Imunidade tumoral, evasão da imunidade e imunoterapia

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Imunologia Tumoral 
Vânia Maranhão/ Flávia Licia T-14 
 
INTRODUÇÃO 
✓ Para crescer, os cânceres têm que escapar da 
imunidade do hospedeiro 
✓ Imunologia tumoral situações em que o sist. 
imune não está respondendo aos microrg., e sim às 
células não infecciosas que são percebidas como 
estranhas. O sistema imune usa o mesmo 
mecanismo principal – a ativação de linfócitos T 
citotóxicos para destruir células tumorais 
 
✓ Imunovigilância tumoral  controle e a eliminação 
de células malignas pelo sistema imune 
⤷ O fato de tumores malignos comuns se 
desenvolverem em indivíduos 
imunocompetentes indica que a imunidade 
tumoral, muitas vezes, é incapaz de 
prevenir o crescimento tumoral ou é 
facilmente superada pelos tumores de 
crescimento rápido. 
⤷ a capacidade de se evadir da destruição 
imunológica uma característica fundamental 
(“marca registrada”) dos cânceres. 
 
ANTÍGENOS TUMORAIS 
✓ Os tumores malignos expressam vários tipos de 
moléculas que podem ser reconhecidas pelo sistema 
imune como antígenos estranhos 
✓ Antígenos proteicos, que deflagram respostas de 
CTL CD8+, são os mais relevantes para a imunidade 
antitumoral. 
⤷ Os antígenos devem estar presentes no 
citosol das células tumorais para serem 
reconhecidos pelos CTLs. 
 
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTÍGENOS TUMORAIS QUE 
INDUZEM RESPOSTAS IMUNES: 
1. NEOANTÍGENOS CODIFICADOS POR GENES 
ALEATORIAMENTE MUTADOS 
✓ Tumores comuns abrigam um grande n° de 
mutações em diversos genes, refletindo a 
instabilidade genética das células malignas 
⤷ Essas mutações não têm papel na 
tumorigênese  mutações “passageiro” 
⤷ Mutações  resultam na expressão de 
proteínas mutantes - neoantígenos 
⤷ Neoantígenos  são chamados assim: 
○ 
○ Porque são recém-expressas nas células 
tumorais e estão ausentes nas células 
normais de origem do tumor). 
✓ Como as células T reconhecem apenas peptídios 
ligados a moléculas do MHC, as proteínas mutantes 
tumorais podem ser reconhecidas somente se os 
peptídios portadores das sequências de aminoácidos 
mutantes conseguirem se ligar aos alelos do MHC 
dos pcts 
✓ Neoantígenos tumorais não induzam tolerância, 
pois: 
⤷ Estão ausentes nas células normais 
⤷ São alvos + comuns de respostas imunes 
adaptativas tumor-específica 
⤷ O n° destas mutações em cânceres está 
correlacionado com a força das respostas 
imunes antitumorais que os pacientes montam, 
e com a efetividade das imunoterapias que 
intensificam tais respostas. 
 
2. PRODUTOS DE ONCOGENES OU GENES 
SUPRESSORES DE TUMOR MUTANTES 
✓ Alguns antígenos tumorais são produtos de 
mutações – “mutações condutoras” em genes 
envolvidos no processo de transformação maligna. 
⤷ As mutações condutoras que codificam 
antígenos tumorais consistem em 
substituições, deleções ou novas sequências 
de aminoácidos geradas por translocações 
gênicas, as quais podem ser, todas, 
reconhecidas como estranhas. 
 
