DOENÇAS-ONCOHEMATOLÓGICA 59 pg word

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DOENÇAS ONCOHEMATOLÓGICA 
NOSSA HISTÓRIA
A nossa história inicia com a realização do sonho de um grupo de empresários, em atender à crescente demanda de alunos para cursos de Graduação e Pós-Graduação. Com isso foi criado a nossa instituição, como entidade oferecendo serviços educacionais em nível superior. 
A instituição tem por objetivo formar diplomados nas diferentes áreas de conhecimento, aptos para a inserção em setores profissionais e para a participação no desenvolvimento da sociedade brasileira, e colaborar na sua formação contínua. Além de promover a divulgação de conhecimentos culturais, científicos e técnicos que constituem patrimônio da humanidade e comunicar o saber através do ensino, de publicação ou outras normas de comunicação.
A nossa missão é oferecer qualidade em conhecimento e cultura de forma confiável e eficiente para que o aluno tenha oportunidade de construir uma base profissional e ética. Dessa forma, conquistando o espaço de uma das instituições modelo no país na oferta de cursos, primando sempre pela inovação tecnológica, excelência no atendimento e valor do serviço oferecido.
Sumário
DOENÇAS ONCOHEMATOLÓGICA	1
NOSSA HISTÓRIA	2
1.	INTRODUÇÃO	4
2.	A ONCOHEMATOLOGIA	9
3.	OS ORGÃOS LINFÓIDES	10
4.	OS LINFOMAS	12
5.	MATRIZ EXTRACELULAR E ENZIMAS DEGRADATÓRIAS NA HEMATOPOESE E DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS	17
6.	INTERAÇÕES DAS CÉLULAS DE MEC NAS DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS	17
7.	COMPONENTES DA MEC DE MEDULA ÓSSEA FIBRONECTINA (FN)	19
8.	LAMININA (LN)	20
9.	TROMBOSPONDINA (TPS)	20
10.	GLICOSAMINOSGLICANOS (GAGS)	21
11.	CATEPSINA B	25
12.	LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA	27
13.	HIDROXIUREIA	32
14.	ALFA-INTERFERONA	33
15.	CONCLUSÃO	35
16.	REFERÊNCIAS	36
1. INTRODUÇÃO
O câncer tem sido apontado como uma das maiores causas de morte no mundo. Hoje, no Brasil, o índice de acometimento por essa doença é muito alto. Segundo estimativas do Instituto Nacional do Câncer 3 para o ano de 2012, mas que também valem para 2013, há uma previsão de cerca de 518.510 casos novos de câncer para o Brasil, em homens e mulheres, sendo assim distribuídos: 257.870 para o sexo masculino e 260.640 para o sexo feminino, distribuídos por regiões da seguinte forma: 21.700 para a região Norte, 88.350 para a região Nordeste, 44.630 para a região Centro-Oeste, 90.940 para a região Sul e 272.890 para a região Sudeste4.
A idade é o fator de risco mais prevalente para o câncer; porém, o tipo de dieta potencializa esse risco, assim como o tabagismo. O diagnóstico precoce e a prevenção são eficazes na redução da mortalidade e da morbidade de muitos cânceres3 .
O câncer é um grave problema de saúde pública mundial e, no Brasil, foram estimados 625 mil casos novos para o biênio 2020-2022. Em 2018, dados do Globocan, divulgados pela Organização Mundial de Saúde (OMS), apontam a ocorrência de 33.519 casos novos de doenças oncohematológicas, 17.543 mortes e 90.512 pessoas vivendo com essas doenças no Brasil (5 anos após o diagnóstico) (FERLAY J, et al., 2018; INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2019). 
Leucemias, Linfoma não-Hodgkin (LNH), Linfoma Hodgkin (LH) e Mieloma Múltiplo (MM) afetam de diferentes formas o funcionamento da medula óssea e órgãos linfoides alterando a produção e função das células hematopoiéticas. A carcinogênese pode ser desencadeada pela exposição a fatores de risco como infecções por vírus, substâncias tóxicas e/ou causada por alterações genéticas herdadas, no entanto, grande parte dessas doenças não tem etiologia conhecida (HOWLANDER N, et al., 2017). 
As manifestações clínicas das leucemias decorrem da falência medular e/ou infiltração de blastos nos tecidos, sendo diagnosticadas através de mielograma, exames de citogenética e imuno fenotipagem. O tratamento depende do tipo de leucemia, incluindo quimioterapia e transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). 
