OBJETIVOS AT10 - Resposta Imunológica aos Tumores

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RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS TUMORES
1) Defina Neoplasia.
A neoplasia pode ser definida como um tumor que surge devido ao crescimento anormal da
quantidade de células, ou seja, é caracterizada como proliferação anormal do tecido. As
neoplasias podem ser consideradas benignas ou malignas usando como critério o seu
comportamento biológico.
2) Diferencie a neoplasia benigna da neoplasia maligna
Neoplasias benignas e malignas podem ser distinguidas baseadas na diferenciação e
anaplasia, na taxa de crescimento, na invasão local e na metástase. A diferenciação se
refere a quanto as células neoplásicas se parecem com células normais, tanto em forma
quanto em função.
3) O que são antígenos tumorais? Como podemos classificá-los?
Os antígenos expressos em células tumorais, mas não em células normais, são chamados
de antígenos específicos do tumor; alguns destes antígenos são exclusivos de alguns
tumores, enquanto outros são compartilhados entre tumores do mesmo tipo.
Antígenos tumorais que também são expressos em células normais são chamados de
antígenos associados ao tumor; na maioria dos casos, estes antígenos são constituintes
celulares normais cuja expressão é desregulada ou aberrante nos tumores.
A classificação moderna dos antígenos tumorais baseia-se na estrutura molecular e origem
dos antígenos expressos pelas células de tumor, que estimulam respostas de células T ou
de anticorpos nos seus hospedeiros.
→ Produtos de Genes Mutados
- Os oncogenes e genes supressores de tumores mutados produzem proteínas diferentes
das proteínas celulares normais e, portanto, podem induzir respostas imunes.
Muitas vezes, estes genes são produzidos por mutações pontuais, deleções,
translocações cromossômicas ou inserções de genes virais que afetam os
proto-oncogenes celulares ou os genes supressores de tumor.
Os produtos de muitos destes oncogenes mutados e genes supressores de tumores
são proteínas nucleares e citossólicas que são degradadas no proteassoma e
podem ser apresentadas às moléculas do MHC de classe I nas células tumorais.
Estas proteínas podem entrar na via de apresentação de antígeno do MHC de
classe I e classe II nas células dendríticas que fagocitaram células tumorais mortas
ou corpos apoptóticos derivados das células tumorais. Como os genes alterados não
estão presentes nas células normais, os peptídios codificados por eles não induzem
a autotolerância e podem estimular respostas das células T no hospedeiro.
- Antígenos tumorais podem ser produzidos por genes mutados aleatoriamente cujos
produtos não estão relacionados ao fenótipo maligno.
Esses antígenos são extremamente diversos porque os agentes carcinogênicos que
induzem os tumores podem mutar aleatoriamente qualquer gene do hospedeiro, e a
via apresentadora de antígeno do MHC de classe I pode apresentar os peptídios a
partir de qualquer proteína citossólica mutada de qualquer tumor.
Proteínas mutadas podem servir como antígenos do tumor se puderem ser ligadas a
alelos do MHC do indivíduo afetado.
→ Proteínas Celulares não Mutadas mas Anormalmente Expressadas
- Antígenos tumorais que induzem respostas imunes podem ser proteínas celulares
normais, que são anormalmente expressadas nas células tumorais.
Alguns antígenos tumorais são proteínas não mutadas produzidas em níveis baixos nas
células normais e superexpressas nas células tumorais.
Um desses antígenos é a tirosinase, uma enzima envolvida na biossíntese da melanina
expressa nos melanócitos normais e nos melanomas.
Tanto os clones de CTL CD8 + restritos ao MHC de classe I como os clones de células T
CD4 + auxiliares restritos ao MHC de classe II de pacientes com melanoma reconhecem
peptídios derivados da tirosinase.
Portanto, o aumento da quantidade produzida pelas células do melanoma pode
desencadear respostas imunes.