3. PROTEÍNAS ESTRUTURALMENTE NORMAIS 
EXPRESSAS DE MODO ABERRANTE OU 
EXAGERADO 
✓ Embora esses antígenos não sejam inerentemente 
estranhos para o hospedeiro, mesmo assim 
estimulam respostas imunes. 
✓ Os antígenos que desencadeiam as respostas imunes 
são proteínas normais (não mutantes) cuja 
 
expressão está desregulada nos tumores, em 
consequência de alterações epigenéticas como a: 
⤷ Desmetilação dos promotores nos genes 
codificadores destas proteínas, 
⤷ Ou, como resultado de amplificação gênica, 
caso da proteína Her2/Neu, altamente 
expressa em muitos carcinomas de mama. 
✓ A expressão aberrante pode ser suficiente para 
torná-los imunogênicos. 
4. ANTÍGENOS VIRAIS 
✓ Tumores causados por vírus oncogênicos, os 
antígenos tumorais podem ser produtos dos vírus. 
 
 
5. OUTROS ANTÍGENOS DE TUMORES 
Antígenos oncofetais 
✓ Proteínas que são expressas em altos níveis em 
células cancerosas e tecidos fetais, mas em níveis 
baixos nos tecidos adultos. 
✓ A expressão dessas proteínas em adultos não se 
limita aos tumores, mas está aumentada nos tecidos 
e na circulação em várias condições inflamatórias. 
✓ Os dois antígenos oncofetais mais estudados são o 
antígeno carcinoembrionário (CEA) e a α-
fetoproteína (AFP). 
⤷ Ex: CEA (CD66) é uma proteína de membrana 
altamente glicosilada que atua como molécula 
de adesão intercelular. Sua expressão está 
aumentada em muitos carcinomas do cólon, 
pâncreas, estômago e mama. Por outro lado, o 
CEA sérico pode estar elevado no contexto de 
doenças não neoplásicas, como as condições 
inflamatórias crônicas do intestino ou fígado, 
daí sua utilidade clínica ser limitada. 
 
 
Antígenos glicoproteicos e glicolipídicos alterados. 
✓ A maioria dos tumores humanos e experimentais 
expressam níveis acima do normal ou formas 
anormais desses antígenos. 
⤷ incluindo gangliosídeos, antígenos de grupo 
sanguíneo e mucinas. 
✓ Os tumores costumam apresentar expressão 
desregulada das enzimas que sintetizam as cadeias 
laterais de carboidrato das mucinas. 
⤷ o que leva ao aparecimento de epítopos 
tumor-específicos. 
✓ Uma dessas mucinas, chamada MUC-1, é uma 
proteína integral de membrana normalmente 
expressa apenas na superfície apical do epitélio 
ductal da mama. 
⤷ Cujo têm sido o foco de estudos diagnósticos 
e terapêuticos. 
 
 
MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNES AOS 
TUMORES 
O principal mecanismo imune de erradicação tumoral é 
o killing das células tumorais por CTLs específicos para 
os antígenos tumorais. 
✓ Neoantígenos tumorais, que induzem respostas 
imunes em indivíduos portadores de tumor, são 
proteínas citosólicas ou nucleares endogenamente 
sintetizadas, processadas por proteossomos e 
exibidas como peptídios associados ao MHC de 
classe I. 
⤷ Estes antígenos são reconhecidos por CTLs 
CD8+ restritos ao MHC de classe I, cuja 
função é matar células produtoras de 
antígenos. 
○ A infiltração abundante de CTLs é 
preditiva de um curso clínico mais 
favorável, em comparação aos tumores 
contendo poucos CTLs. 
 
⤷ As respostas de CTL contra tumores são 
iniciadas pelo reconhecimento de 
antígenos tumorais nas células 
apresentadoras de antígeno (APCs) do 
hospedeiro. 
⤷ As APCs ingerem as células tumorais ou 
seus antígenos e apresentam os antígenos 
para células T CD8+ naive nos linfonodos 
drenantes 
○ A ativação de células T CD8+ naive para 
sua proliferação e diferenciação em CTLs 
exige o reconhecimento do antígeno 
(peptídio associado ao MHC de classe I) 
nas células dendríticas junto aos órgãos 
linfoides secundários, além de 
coestimulação e/ou auxílio de células T 
CD4+ restritas ao MHC de classe II. 
 
