 - Acometimento do SNC e dos testículos 
- Febre neoplásica é mais comum (70% dos 
casos) 
- Hiperplasia gengival NÃO faz parte do quadro 
clínico. 
DIAGNÓSTICO E TIPAGEM 
- Anamnese e exame físico (presença de edema 
testicular). 
- Hemograma completo, análise de sangue periférico, 
coagulograma, dosagem de fibrinogênio, provas de 
função renal e hepática, tipagem ABO, fator Rh e tipagem 
HLA. 
- RX e TC: busca por adenomegalias 
- Punção lombar para coleta de líquor para análise de 
invasão de blastos. 
- A diferença entre linfoblastos e blastos é feita por 
critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem 
(Biopsia e aspirado). 
- Ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer, 
coloração positiva para PAS na citoquímica e 
aparecimento do antígeno C10, CD5, CD19 E CD20 na 
membrana caracterizam linhagem linfoide imatura. 
- Segundo a FAB, há 3 subtipos de LLA: 
(1) Subtipo L1: mais encontrado na LLA infantil (80% dos 
casos). Apresenta o melhor prognóstico e resposta à 
terapêutica. 
(2) Subtipo L2: mais encontrado em adultos. 
(3) Subtipo 3: menos comum e representa a forma de 
leucemia do linfoma de Burkit. 
TRATAMENTO 
- A terapia de suporte é idêntica a LMA. Mas nesse caso 
há necessidade de profilaxia com sulfametoxazol- 
trimetoprim contra pneumocistose. 
1. Indução da remissão 
 - Corticoesteroides (prednisona) + vincristina + L-
asparaginase. 
- Em crianças e adultos com prognóstico desfavorável 
acrescenta-se antraciclina e a ciclofosfamida. 
2. Profilaxia do SNC 
- Ao contrário da LMA, a LLA apresenta grande tendência 
à recidiva no SNC após quimioterapia. 
- O SNC é um “santuário” de linfoblastos, pois os 
quimioterápicos da indução e da consolidação NÃO 
passam bem a barreia hematoencefálica. 
- Usa-se então: Metotrexato (MTX) intratecal. 
- Alguns usam esquema triplo: MTX + ara-C + prednisona. 
3. Consolidação da remissão: ñ ter recidivância dos 
casos. 
- Drogas: MTX em doses intermediárias, ácido folínico, 
ciclofosfamida, ara-C, doxorrubicina, dexametasona etc. 
- Duração de 2-8 meses. 
- Em crianças usa-se o esquema BFM. 
- Em adultos usa-se o esquema Hyper-CVAD. 
4. Manutenção 
- Feita com: 6-mercaptopurina VO + Metotrexato. 
- Duração 2-3 anos. 
- Com essas 4 fases de tratamento, há cura em 70-85% 
dos casos em crianças e cerca de 30-40% em adultos. 
EMANUELA HANNOFF PILON – MEDICINA 202 7 
 
- A recidiva ocorre em 15-30% dos casos em crianças e 
em 60-70% dos casos em adultos. A maioria das recidivas 
ocorre na MO. Em recidivas precoces o melhor tratamento 
é o de transplante alogênico. 
- Recidivas no SNC são suspeitadas pela ocorrência de 
cefaleia, náuseas e vômitos e outros sinais de HAS 
intracraniana. Outro local de importante recidiva são os 
testículos, que é tratado com radioterapia. 
- Complicações da quimioterapia: declínio neurocognitivo, 
tumores intracranianos, leucemia mieloide aguda, 
cardiotoxicidade (cardiomiopatia dilatada), déficit de 
crescimento. 
- Fatores prognósticos na LLA: 
 
Leucemias Crônicas 
- Caracterizada pelo acúmulo lento e gradativo de 
leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. 
- Diferente da LA, AS CÉLULAS ESTÃO ACUMULADAS 
EM UMA FASE TARDIA DE MATURAÇÃO. 
- Quadro clínico insidioso. 
- Representadas pela LMC (leucemia mieloide crônica-
15%), LLC (leucemia linfocítica crônica-30%) e Leucemia 
de células pilosas (tricoleucemia-1%). 