Nos linfomas, podem ocorrer linfonodos ingurgitados, tosse, dispneia, dor torácica, febre, fadiga e perda ponderal, sendo diagnosticados por biópsia excisional do linfonodo ou tecido suspeito e o tratamento depende do tipo específico de LNH e LH, incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e TCTH. No MM ocorre anemia, insuficiência renal, hipercalcemia e destruição óssea, sendo diagnosticado por exames laboratoriais, radiológicos e biópsia da medula óssea, ainda sem tratamento curativo (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2018; SALEMA CLZ e CARVALHO C, 2019). 
As taxas de incidência das doenças oncohematológicas são mais altas nos países mais desenvolvidos, incluindo Austrália e Nova Zelândia, América do Norte e grande parte da Europa, mas as taxas de mortalidade são maiores nos países menos desenvolvidos (FERLAY J, et al., 2018). 
No Brasil, a distribuição dessas estimativas por sexo e região mostram que esses cânceres são mais incidentes nas regiões Sul e Sudeste, economicamente mais desenvolvidas (INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER, 2019). 
Em todo o mundo são observadas diferentes tendências de incidência e mortalidade por doenças oncohematológicas. Nos Estados Unidos, para as Leucemias, a incidência tem aumentado em média 0,3% ao ano, enquanto isso, as taxas de mortalidade apresentaram queda de 1,0% ao ano no período de 2005 a 2014. Para os Linfomas, observou-se taxas de incidência de 19.6/100 mil e 2.6/100 mil para Linfoma nãoHodgkin (LNH) e Linfoma de Hodgkin (LH), respectivamente, no período de 2013-2017. Enquanto isso, a mortalidade diminuiu em decorrência dos avanços terapêuticos na área, com taxas de 5.5/100 mil e 0.3/100 mil, respectivamente, para LNH e LH (FERLAY J, et al., 2018; HOWLADER N, et al., 2020). 
E, tanto no Brasil quanto no mundo, essas taxas são diretamente relacionadas às condições dos serviços de saúde e aos tratamentos disponibilizados, em concordância com a rapidez no diagnóstico. Ressalta-se nesse sentido, os entraves gerados pelo financiamento deficiente no Sistema Único de Saúde, os quais dificultam o alcance igualitário aos serviços de saúde no Brasil (GUERRA MR, et al., 2017; SILVA FF e LATORRE MRDO, 2020). 
A onco-hematologia é terreno de grande complexidade, e tem sido objeto de estudo e dedicação de diferentes profissionais da área da saúde. Segundo dados da Fundação Oncocentro (2005), dos tumores apresentados em mulheres, 3,8% são do sistema hematopoético (responsável pela produção do sangue), sendo que nos homens, este número aumenta para 4,6%.
Normas técnico-administrativas da atenção oncológica 
O arcabouço normativo da área da oncologia no Sistema Único de Saúde (SUS) tem como base duas portarias, ambas de 2005: a GM 2.439, que institui a Política Nacional de Atenção Oncológica, e a SAS 741, que define a Rede de Atenção Oncológica. Os principais pontos a destacar nas duas portarias: 
· Organiza uma linha de cuidados que perpassa todos os níveis de atenção (básica, média complexidade e alta complexidade) e de atendimento (promoção, prevenção, diagnóstico, tratamento, reabilitação e cuidados paliativos). 
· Constitui redes regionais de atenção oncológica, hierarquizadas, com referência e contrarreferência, garantindo acesso e atendimento integral. 
· Define Unidade de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Unacon), que é o hospital que possui condições técnicas para a assistência especializada de tratamento dos cânceres mais prevalentes. Essa unidade, minimamente, deve contar com cirurgia oncológica e oncologia clínica. 
· Define Centro de Assistência de Alta Complexidade em Oncologia (Cacon) como o hospital que possui as condições técnicas para o tratamento de todos os tipos de câncer. Deve prestar atendimento em cirurgia oncológica, oncologia clínica, radioterapia e hematologia (oncologia pediátrica opcional). 
· Estabelece que as unidades e centros credenciados deverão submeter-se à regulação, fiscalização, controle e avaliação do gestor estadual ou municipal. ·Estabelece que para o planejamento da rede de atenção deverá ser considerado o número de casos novos anuais (excluindo-se câncer de pele não melanoma). 
· Considera que para 1.000 casos novosde câncer espera-se que 500 a 600 necessitem de cirurgia oncológica, 700 necessitem de quimioterapia e 600 de radioterapia. ·Estabelece que a produção das Unacon e dos Cacon deverá guardar proporcionalidade entre as modalidades terapêuticas acima descritas. 
· Define que a incidência média de câncer hematológico é de 5% a 6% do total e a de câncer pediátrico (0 a 18 anos) de 3% a 4%.