⤷ Apresentação cruzada  As células tumorais 
ou suas proteínas são ingeridas pelas células 
dendríticas do hospedeiro e transportadas 
para os linfonodos drenantes do sítio tumoral, 
e que os antígenos proteicos das células 
tumorais são, então, processados e exibidos 
por moléculas do MHC de classe I nas células 
dendríticas do hospedeiro 
⤷ As células dendríticas também podem 
apresentar peptídios derivados de 
antígenos tumorais, ingeridos em 
moléculas do MHC de classe II. 
○ Portanto, os antígenos tumorais podem 
ser reconhecidos por células T CD8+ e por 
células T CD4+. 
 
⤷ Ao mesmo tempo que as células dendríticas 
apresentam os antígenos tumorais, também 
 
expressam coestimuladores que fornecem 
sinais para a ativação das células T 
○ como os tumores induzem a expressão de 
coestimuladores nas APCs? Em outros 
casos, através dos microorg, mas os 
tumores são estéreis. 
 
- Possibilidade é que as células tumorais 
morram se o seu crescimento 
ultrapassar seu suprimento de sangue e 
nutrientes, e que as células teciduais 
normais possam ser lesadas e morrer 
devido ao tumor invasivo. 
- Essas células que estão morrendo 
liberam produtos - DAMPs  
estimulam respostas inatas. 
 
○ Uma vez que as células T CD8+ naive se 
diferenciaram em CTLsefetores, 
tornam-se capazes de migrar de volta 
para qualquer sítio onde haja 
crescimento tumoral, e então matar as 
células tumorais que expressem os 
antígenos relevantes, sem necessidade 
de coestimulação nem auxílio das células 
T. 
 
✓ Respostas antitumorais de células T CD4+ foram 
detectadas em pcts e n° aumentados de células T 
efetoras CD4+ (em especial células Th1), em 
infiltrados tumorais, estão associados a um 
prognóstico favorável. 
 
 
Anticorpos 
✓ Hospedeiros portadores de tumor muitas vezes 
produzem anticorpos contra vários tipos de 
antígenos tumorais, porém a proteção contra 
cânceres é indeterminada. 
⤷ Os anticorpos podem matar células tumorais 
ao ativarem o complemento ou inibirem a 
citotoxicidade celular dependente de 
anticorpos, em que células natural killer (NK) 
ou macrófagos com receptores Fc medeiam o 
killing. 
 
Células Natural Killer 
✓ As células NK são capazes de destruir muitos tipos de 
células tumorais e podem contribuir para a 
imunovigilância contra os cânceres. 
⤷ As células tumorais se tornam suscetíveis ao 
killing pelas células NK quando regulam 
negativamente a expressão do MHC de classe 
I ou quando regulam positivamente a 
expressão de ligantes que ativam receptores 
da célula NK. 
⤷ As células NK expressam receptores inibidores 
que se ligam a moléculas de MHC de classe I 
expressas em células sadias. 
⤷ Alguns tumores perdem a expressão de 
moléculas de MHC de classe I como resultado 
⤷ Essa perda de moléculas de MHC de classe I 
transforma os tumores em alvos 
particularmente bons para as células NK. 
 
Macrófagos 
✓ Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de 
promover o crescimento e disseminação dos 
cânceres, dependendo de seu estado de ativação. 
⤷ Os macrófagos M1 podem matar células 
tumorais via mecanismos que também são 
usados para destruir organismos infecciosos. 
⤷ Ex: produção de óxido nítrico, que 
comprovadamente mata tumores in vitro e em 
modelos murinos in vivo. 
✓ Outro possível mecanismo é o reconhecimento de 
padrões moleculares associados ao dano, originados 
por células tumorais em processo de morte, pelos 
receptores imunes inatos dos macrófagos. 
⤷ Os macrófagos presentes em tumores 
também podem ser ativados para matar 
celular tumorais via IFN-γ produzido por CTLs 
ou células Th1 tumor-específicas. 
 