Leucemia Mieloide Crônica (LMC) 
- Uma Sd. Mieloproliferativa Crônica, junto com a 
policitemia vera, mielofibrose idiopática e trombocitemia 
essencial. Ou seja, síndrome que se origina da célulatronco ou de um progenitor próximo em sua maturação. 
Porém, ao contrário da leucemia aguda, esse clone segue 
a maturação até as células finais e NÃO HÁ BLOQUEIO 
DE MATURAÇÃO. 
- Pico de incidência: fase adulta - 55. Mas pode ocorrer 
em crianças. Leve predominância no sexo masculino. 
PATOGÊNESE 
- O clone neoplásico da LMC é uma célula tronco, que por 
adquirem anormalidades citogenéticas: Cromossomo 
Philadelfia. Isso é, ocorre uma translocação entre os 
braços longos do cromossomo 9. Isso gera uma forma 
oncogênese hibrida que promove aumento da divisão 
celular e bloqueio da apoptose. 
- 95% dos pctes com LMC apresentam o cromossomo 
Philadelfia. Nos 5% restantes detecta-se incigene bcr/abl. 
Detectadas em aspirado de medula óssea ou sangue 
periférico. 
- O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células 
maduras (diferente das leucemias agudas). Essa 
diferenciação ocorre principalmente na série 
granulocítica, que gera acúmulo de neutrófilos, bastões, 
Metamielócitos, mielócitos e raros mieloblastos na medula 
óssea. 
- Eosinófilos e basófilos encontram-se elevados também. 
- Monócitos e plaquetas podem se elevar, mas a anemia 
geralmente diminui devido a ocupação medular 
neoplásica que inibe a eritropoese. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
- Geralmente descobertos na fase assintomática da 
doença através do exame físico que revela 
esplenomegalia e hemograma com leucocitose 
neutrofílica acentuada, desvio para esquerda. 
- Quando sintomático, é por causa do estado 
hipercatabólico da esplenomegalia, da anemia e/ou 
disfunção plaquetária: FEBRE, PERDA PONDERAL, 
ASTENIA, SUDORESE NOTURNA, DESCONFORTO 
ABDOMINAL NO HIPOCÔNDRIO E, SACIEDADE 
PRECOCE, PALPITAÇÃO, DISPNEIA, EQUIMOSES. 
- Infecções na LMC não são frequentes, pois o neutrófilo 
maduro possui função normal, não sendo afetado pelo 
clone neoplásico. 
- Exame físico: esplenomegalia (60-80%), podendo ser 
indolor ou dolorosa. Pode haver rotura esplênica 
espontânea  óbito por choque hemorrágico. 
- Achados pouco comum: dor óssea por expansão da 
medula. 
EXAMES LABORATORIAIS 
- Acentuada leucocitose neutrofílica. >100.000 
- Intenso desvio para esquerda (bastões). 
- Contagem absoluta de eosinófilos e basófilos alta. 
- Anemia normocítica e normocrômica. 
- Trombocitose (plaquetometria> 400.000/mm³). 
- Propensão ao sangramento pela disfunção plaquetária e 
aumento do risco de trombose. 
- Apesar da contagem total de leucócitos ser mais na LMC 
do que na LMA, a síndrome da leucostase é mais 
frequente nessa última, pois os blastos aumentam mais a 
viscosidade sanguínea do que os neutrófilos maduros. E 
geralmente na LMC a leucostase é assintomática e inicia-
se apenas em contagens acima de 200.00/mm³. 
- Outros achados: hiperuricemia (maior risco de gota), 
aumento dos níveis séricos de B12, aumento do LDH. 
DIAGNÓSTICO 
- Inicialmente suspeitado diante da presença de leucitose 
acentuada em um pcte com esplenomegalia. 
- Confirmação: detecção do RNAm da mutação bcr/abl 
através da técnica de RT-PCR no sangue periférico. 
EMANUELA HANNOFF PILON – MEDICINA 202 8 
 
- Aspirado de medula/biopsia NÃO é indispensável, mas 
só é feito no portador de LMC para auxilio da estratificação 
prognóstica e para acompanhamento da resposta 
terapêutica. 
- A MO apresenta hiperplasia mieloide acentuada. 
- O cromossomo Philadelfia pode ser encontrado em 
avaliação citogenética das células do aspirado/biopsia. 