Antígenos de câncer/testículos são proteínas expressas nos gametas e trofoblastos e em
muitos tipos de cânceres, mas não nos tecidos somáticos normais
Os primeiros antígenos câncer/ testículos foram identificados por clonagem de genes de
melanomas humanos que codificavam antígenos de proteínas celulares reconhecidos por
clones de CTL específicos de melanoma derivados de pacientes portadores de melanoma.
Estas foram denominadas proteínas MAGE e posteriormente descobriu-se que eram
expressas em outros tumores além dos melanomas, incluindo carcinomas da bexiga, da
mama, da pele, do pulmão, da próstata e alguns sarcomas, bem como em testículos
normais.
→ Antígenos de Vírus Oncogênicos
- Os produtos de vírus oncogênicos funcionam como antígenos tumorais e induzem
respostas de células T específicas que podem servir para erradicar tumores.
Exemplos em seres humanos incluem o vírus Epstein-Barr (EBV), que está associado ao
linfoma de células B e ao carcinoma nasofaríngeo; o Papilomavírus humano (HPV), que
está associado ao carcinoma do colo do útero, orofaringe e em outros locais.
Os Papovavírus, incluindo Poliomavírus e Vírus símio 40 (SV40), e adenovírus induzem
tumores malignos em roedores recém-nascidos ou adultos imunodeficientes.
Na maioria destes tumores induzidos por vírus de DNA, os antígenos proteicos codificados
pelos vírus são encontrados no núcleo, citoplasma ou membrana plasmática das células
tumorais. Estas proteínas virais sintetizadas endogenamente podem ser processadas e
apresentadas por moléculas do MHC na superfície da célula tumoral.
Como os peptídios virais são antígenos estranhos, os tumores induzidos pelos vírus de
DNA estão entre os tumores mais imunogênicos conhecidos.
Vírus tumorais de RNA (retrovírus) são importantes causas de tumores em animais. O único
retrovírus humano bem definido conhecido por causar tumores é o vírus linfotrópico da
célula T humana tipo 1 (HTLV-1), agente etiológico da leucemia/linfoma de células T de
adultos (ATL), um tumor maligno de células T CD4 +
→ Antígenos Oncofetais
- Antígenos oncofetais são proteínas expressas em níveis elevados nas células cancerosas
e em condições normais de desenvolvimento de tecidos fetais, mas não em adultos.
Acredita-se que os genes que codificam estas proteínas são silenciados durante o
desenvolvimento e são reativados na transformação maligna.
Não há evidências de que os antígenos oncofetais sejam importantes indutores ou alvos da
imunidade antitumoral. Os dois antígenos oncofetais mais bem caracterizados são o
antígeno carcinoembrionário (CEA) e a α-fetoproteína (AFP).
O CEA (CD66) é uma proteína de membrana altamente glicosilada que é um membro da
superfamília de imunoglobulinas (Ig) e funciona como uma molécula de adesão intercelular
A AFP é uma glicoproteína circulante normalmente sintetizada e secretada na vida fetal pelo
saco vitelino e pelo fígado. As concentrações séricas fetais podem ser tão elevadas quanto
2 a 3 mg/mL, mas na vida adulta, a proteína é substituída pela albumina, e apenas níveis
baixos estão presentes no plasma.
→ Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteicos Alterados
A maioria dos tumores humanos e experimentais expressam níveis acima do normal ou
formas anormais de glicoproteínas e glicolipídios de superfície, que podem ser marcadores
de diagnóstico e alvos para terapia.
Esta classe de antígenos associados a tumores é um alvo para a terapia com anticorpos
específicos contra o câncer.
Os gangliosídeos, incluindo GM2, GD2, GD3 e, são glicolipídios expressos em níveis
elevados em neuroblastomas, melanomas e diversos sarcomas. Em função da expressão
seletiva do tumor destas moléculas, elas são alvos interessantes para terapias específicas
contra tumores, como terapia com anticorpos
→ Antígenos de Diferenciação Tecido-Específicos
- Os tumores podem expressar moléculas que são normalmente expressas apenas nas
células de origem do tumor e não nas células de outros tecidos.