 
O PAPEL DA IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA NA 
PROMOÇÃO DO CRESCIMENTO TUMORAL 
Imunidade inata: 
✓ Os macrófagos tumor-associados (M2), bem como 
outras células, são fontes de VEGF, um fator de 
crescimento promotor de angiogênese, e de 
metaloproteinases, enzimas modificadoras do tecido 
extracelular 
⤷ Sendo assim, a ativação crônica de algumas 
células imunes inatas é caracterizada por 
angiogênese e remodelamento tecidual, que 
favorecem o crescimento e a disseminação 
tumorais. 
 
✓ Alguns dados sugerem que as células do sistema 
imune inato, incluindo mastócitos, neutrófilos e 
macrófagos, secretam fatores solúveis promotores 
da progressão do ciclo celular e sobrevivência de 
células tumorais. 
⤷ O fator de transcrição NF-κB, um mediador-
chave das respostas imunes inatas, pode 
exercer um papel importante na progressão 
do câncer associada à inflamação. 
 
 
Imunidade adaptativa: 
✓ Em resposta aos tumores, as células dendríticas 
podem ser condicionadas a dirigirem a diferenciação 
T CD4+ para células Th2 anti-inflamatórias ou células 
T reguladoras (Tregs). 
⤷ Ambas supressoras das respostas imunes que 
destroem os tumores, além de intensificar o 
desenvolvimento de macrófagos M2 e outros 
tipos celulares pró-tumorigênicos. 
 
 
EVASÃO DAS RESPOSTAS IMUNES POR TUMORES 
✓ A maioria dos mecanismos de evasão podem ser 
classificados como inibição ativa de respostas imunes 
antitumorais ou perda dos antígenos que dirigem 
essas respostas. 
 
✓ As respostas imunes geralmente falham em 
detectar o crescimento tumoral, porque os 
cânceres evadem-se ao imunorreconhecimento 
ou resistem aos mecanismos efetores imunes. 
 
✓ Alguns tumores param de expressar moléculas do 
MHC de classe I, ou moléculas envolvidas no 
processamento antigênico ou na montagem do 
MHC, por isso não podem exibir antígenos para as 
células T CD8+. 
⤷ Mutações que afetam a apresentação de 
antígeno associado ao MHC de classe I 
tendem a ser mais efetivas na imunoevasão 
do que a perda de neoantígenos tumorais, 
porque qualquer tumor pode expressar muitos 
antígenos imunogênicos, e todos teriam que 
sofrer mutações ou serem perdidos, enquanto 
a mutação, envolvendo qualquer componente 
da apresentação antigênica, levará à falha em 
apresentar todos os antígenos 
 
✓ Os tumores engajam vias que inibem a ativação 
das células T. 
⤷ Ex: muitos tumores expressam PD-L1, um 
ligante do receptor inibitório das células T para 
a proteína de morte celular programada 1 (PD-
1). 
⤷ Além disso, por serem persistentes, os 
tumores causam estimulação repetida de 
células T específicas para antígenos 
tumorais. 
○ O resultado é que as células T 
desenvolvem um estado de exaustão, 
em que expressam altos níveis de PD-1, 
antígeno associado ao linfócito T 
citotóxico 4 (CTLA-4) e outras moléculas 
inibitórias, e se tornam irresponsivas ao 
antígeno. 
 
✓ Fatores presentes no microambiente tumoral 
podem comprometer a capacidade das células 
dendríticas de induzir respostas antitumorais 
fortes. 
⤷ Por exemplo, as células dendríticas que 
capturam antígenos tumorais, muitas vezes, 
expressam apenas baixos níveis de 
coestimuladores B7, resultando no 
engajamento preferencial do receptor 
inibitório de CTLA-4 existente nas células T 
naive nos linfonodos drenantes, em vez do 
receptor estimulatório CD28. 
⤷ Alguns tumores podem induzir células T 
reguladoras, as quais também suprimem as 
respostas imunes antitumorais. As células 
supressoras derivadas de mieloide que, 
estão associadas aos neutrófilos e 
monócitos apesar de terem funções 
principalmente anti-inflamatórias, são 
abundantes em tumores e parecem 
contribuir para a imunossupressão. 
 