- A maioria dos pctes com LMC é diagnosticada ainda na 
fase crônica da doença. Porém, após 3-5 anos todos os 
pctes com LMC não tratada evoluem para  crise 
blástica. Isso é, uma leucemia aguda rapidamente fatal -
com sobrevida média de 3 meses. 
- Pode ser crise blástica mieloide ou crise blástica linfoide. 
- Alguns , antes de chegar na crise, passam por uma fase 
acelerada da LMC, com alta contagem granulocítica, 
esplenomegalia refratária à terapia com mielossupressor. 
TRATAMENTO 
Terapia específica 
- Inibidores da Tirosina Quinase: mesilato de imatinibe 
(Glivec). É o tratamento de primeira linha, sendo que 
transplante alogênico ficou em segundo plano. Esse 
medicamento transforma o clone neoplásico em uma 
célula que segue o curso normal de maturação e 
apoptose, evitando seu acúmulo no organismo. Efeitos 
adversos: anasarca, náuseas, diarreia, hemorragias, 
câimbras e rash cutâneo. 
- Ocorre normalização do hemograma e da 
esplenomegalia após 3 meses. 
- O cromossomo Philadelfia pode desaparecer. 
- O monitoramento é feito através da dosagem de bcr/abl 
por PCR quantitativa a cada 3 meses e com exame 
citogenético do AMO a cada 6 meses. 
- Pctes que não respondem ou não toleram a droga acima, 
podem usar: dasatinibe e nilotinibe. 
- Em pctes que não respondem a inibidores de tirosina 
quinase ou pctes que evoluem com progressão da doença 
devem ser avaliados para o transplante alogênico de 
células tronco hematopoiéticas. 
- OBS: em pctes que iniciam tratamento na fase acelerada 
ou na fase blástica  associação de inibidores de tirosina 
quinase e quimioterapia mielossupressora. 
Transplante 
- Indicado para portadores de LMC que falham na terapia 
com inibidores de tirosina quinase. 
- Só indicada em pctes com idade inferior a 55-60 anos. 
Terapia Paliativo 
- Drogas mielossupressoras: bussulfan e Hidroxiureia. 
Promovem remissão hematológica e controla sintomas e 
esplenomegalia. 
- Alopurinol utilizado na prevenção para gota e nefropatia 
por deposição de urato. 
Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) 
- Representa cerca de 30% das leucemias. Acomete 
população idosa (> 60 anos) com predominância de 2:1 
em homens. 
- Praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-
40 anos e NÃO acomete crianças. 
- Classificada no grupo de Neoplasias ou Síndromes 
Linfoproliferativas. 
- É uma neoplasia hematológica de curso indolente, cujo 
clone neoplásico é um linfócito B maduro, mas é 
BLOQUEADO em uma fase de diferenciação que impede 
sua transformação em plasmócito (célula produtora de 
anticorpos). 
- Esse linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas 
pouco na membrana. Além disso, há marcadores imuno-
histoquímicos dos linfócitos B, sendo o principal o CD5. 
Esse é o grande marco imunofenotípico da doença, 
juntamente com a negatividade do FMC7. 
- A LLC NÃO está associada à radiação ionizante, 
benzeno e agentes alquilantes. 
- É possível sugerir a existência de uma variante “familiar” 
da doença que tende a se manifestar numa idade mais 
precoce. 
- A etiologia e a etiopatogenia são desconhecidas, sendo 
que não existe anomalias cromossomiais típicas da LLC. 
- Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença 
“cumulativa” e não “proliferativa”. Sendo assim, a 
evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais 
na medula óssea que passam para o sangue periférico e 
atingem baço, fígado e linfonodos. 
- O pcte vai se tornando debilitado e propenso a infecções 
bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos NÃO 
desenvolvem competência imunológica. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS 
- Maioria diagnosticado na fase assintomática da doença, 
com encontro de linfocitose (> 3.000/mm³), porém, é por 
definição > 5.000/mm3. 
- Além da linfocitose: adenomegalia cervical. Os 
linfonodos aumentados inicialmente são inferiores a 2 cm, 
móveis e de consistência elástica. Depois aumentam de 
tamanho e confluência. 
- Sintomas: febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, 
perda ponderal e queda no estado geral. Esses sintomas 
são mais comuns nas fases mais avançadas da doença e 
geralmente indicam ocorrência de complicações. 