Estes antígenos são denominados antígenos de diferenciação porque são específicos para
determinadas linhagens ou estágios de diferenciação de vários tipos de células.
A sua importância é de potenciais alvos para a imunoterapia e para identificação do tecido
de origem dostumores. Estes antígenos de diferenciação são moléculas próprias normais,
e, portanto, normalmente não induzem fortes respostas imunes em hospedeiros portadores
de tumor.
RESUMINDO:
4) Como a imunidade inata e a imunidade adaptativa atuam contra o
desenvolvimento de tumores?
→ Células Natural Killer (NK) (Assassinas Naturais)
- As células NK eliminam muitos tipos de células tumorais, especialmente células que
apresentam expressão diminuída do MHC de classe I e expressam ligantes para receptores
de ativação da célula NK.
Alguns tumores também expressam MIC-A, MIC-B, e ULB, que são ligantes de ativação do
receptor NKG2D nas células NK.
Além disso, as células NK podem ser direcionadas para as células tumorais revestidas por
anticorpo IgG pelos receptores Fc (Fc RIII γ ou CD16).
A capacidade tumoricida das células NK é aumentada pelas citocinas, incluindo o
interferon-γ (IFN-γ), IL-15 e IL-12, e os efeitos antitumorais destas citocinas são
parcialmente atribuídos à estimulação da atividade das células NK.
As células NK ativadas por IL-2, chamadas de células assassinas ativadas por linfocina
(LAK), são obtidas por cultura de células em doses elevadas de IL-2 a partir do sangue
periférico ou de linfócitos infiltrativos do tumor de pacientes com tumores. Estas células são
as assassinas mais potentes de tumores do que as células NK não ativadas. A utilização de
células LAK na imunoterapia adaptativa de tumores será discutida posteriormente.
→ Macrófagos
- Os macrófagos são capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e a
propagação de cânceres, dependendo do seu estado de ativação.
Classicamente, os macrófagos M1 ativados podem destruir muitas células tumorais.
Macrófagos M1 podem destruir células tumorais por mecanismos que eles também usam
para matar organismos infecciosos. Entre estes está a produção de óxido nítrico (NO).
Existem evidências de que alguns macrófagos em tumores contribuem para a progressão
tumoral e apresentam um fenótipo M2. Estas células secretam fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF), fator transformador do crescimento β (TGFβ), e outros fatores
solúveis que promovem a angiogênese tumoral.
→ Anticorpos
Hospedeiros portadores de tumores podem produzir anticorpos contra vários antígenos
tumorais.
Os anticorpos podem destruir as células tumorais através da ativação do complemento ou
por citotoxicidade dependente de anticorpos, na qual macrófagos portadores do receptor Fc
ou células NK medeiam a eliminação.
Alguns anticorpos antitumorais terapêuticos efetivos estão sendo administrados
passivamente a pacientes propensos a desenvolver a citotoxicidade mediada por células
dependentes de anticorpos.
→ Linfócitos T
- O principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra tumores está na eliminação
das células tumorais por CTL CD8 +
Os CTLs podem desempenhar uma função de vigilância por reconhecer e destruir
células potencialmente malignas que expressam peptídios derivados de antígenos
tumorais que são apresentados associados a moléculas do MHC de classe I.
- As respostas de células T CD8 + específicas para antígenos tumorais podem exigir
apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células dendríticas.
A maioria das células tumorais não são derivadas de APCs e, portanto, não
expressa os coestimuladores necessários para iniciar as respostas das células T ou
das moléculas de MHC de classe II necessárias para estimular as células T
auxiliares, que promovem a diferenciação de células T CD8 +
Uma explicação provável de como as respostas das células T contra tumores são
iniciadas é e que as células tumorais ou seus antígenos sejam ingeridos pelas APCs
do hospedeiro, particularmente pelas células dendríticas, e os antígenos tumorais
sejam processados no interior das APCs.
Os peptídios derivados destes antígenos são em seguida exibidos ligados às
moléculas do MHC de classe I para reconhecimento pelas células T CD8 + .