✓ Produtos secretados de células tumorais podem 
suprimir as respostas imunes antitumorais. 
⤷ Um exemplo de produto tumoral 
imunossupressor é o TGF-β, que é secretado 
por muitos tumores e inibe a proliferação e as 
funções efetoras de linfócitos e macrófagos. 
 
 
✓ As Tregs podem suprimir as respostas de célula T 
aos tumores. 
⤷ Evidências fornecidas por estudos realizados 
com tumores murinos e pacientes com câncer 
indicam que os números de Tregs estão 
aumentados em indivíduos portadores de 
tumores 
⤷ e ainda que essas células podem ser 
encontradas em infiltrados celulares em 
determinados tumores. 
 
✓ As células supressoras mieloide-derivadas 
(MDSCs) suprimem as respostas imunes 
antitumorais mediadas por célula T e inatas. 
⤷ Há relatos de que as MDSCs suprimem as 
respostas imunes por meio da secreção de 
citocinas imunossupressoras, como IL-10 e 
TGF-β, e de prostaglandinas, além de 
promoverem a diferenciação de Tregs. 
 
 
EVASÃO DA APOPTOSE POR TUMORES 
No câncer, ocorrem mutações nos genes que regulam a 
apoptose, pois, neste cenário, a apoptose é uma barreira 
que deve ser sobreposta. 
 
Vias da apoptose 
Extrínseca (por meio do receptor FAS) e intrínseca (por meio 
do dano ao DNA) 
 
Extrínseca: 
 Fas se liga ao FasL, levando à trimerização do 
receptor e de seus domínios de morte 
citoplasmáticos, que atraem a proteína adaptadora 
intracelular FADD. 
 Essa proteína recruta a pró-caspase 8 para formar 
o complexo de sinalização indutor de morte. 
 A pró-caspase 8 é ativada pela clivagem em 
subunidades menores, gerando a caspase 8. 
 A caspase 8 então ativa as caspases efetoras, como 
a caspase 3, que cliva o DNA para causar a morte 
celular. 
 Além disso, a caspase 8 cliva/ativa a BID, ativando 
também a via intrínseca. 
 
 
Intrínseca: A retirada de fatores de sobrevivência, estresse e 
injúria levam a permeabilização da membrana 
mitocondrial externa, resultando em liberação do 
citocromo c 
 que se liga ao APAF1, ativando a caspase 9, que 
cliva/ativa as caspases efetoras. 
 A integridade da membrana mitocondrial externa é 
regulada por membros pró e anti- apoptóticos da 
família BCL2 de proteínas. 
 As proteínas pró-apoptóticas BAX e BAK 
promovem diretamente a permeabilização da 
membrana. 
 Sua ação é inibida pelas proteínas anti-apoptóticas 
BCL2 e BCL-XL. 
 
- As caspases podem ser inibidas por Inibidores de 
Proteínas da Apoptose (IAP). Alguns tumores evitam a 
apoptose por meio do aumento da regulação dessas 
proteínas. 
 
Mecanismos 
As células tumorais conseguem evadir o mecanismo da 
apoptose através da mutação, amplificação e alteração na 
expressão desses genes. 
 
As mutações que levam a evasão da apoptose são: 
✓ Redução da expressão de Fas. 
✓ Aumento de FLIP (proteína que se liga ao complexo 
de sinalização indutor de morte e evitar a ativação da 
caspase 8). 
✓ Superexpressão da proteína BCL2/BCL-XL. 
✓ Deleção de p53 (p53 é um importante gene pró- 
apoptótico que induz a apoptose em células que não 
são capazes de reparar o dano ao DNA). 
 