1.1- METODOLOGIA
	Para a construção deste material, foi utilizada a metodologia utilizada de pesquisa bibliográfica, com o intuito de proporcionar um levantamento de maior conteúdo teórico a respeito dos assuntos abordados.
	Através de pesquisa bibliográfica em diversas fontes, o estudo se desenvolve com base na opinião de diversos autores, concluindo que a formação e a motivação são energias que conduzem a atividade humana para o alcance dos objetivos de excelência na prestação de serviços públicos e podem também se converter nos principais objetivos da gestão de pessoas no setor público e no fundamento de sua existência.
	A pesquisa bibliográfica consiste em um levantamento de informações e conhecimentos acerca de um tema a partir de diferentes materiais bibliográficos já publicados, colocando em diálogo diferentes autores e dados.
	Entende-se por pesquisa bibliográfica a revisão da literatura sobre as principais teorias que norteiam o trabalho científico. Essa revisão é o que chamamos de levantamento bibliográfico ou revisão bibliográfica, a qual pode ser realizada em livros, periódicos, artigo de jornais, sites da Internet entre outras fontes.
	
2. A ONCOHEMATOLOGIA 
Segundo Alberts (1997), o câncer é formado por células mutantes que adquirem autonomia de crescimento e multiplicação, interrompendo o seu processo de amadurecimento normal. Um tumor será maligno quando suas células tiverem a capacidade de 
migrar para tecidos vizinhos causando tumores secundários. As neoplasias malignas são divididas entre os tumores sólidos e as neoplasias hematológicas, sendo que o último é tratado pela especialidade da hematologia, mais precisamente a onco-hematologia. 
No grupo das doenças oncológicas, onde segundo Ferrari e Herzberg (1997) se encontram as neoplasias hematológicas, estão as leucemias agudas e crônicas, os linfomas e o mieloma múltiplo, dentre outros. Geralmente estas doenças não estão restritas a uma única região do corpo, mas se manifestam em várias áreas do organismo sem respeitar barreiras anatômicas. O sangue, a medula óssea e os gânglios linfáticos, além do baço e do fígado, são órgãos mais frequentemente envolvidos neste processo. 
As leucemias são divididas em agudas e crônicas. O grupo das leucemias agudas é dividido em mieloblástica e linfocítica, sendo que essa diferenciação é feita na célula de origem de cada grupo. De forma geral as leucemias agudas apresentam uma evolução muito rápida, sendo necessário o diagnóstico pre-
coce e o tratamento rápido. Apesar de ser um tipo raro de câncer, a leucemia aguda apresenta um elevado índice de morte em pessoas abaixo da idade de 35 anos. A incidência das leucemias é semelhante por todo o mundo, sendo que, dentre as leucemias agudas, a mieloblástica tem ligeira predominância sobre a linfocítica. São mais predominantes nos homens, sendo maior o número de casos nos de raça branca. A idade de acometimento difere enormemente entre dois grupos, sendo a leucemia linfocítica aguda (LLA) muito comum até os 10 anos de idade e a leucemia mielóide aguda (LMA) muito comum na média de 65 anos de idade. O tratamento entre os dois grupos também é muito diferente. Além disso, a leucemia mielóide aguda tem um pior prognóstico que a crônica. As leucemias crônicas também apresentam a forma mielóide e linfocítica. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a mais comum das leucemias. Apesar de todos os avanços nos conhecimentos sobre a doença e na forma de tratamento, atualmente mais avançadas, não houve nenhuma mudança na sobrevida destes pacientes. A leucemia linfocítica crônica apresenta-se habitualmente no paciente com idade acima de 60 anos, motivo pelo qual muitas vezes o tratamento quimioterápico agressivo não é utilizado, atingindo-se assim índices de cura próximos de zero. Outro motivo que leva o tratamento a ser feito de forma paliativa é a característica da doença que, muitas vezes, não requer uma intervenção terapêutica, vivendo o paciente por volta de 20 anos sem maiores problemas. (Sociedade Brasileira de Cancerologia, 2005)
3. OS ORGÃOS LINFÓIDES 
Os orgãos do sistema linfóide são os responsáveis pelo desenvolvimento das respostas imunitárias e podem-se subdividir em orgãos linfóides primários e secundários. Nos órgãos linfoides primários é onde ocorre a formação e maturação dos linfócitos. Compreendem a medula óssea, onde se dá a génese de todos os linfócitos através do processo de hematopóiese e a maturação das células B, e o timo, onde se dá a maturação das células T (Goldsby et al., 2002). 