As APCs expressam coestimuladores que fornecem os sinais necessários para a
diferenciação de células T CD8 + em CTLs antitumorais.
Uma vez sendo gerados os CTL efetores, eles são capazes de reconhecer e destruir
as células tumorais sem a necessidade de haver uma coestimulação.
A importância das células T CD4 + auxiliares na imunidade tumoral está menos esclarecida.
As células CD4 + podem desempenhar um papel nas respostas imunes antitumorais,
proporcionando citocinas para a diferenciação de células T CD8 + naive e de memória em
CTL efetores.
Além disso, as células T auxiliares específicas para antígenos tumorais são capazes de
secretar citocinas, como TNF e IFN-γ, que podem aumentar expressão do MHC de classe I
pelas células tumorais e a sensibilidade à lise por CTLs.
5) Descreva resumidamente os mecanismos de escape (evasão) tumoral,
exemplificando-os.
Muitos tumores malignos desenvolvem mecanismos que lhes permitem escapar das
respostas imunes antitumorais. Estes mecanismos podem ser divididos entre aqueles que
são intrínsecos às células tumorais e aqueles que são mediados por outras células.
→ Escape do Reconhecimento Imune por Perda da Expressão de Antígeno
As respostas imunes contra células tumorais conferem pressões seletivas que resultam na
sobrevivência e no crescimento de células tumorais variantes com imunogenicidade
reduzida, um processo que tem sido chamado de imunoedição tumoral.
Imunoedição tumoral ---> Este experimento demonstra que as células tumorais que crescem
sob pressão seletiva do sistema imune normal serão editadas de forma a se obter células
tumorais que possam escapar da imunidade. As células sobreviverão após transferência
para um hospedeiro secundário. De forma contrária, tumores removidos de um
camundongo RAG KO, sem sistema imune adaptativo, não sentirão as mesmas pressões
seletivas, permanecerão imunogênicos e serão rejeitadas após transferência para um
camundongo normal.
- Além da perda de antígenos específicos do tumor, a expressão do MHC de classe I pode
estar regulada negativamente nas células tumorais de modo que não pode ser reconhecida
pelos CTLs.
→ Inibição Ativa das Respostas Imunes
- Os tumores podem envolver mecanismos inibitórios que suprimem as respostas imunes.
A resposta das células T para alguns tumores são inibidas pelo envolvimento de
CTLA4 ou PD-1, duas das vias inibitórias mais bem definidas nas células T.
- Produtos secretados pelas células tumorais podem suprimir as respostas imunes
antitumorais.
Um exemplo de produto tumoral imunossupressor é o TGF-β, secretado em grandes
quantidades por muitos tumores e inibe a proliferação e as funções efetoras dos
linfócitos e macrófagos.
- As células T regulatórias podem suprimir a resposta antitumoral das células T.
A depleção de células T regulatórias em camundongos portadores de tumor
aumenta a imunidade antitumoral e reduz o crescimento do tumor.
- Macrófagos associados a tumores podem promover o crescimento tumoral e invasão por
alterar o microambiente do tecido e por supressão de respostas das células T.
Estes macrófagos apresentam um fenótipo M2, como discutido anteriormente de
forma breve, e secretam mediadores, como IL-10 e prostaglandina E2, que
prejudicam as funções ativadoras e efetoras das células T. Por outro lado,
macrófagos associados aos tumores também secretam fatores que promovem a
angiogênese, como TGF-β e VEGF, que podem favorecer o crescimento do tumor.
- Células supressoras mieloide-derivadas (MDSCs) são precursores mieloides imaturos
recrutados a partir da medula óssea e que se acumulam nos tecidos linfoides, sangue ou
tumores de animais portadores de tumores e pacientes com câncer e suprimem as
respostas das células T e inatas antitumorais.
As MDSCs são um conjunto heterogêneo de tipos celulares, incluindo precursores de
células dendríticas, monócitos e neutrófilos.
Eles compartilham alguns marcadores de superfície comuns, como Ly6C ou Ly6G e CD11b
em camundongos e CD33, CD11b e CD15 em humanos.