⤷ A p53 promove transcrição de BAX (proteína 
pró- apoptotica). 
✓ Perda de função de BAX e BAK. 
 
 
Qual processo está relacionado a proteína FAS? 
✓ Qual a implicação da redução da sua expressão para 
o tumor? 
⤷ A proteína Fas liga no ligante de Fas (FasL) que 
é expresso pelas células T CD8 e isso faz com 
que seja ativada a via extrínseca da apoptose. 
⤷ Se a célula tumoral reduz a expressão dessa 
proteína, ela sobrevive e escapa dos 
mecanismos de apoptose. 
⤷ Portanto, este é um dos mecanismos de 
evasão da apoptose. 
Então, um desses mecanismos é a redução da expressão de 
Fas e, com isso, o bloqueio da apoptose pela via extrínseca. 
 
 
Qual a função da proteína BCL2? 
✓ Qual relação entre a amplificação e o 
desenvolvimento tumoral? 
⤷ A família do BCL2 tem proteínas que são pró e 
que são anti-apoptóticas. 
⤷ As pró-apoptóticas são BAX e BAK e as anti- 
apoptóticas são as proteínas BCL2 e BCL-XL. 
⤷ Como a proteína BCL2 é anti-apoptótica e está 
amplificada, o desenvolvimento tumoral está 
aumentado 
⤷ Isso, consequentemente, inibe BAX e BAK, 
favorecendo o lado anti-apoptótico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IMUNOTERAPIA DO CÂNCER 
✓ As principais estratégias para imunoterapia do câncer, 
na prática vigente, incluem: 
⤷ A introdução de anticorpos antitumorais e 
células T autólogas que reconhecem 
antígenos tumorais, 
⤷ intensificação das respostas imunes 
antitumorais do próprio paciente usando 
anticorpos que bloqueiam os pontos de 
controle imunológicos 
⤷ Vacinação. 
 
✓ A maioria dos protocolos de tratamento para 
cânceres disseminados, que não podem ser curados 
com cirurgia, baseava-se em quimioterapia e 
irradiação que causam, ambas, danos aos tecidos 
não tumorais normais e estão associadas a 
toxicidades graves. 
✓ Somente recentemente, surgiu a promessa da 
imunoterapia do câncer realizada em pacientes. 
 
 
IMUNOTERAPIA PASSIVA COM ANTICORPOS 
MONOCLONAIS 
✓ Terapia para um n° limitado de tumores 
⤷ injeção de anticorpos monoclonais 
dirigidos contra as células cancerosas, com 
o objetivo de causar imunodestruição ou 
inibição do crescimento 
 
✓ Os anticorpos monoclonais dirigidos contra vários 
antígenos tumorais ligam-se a antígenos 
presentes na superfície dos tumores (mas não aos 
neoantígenos produzidos dentro das células) e 
ativam os mecanismos efetores do hospedeiro, 
como fagócitos, células NK ou o sistema 
complemento, que então destroem as células 
tumorais. 
✓ Outros anticorpos monoclonais, usados na terapia 
contra o câncer, podem atuar bloqueando a 
sinalização de fatores de crescimento, ou inibindo 
a angiogênese 
 
 
TERAPIA ADOTIVA COM CÉLULAS T 
TERAPIA ADOTIVA COM CÉLULAS T TUMOR-
ESPECÍFICAS AUTÓLOGAS. 
✓ Células T específicas para antígenos tumorais 
podem ser detectadas na circulação e entre os 
linfócitos infiltrantes do tumor em pcts com câncer. 
✓ As células T podem ser isoladas do sangue ou a 
partir de biopsias de tumor do paciente, 
expandidas em cultura com fatores de 
crescimento, e reinjetadas de volta no mesmo 
paciente. 
✓ Provavelmente, esta população de células T 
expandida contém CTLs tumor-específicos 
ativados que migram para o tumor e o destroem. 
⤷ Esta abordagem, que foi combinada com a 
administração de citocinas estimuladoras de 
célula T como a interleucina-2 (IL-2) e 
quimioterapia tradicional, apresentou 
resultados inconsistentes entre diferentes 
pacientes e tumores. 
⤷ Uma provável explicação é que a frequência de 
células T tumor-específicas é baixa demais 
para ser efetiva nessas populações de 
linfócitos 
 