- O esfregaço de sangue periférico mostra que esses 
linfócitos são morfologicamente idênticos aos linfócitos 
normais. Pode ser encontrado linfócitos destruídos ou 
amassados. 
- Pode haver esplenomegalia em 40% dos casos. E 
hepatomegalia em 10%. 
- Anemia: normocítica normocrômica hipoproliferativa(reticulócitos baixos). 
EMANUELA HANNOFF PILON – MEDICINA 202 9 
 
- Hipogamaglobulinemia: decore do bloqueio de 
maturação dos linfócitos B. Isso gera infecções de 
repetição por bactérias encapsuladas, sinusite, 
pneumonia. 
DIAGNÓSTICO 
- Confirmado por um dos seguintes critérios: 
(1) Linfocitose persistente > 10.000/mm³ + aspirado 
de medula óssea com > 30% de linfócitos. 
(2) Linfocitose persistente > 5.000/mm³ + aspirado de 
medula óssea com > 30% de linfócitos + 
imunofenotipagem que revela marcadores de 
linfócitos B maduro em conjunto com marcador CD5. 
ESTADIAMENTO 
- Baseado no exame físico e hemograma. Elementos 
utilizados: linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, anemia, 
plaquetopenia. 
- Mais utilizado: Estadiamento de Rai. 
 - A maioria dos pctes vai à óbito devido associação com 
infecções bacterianas que se transformam em sepse. 
- Complicação geralmente fatal - Síndrome de Ritcher - 
transformação neoplásica da LLC em um linfoma não 
Hodgkin agressivo, geralmente linfoma B difuso de 
grandes células. Evolução do pcte com grandes massas 
linfonodais de crescimento rápido, febre, emagrecimento 
e acometimento extranodal. 
TRATAMENTO 
- Pctes com LLC em estágios iniciais (RAI 0 ou I): apenas 
acompanhamento, pois os efeitos adversos da 
quimioterapia não resultam em benefício. 
- A indicação para tratamento ocorre quando o pcte 
desenvolve os seguintes sintomas: fadiga progressiva, 
linfadenopatia sintomática, anemia, trombocitopenia. 
- Pctes com menos de 70 anos, sem comorbidades, tem 
como esquema de primeira escolha: Fludarabina + 
Rituximabe associada ou não a Ciclofosfamida. 
- Pctes com uso de Fludarabina devem receber 
quimioprofilaxia contra infecções oportunistas até que 
haja recuperação da função linfocitária. 
- Pctes com mais de 70 anos de idade e com 
comorbidades significativas tem como esquema: 
Clorambucil + Obinutuzumab. 
Terapia de Resgate 
- Etapas: recidiva da LLC após tratamento inicial, 
refratariedade ao tratamento inicial, presença de fatores 
de prognóstico altamente adversos. 
- Usa-se: Ibrutinib (inibidor de tirosina-quinase). 
Casos de anemia hemolítica e/ou trombocitopenia 
autoimune 
- Complicação da LLC e deve ser tratada com 
corticoterapia em dose imunossupressora. 
Transplante 
- Não há estudos que comprovem benefício de sobrevida. 
Terapias Adjuvantes 
- Esplenectomia: em casos de citopenias significativas 
associada a grande esplenomegalia. 
- Radioterapia local: reduzir massas linfonodais. 
- Leucoforese 
- Reposição de imunoglobulina humana endovenosa: 
indicada em casos de infecção grave por repetição 
quando há hipogamaglobulinemia. 
Transplante de Células hematopoiéticas 
- Células tronco transplantadas podem ser extraídas não 
só da MO, mas também do sangue periférico e do cordão 
umbilical de RN. 
TIPOS DE TRANSPLANTE 
- Alogênicos: doador é outro ser humano. Considerado o 
melhor tipo de transplante para se obter a cura. O ideal é 
que seja um parente de primeiro grau (irmão) com HLA 
compatível. Mas também pode ser por doador 
parcialmente compatível (50%). 
- Singênico: o doador é um irmão gêmeo univitelino. 
Transplante com menor complicação de rejeição, porém 
com grande chance de recidiva de leucemias. 
- Autólogo: doador é o próprio pcte. Extração das células 
citopreservadas para serem infundidas após quimio ou 
radioterapia mieloablasiva. 