As MDSCs suprimem as respostas imunes inatas por meio da secreção de IL-10, que inibe
várias funçõesinflamatórias dos macrófagos ativados e das células dendríticas. As MDSCs
também suprimem as respostas das células T, por meio de diversos mecanismos. Elas
geram radicais livres que inibem a ativação das células T, como peroxinitrito, e produzem
indolamina 2,3- disoxigenase, que cataboliza o triptofano necessário para a proliferação das
células T.
As MDSCs afetam indiretamente a resposta antitumoral das células T através da indução do
desenvolvimento de linfócitos T regulatórios e distorcendo a diferenciação das células T
auxiliares em relação às células TH2.
RESUMINDO:
Os tumores evadem das respostas imunes através de vários mecanismos, incluindo a
regulação negativa da expressão de moléculas do MHC, crescimento seletivo de células
que não expressam antígenos tumorais, produção de substâncias imunossupressoras
solúveis, acoplamento dos receptores inibitórios nos linfócitos por seus ligantes expressos
nas células tumorais, e a indução de células T regulatórias. Macrófagos associados ao
tumor e células supressoras derivadas mieloides, encontrados na maioria dos tumores
sólidos, podem suprimir a imunidade antitumoral.
6) Como o sistema imunológico (resposta imunológica/inflamação) pode
contribuir para o desenvolvimento tumoral?
Embora grande parte da ênfase em imunologia tumoral seja sobre o papel do sistema
imune na erradicação de tumores, é evidente que o sistema imune também pode contribuir
para o desenvolvimento de alguns tumores sólidos.
Na verdade, a inflamação crônica tem sido reconhecida como um fator de risco para o
desenvolvimento de tumores em muitos diferentes tecidos.
As células do sistema imune inato são consideradas as culpadas mais diretas pela
promoção de tumores entre as células do sistema imunológico. Macrófagos do fenótipo
alternativamente ativado (M2) associados a tumores, assim como outras células são fontes
de VEGF, o que promove a angiogênese, e de metaloproteinases de matriz, que modificam
o tecido extracelular.
Portanto, a ativação crônica de algumas células do sistema imune inato é caracterizada
pela angiogênese e pela remodelação do tecido, o que favorece o crescimento de tumores
e seu espalhamento.
Células imunes inatas também podem contribuir para a transformação maligna celular
através da geração de radicais livres que causam danos no DNA e desencadeiam mutações
em genes supressores de tumor e oncogenes
Alguns dados sugerem que as células do sistema imune inato, incluindo mastócitos,
neutrófilos e macrófagos, secretam fatores solúveis que promovem a progressão do ciclo
celular e a sobrevivência das células tumorais.
O fator de transcrição NF-κB, que é um importante mediador da resposta imune inata, pode
desempenhar um papel importante na progressão do câncer associado à inflamação.
Existem também evidências experimentais de que os linfócitos B podem contribuir para a
progressão do tumor pela secreção de fatores que regulam diretamente a proliferação das
células tumorais, bem como pela capacidade de ativar células do sistema imune inato
cronicamente presentes em tumores iniciais.
7) Quais os produtos imunoterápicos e as medidas profiláticas, incluindo as
vacinas, que podem ser usados para controlar/reduzir/prevenir o
desenvolvimento dos tumores?
A imunoterapia contra tumores é desenvolvida para aumentar as respostas imunes ativas
contra estes tumores ou para administrar efetores imunitários específicos para o tumor nos
pacientes. A imunidade antitumor pode ser potencializada através do bloqueio de
mecanismos de regulação imune.
As respostas imunes também podem ser ativamente estimuladas pela vacinação com
células tumorais ou antígenos, e pela administração sistêmica de citocinas que estimulam
as respostas imunes.
A estratégia de sucesso mais recente é o bloqueio do ponto de verificação (checkpoint),
onde anticorpos contra os receptores inibitórios nas células T ou seus ligantes são
administrados para remover as travas da ativação de linfócitos e, assim, promover a
imunidade antitumoral.