CÉLULAS T QUE EXPRESSAM RECEPTOR 
ANTIGÊNICO QUIMÉRICO (CAR). 
✓ Células T sanguíneas de pacientes com câncer são 
transduzidas com vetores virais que expressam 
CAR, o qual reconhece um antígeno tumoral e 
fornece sinais potentes para ativação das células 
T 
⤷ A especificidade dos receptores de célula T 
endógenos das células T transduzidas é 
irrelevante para a efetividade 
⤷ O uso desta estrutura de reconhecimento 
antigênico baseada em anticorpo evita as 
limitações da restrição ao MHC dos TCRs e 
permite que o mesmo CAR seja usado em 
muitos pacientes diferentes, 
independentemente dos alelos de antígeno 
leucocitário humano (HLA) que sejam 
expressos. 
 
✓ Além disso, os tumores não conseguem escapar 
das células CAR-T diminuindo a expressão do 
MHC. 
⤷ Para funcionarem nas células T, os CARs 
contam com domínios sinalizadores 
intracelulares de ambas as proteínas do 
complexo TCR e domínios sinalizadores de 
receptores coestimuladores, como CD28 e 
CD137. 
⤷ Mediante a ligação do antígeno, estes 
receptores propiciam tanto o 
reconhecimento antigênico (via domínio de 
imunoglobulina [Ig] extracelular) como sinais 
de ativação (via domínios citoplasmáticos 
introduzidos). 
⤷ As células T expressando CAR são 
expandidas ex vivo e transferidas de volta para 
o paciente, onde reconhecem o antígeno nas 
células tumorais e se tornam ativadas para 
matar estas células. 
 
 
✓ A toxicidade mais grave associada à terapia com 
células CAR-T é uma síndrome de liberação de 
citocinas, mediada por quantidades 
superabundantes de citocinas inflamatórias, entre 
as quais a IL-6, interferon-γ e outras, que são 
liberadas porque todas as células T injetadas 
reconhecem e são ativadas pelas células tumorais do 
paciente. 
⤷ citocinas causam febre alta, hipotensão, 
edema tecidual, desarranjos neurológicos e 
falência de múltiplos órgãos. 
 
 
BLOQUEIO DE PONTO DE CONTROLE 
IMUNOLÓGICO 
✓ O bloqueio de receptores inibitórios nas células T 
ou de seus ligantes estimula as respostas imunes 
antitumorais. 
⤷ O princípio desta estratégia é reforçar as 
respostas imunes do hospedeiro contra 
tumores através do bloqueio dos sinais de 
inibição normais destinados às células T, 
removendo assim os “freios” (pontos de 
controle) do sistema imune 
 
✓ Isto tem sido feito usando anticorpos monoclonais 
bloqueadores específicos para CTLA-4 e PD-1, 
moléculas inibitórias da célula T 
✓ Apesar da eficácia das terapias de bloqueio de 
ponto de controle para muitos tumores 
avançados seja superior a qualquer outra forma 
de terapia prévia, apenas uma subpopulação de 
pacientes (no máximo, 25 a 40%) responde a este 
tratamento. 
⤷ Os tumores não responsivos podem: 
○ Induzir expressão de moléculas de ponto 
de controle na célula T quesão diferentes 
daquelas escolhidas para terapia, 
○ Ou, depender de outros mecanismos de 
evasão que não envolvam o engajamento 
destes receptores inibitório 
 
✓ Um dos indicadores mais confiáveis de que um 
tumor irá responder à terapia de bloqueio de ponto 
de controle é quando este tumor apresenta um alto 
número de mutações, o que está correlacionado 
com um alto número de neoantígenos e células T 
hospedeiras capazes de responder a estes 
antígenos. 
✓ As toxicidades mais comuns associadas ao bloqueio 
de ponto de controle são o dano aos órgãos. 
 