COMPLICAÇÕES DO TRANSPLANTE 
1. Rejeição do enxerto, Falha de enxertia: a 
recuperação hematopoiética esperada ocorre após uma 
média de 3 semanas após o transplante bem-sucedido. 
Definida então com contagem de neutrófilos acima de 
500/mm³ e de plaquetas acima de 20.000/mm³. 
- A rejeição do enxerto ocorre principalmente por 
incompatibilidade na HLA ou crossmatch positivo, ou 
extração insuficiente ou malconservada de células 
hematopoiéticas. 
- Infecções por CMV podem contribuir para essa falha. 
2. Reações adversas não infecciosas imediatas: 
náuseas, vômitos, diarreia, enterite, estomatite, alopecia, 
convulsões. 
ESTADIAMENTO DE RAI 
Estágio 0: linfocitose (sobrevida > 10 a) 
Estágio I: linfadenopatia (sobrevida 8 a) 
Estágio II: hepatomegalia e/ou esplenomegalia 
(sobrevida 6 a) 
Estágio III: anemia não hemolítica, com Hg <11 
(sobrevida 2 a) 
Estágio IV: plaquetopenia < 100.000 (sobrevida 2 a) 
EMANUELA HANNOFF PILON – MEDICINA 202 10 
 
- Complicações menos comuns: cistite hemorrágica, 
pneumonite intersticial idiopática, hemorragia pulmonar, 
pericardite, miocardite, doença hepática venoclusiva. 
3. Infecções: Junto com a reação enxerto vs. Hospedeiro, 
são as maiores responsáveis pela mortalidade 
relacionada ao transplante de células hematopoiética. 
- Após a terapia mieloablasiva surge neutropenia e 
plaquetopenia grave, sendo que o pcte durante um 
período de 3 semanas, encontra-se suscetível a infecções 
bacterianas e fúngicas que podem gerar sepse e morte. 
- Infecções bacterianas são as mais comuns. Mas 
também: CMV, vírus herpes simples tipo 1, fungo 
Pneumocystis 
- A imunização (vacinação) está indicada contra alguns 
micro-organismos após o transplante. Os pctes devem 
tomar vacina antipneumocócica polivalente, anti-hemófilo 
tipo B, anti-influenza, anti-hepatite B. 
- Sendo assim, a profilaxia contra os principais agentes 
infecciosos oportunistas é parte obrigatória nos protocolos 
de transplante e células hematopoiéticas 
4. Doença enxerto vs. Hospedeiro aguda 
- Uma das principais causas de mortalidade após o 
transplante alogênico. Ocorre em 30% dos casos quando 
o irmão é o doador, em 60% quando o HLA é parcialmente 
compatível ou não aparentado. 
- Idade maior que 45 anos, principalmente mais que 55-
60 anos: FATOR DE RISCO CONSIDERÁVEL. 
- É causada pela reação das células T citotóxicas com 
células teciduais do receptor. 
- É considerada aguda pois ocorre em até 3 meses do 
transplante. Em geral ocorre em 2-4 semanas. 
- A remoção de células T alorreativas do aspirado de 
célula tronco reduz, teoricamente, o risco da doença do 
enxerto, mas aumenta a chance de recidiva da neoplasia- 
pela perda da reação enxerto vs. Neoplasia. 
- Pcte se apresenta com: febre, rash cutâneo 
maculopapular, anorexia, náuseas, vômitos, diarreia, 
icterícia com elevação de enzimas hepáticas. 
- Deve ser diferenciada da sepse. 
- Tratamento: metilprednisolona. 
5. Doença enxerto vs. Hospedeiro crônica 
- Ocorre em 20-50% dos pctes que sobrevivem após 3 
meses de transplante. 
- Mesmos fatores de risco para a aguda (idade avançada, 
não compatibilidade total do HDL e do doador). 
- Doença semelhante a uma autoimune, manifestando-se 
com rash malar, poliartrite, síndrome de Sjögren, 
colestase intra-hepática. 
- Tratamento: prednisona + ciclosporina. 
6. Outras complicações: Disfunção gonadal 
(amenorreia, esterilidade), hipotireoidismo, linfomas não 
Hodgkin. 
 
 
 
4011 – 4032 
4032 - 4061