Abordagens para a imunoterapia passiva incluem a administração de anticorpos
antitumorais, anticorpos conjugados com fármacos tóxicos (imunotoxinas), e células T
reativas ao tumor e células NK isoladas de pacientes e propagadas em cultura com fatores
de crescimento.
Uma nova abordagem promissora é a transferência adaptativa de células T transfectadas
para expressar receptores de antígeno quimérico específicos para antígenos tumorais.
→ Vacinação com Antígenos Tumorais
A imunização de indivíduos portadores de tumores com antígenos tumorais resulta em
melhora da resposta imune contra o tumor.
→ Bloqueio de Vias Inibitórias para Promover Imunidade Tumoral
O bloqueio de moléculas inibidoras de células T tem emergido como um dos métodos mais
promissores para melhorar efetivamente as respostas imunes dos pacientes contra os
tumores.
→ Aumento da Imunidade do Hospedeiro contra Tumores com Citocinas
A imunidade mediada por células contra os tumores pode, teoricamente, ser melhorada
através do tratamento de indivíduos que possuem tumores com citocinas que estimulam a
proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK.
→ Estimulação Inespecífica do Sistema Imune
As respostas imunes a tumores podem ser estimuladas pela administração local de
substâncias inflamatórias ou por tratamento sistêmico com agentes que funcionem como
ativadores policlonais de linfócitos.
Imunoterapia Passiva para Tumores com Células T e Anticorpos
Imunoterapia passiva envolve a transferência de efetores imunológicos, incluindo células T
e anticorpos específicos para os tumores, para os pacientes. A imunização passiva contra
tumores é rápida, mas não leva à imunidade de longa duração.
→ Terapia Celular Adotiva
Imunoterapia celular adaptativa é a transferência de células imunes em cultura que tenham
reatividade antitumoral para um hospedeiro portador de tumor.
→ Terapia com Anticorpos Antitumorais
Anticorpos monoclonais específicos do tumor podem ser úteis para a imunoterapia
específica contra tumores.
8) O que são marcadores tumorais?
Os marcadores tumorais (ou marcadores biológicos) são macromoléculas presentes no
tumor, no sangue ou em outros líquidos biológicos, cujo aparecimento e ou alterações em
suas concentrações estão relacionados com a gênese e o crescimento de células
neoplásicas. Tais substâncias funcionam como indicadores da presença de câncer, e podem
ser produzidas diretamente pelo tumor ou pelo organismo, em resposta à presença do
tumor. Os marcadores tumorais, em sua maioria, são proteínas ou pedaços de proteínas,
incluindo antígenos de superfície celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas e hormônios.
9) Quais seriam as características de um marcador tumoral IDEAL?
O marcador ideal reúne as características de diagnóstico precoce de neoplasias e de sua
origem, estabelecimento da extensão da doença, monitorização da resposta terapêutica e
detecção precoce de recidiva, além de ser órgão-sítio específico e ter meia-vida curta,
permitindo acompanhar temporariamente as mudanças do tumor.
Este marcador ainda não existe no Brasil, e a maioria dos marcadores disponíveis peca
pela falta de especificidade e sensibilidade, exceção feita ao PSA que é utilizado para
rastreamento de neoplasia prostática.
10) Relacione marcadores tumorais e tipos de cânceres. Qual a importância da
detecção/quantificação destes marcadores tumorais?
Esses marcadores podem ser úteis no manejo clínico dos pacientes com câncer, auxiliando
nos processos de diagnóstico, estadiamento, avaliação de resposta terapêutica, detecção
de recidivas e prognóstico, além de auxiliar no desenvolvimento de novas modalidades de
tratamento.
Podem ser caracterizados ou quantificados por meios bioquímicos ou imunoistoquímicos
nos tecidos ou no sangue, e por testes genéticos para pesquisas de oncogenes, genes
supressores de tumores e alterações genéticas.
Cada marcador tumoral tem um valor de referência determinado; taxas acima do valor de
referência, apresentadas por pacientes, devem ser investigadas.