 
 
 
ESTIMULAÇÃO DAS RESPOSTAS IMUNES 
ANTITUMORAIS DO HOSPEDEIRO PELA VACINAÇÃO 
COM ANTÍGENOS TUMORAIS 
✓ Um modo de estimular a imunidade ativa contra 
tumores consiste em vacinar os pacientes com as 
células de seus próprios tumores ou com 
antígenos destas células. 
✓ Diferente das vacinas antimicrobianas padrão, que 
são profiláticas e previnem infecções, as vacinas 
tumorais são projetadas para serem terapêuticas, 
no sentido de estimular respostas imunes que 
ataquem cânceres já desenvolvidos. 
✓ A maioria das vacinas tumorais experimentadas 
usaram antígenos compartilhados por cânceres 
do mesmo tipo em diferentes pcts. Geralmente são 
antígenos de diferenciação que identificam células 
de uma linhagem específica, tanto normal como 
neoplásica. 
⤷ As vacinas que incorporam tais antígenos 
alcançam pouco êxito 
○ Os antígenos são expressos em certo 
nível nas células normais e tendem a 
induzir uma tolerância que deve ser 
superada para haver indução de uma 
imunidade antitumoral efetiva. 
 
✓ Desenvolvimento de vacinas personalizadas para 
o câncer, ajustadas para o tumor de cada 
paciente. 
 
⤷ Um dos enfoques atuais do campo da 
vacinação tumoral é o uso de tecnologias de 
sequenciamento de DNA, para determinar 
todas as mutações nas sequências de DNA 
codificadoras de proteína (exossomos) do 
genoma de uma célula cancerosa de um 
indivíduo. Algoritmos preditivos da ligação 
de HLA são então aplicados para identificar 
os peptídios mutantes mais propensos a se 
ligar aos alelos HLA do paciente. Uma vez 
definidos estes peptídios, vacinas tumorais 
personalizadas são criadas usando vários 
peptídios dos neoantígenos; a vacinação 
tem que gerar CTLs efetivos , existe a 
possibilidade de os tumores evoluírem sob 
a pressão seletiva da resposta imune 
induzida pela vacina e, assim, perderem 
moléculas de MHC ou os antígenos-alvo; 
⤷ Por serem vacinas terapêuticas administradas 
a pacientes portadores de tumor, devem 
superar os mecanismos de imunoevasão que 
os tumores possam ter estabelecido no 
paciente. 
 
✓ As vacinas tumor-específicas podem ser 
administradas como uma mistura de antígenos 
com adjuvantes, de modo semelhante às vacinas 
antimicrobianas. 
⤷ Em outra abordagem, as células dendríticas 
do tumor de um paciente são expandidas in 
vitro a partir de precursores sanguíneos, 
expostas às células tumorais ou aos antígenos 
tumorais e, então, como células dendríticas 
pulsadas com antígeno, são usadas como 
vacinas. 
⤷ As células dendríticas portadoras de antígenos 
tumorais teoricamente irão mimetizar a via 
normal de apresentação cruzada e, assim, 
gerar CTLs contra as células tumorais. 
 
✓ Os tumores causados por vírus oncogênicos 
podem ser prevenidos pela vacinação contra estes 
vírus. 
⤷ Duas vacinas deste tipo que estão se 
mostrando notavelmente efetivas são a vacina 
contra o vírus da hepatite B (causador de 
uma forma de câncer hepático) e a vacina 
contra o papilomavírus humano (causador 
de câncer cervical e de alguns tipos de 
câncer orofaríngeo). 
⤷ Estas são vacinas profiláticas administradas 
antes de os indivíduos serem infectados e, por 
isso, previnem as infecções pelos vírus 
causadores de tumor.