Os orgãos linfóides secundários têm como função reter os antígenos e providenciar que os linfócitos se venham a acumular e interagir com eles. Insere-se nesta categoria o sistema linfático, o baço e os tecidos linfóides associados a mucosas (MALT) (Goldsby et al., 2002). 
O sistema linfático é constituído por capilares linfáticos, vasos linfáticos, folículos linfóides e nódulos linfáticos, denominando-se por linfa o líquido que através dele circula. Encontra-se espalhado por todo o corpo. (Edições IMBSRL, 2001). 
O sistema linfático (figura 1) desempenha um importante papel na defesa imunitária, pois transportam quer antígenos, quer linfócitos. Os antígenos estranhos que estão nos tecidos, ao serem captados pelos capilares linfáticos, são levados para tecidos linfóides organizados: os folículos linfóides ou então os nódulos linfáticos. Os folículos linfóides são constituídos por agregações de células rodeadas por uma rede de capilares linfáticos. Entre outras células, possuem células dendríticas foliculares, células TH, células B e macrófagos (Goldsby et al., 2002). 
Os gânglios linfáticos são altamente organizados e encontram-se mais concentrados na cabeça, pescoço, axilas, peito, abdómen e virilhas. São especializados em reter antígenos de tecidos locais. Tratam-se de estruturas capsulares que contém folículos linfóides. Nestes podem-se encontrar células B, células TH, macrófagos, plasmócitos e células dendríticas foliculares e interdigitantes (Goldsby et al., 2002).
O baço, ao contrário dos nódulos linfáticos, tem a capacidade de filtrar e reter antígenos que estejam na circulação sanguínea, respondendo assim a infecções sistémicas. É órgão relativamente grande e ovóide. É também constituído por folículos linfóides e contém grande quantidade de linfócitos T e B, assim como de células dendríticas interdigitantes (Goldsby et al., 2002). 
O MALT são agrupamentos de células linfóides, instalados junto às superfícies das mucosas, que protegem as superfícies digestiva, respiratória e urogenital de patógenos que possam penetrar por elas. Como exemplos, há as marcas de Payer, na submucosa do intestino e as tonsilas, na boca e faringe (Goldsby et al., 2002). 
A pele também apresenta tecidos linfóides, que respondem à entrada de patógenos pela via cutânea. Estes tecidos podem ser chamados de tecidos linfóides terciários.
Figura 1: 
4. OS LINFOMAS 
Ainda segundo a Sociedade Brasileira de Cancerologia (2005), os linfomas caracterizam-se pela proliferação anormal das células do tecido linfóide. As doenças de Hodgkin e não-Hodgkin apresentam algumas características clínicas semelhantes, mas divergem na célula de origem, forma de apresentação, tratamento e nos resultados do tratamento. Estão entre as doenças malignas que melhor respondem ao tratamento com
radioterapia e quimioterapia.
 O índice de cura da doença de Hodgkin é em torno de 75% para os pacientes com o tratamento inicial e nos casos de recidiva; já os linfomas nãoHodgkin são curados em menos de 25% dos casos. O número de casos de linfoma nãoHodgkin é aproximadamente cinco vezesmaior que o de doença de Hodgkin. Essas duas doenças apresentam um acometimento muito grande de pacientes em idade produtiva (adultos jovens). 
Os linfomas são neoplasias do sistema imunitário que têm origem, geralmente, em linfócitos, afetando os tecidos linfóides através do desenvolvimento de massas tumorais. Estes tumores aparecem particularmente nos nódulos linfáticos. Este tipo de cancro foi o quinto mais diagnosticado, nos Estados Unidos, em 1997, com 60 mil casos registados e 20 mil óbitos (Web 1). 
Os seus sintomas são vários. Inicialmente, pelo aumento de volume de um ou mais nódulos linfáticos sem, todavia, causar dor. Frequentemente, são os gânglios do pescoço, das axilas e das virilhas os primeiros a serem notados.
Mais tarde, aparece febre, suores noturnos, prurido, fadiga, perca de apetite, emagrecimento e vómitos (Edições IMBSRL, 2001). 
Em situações normais, o aumento dos gânglios linfáticos resulta do aumento e proliferação de células reticulo-endoteliais, assim como da multiplicação de linfócitos. Mas, nos linfomas, é a própria estrutura ganglionar que é destruída por células malignas (Phipps et al., 1995). 
Os linfomas dividem-se em linfomas de Hodgkin e de não-Hodgkin. 
O linfoma de Hodgkin caracteriza-se pela presença das células de Reed-Sternberg, ao passo que os linfomas nãoHodgkin (LNH) são resultado da expansão monoclonal de linfócitos B ou T malignos. 
No Linfoma de Hodgkin normalmente são afetados os gânglios cervicais ou os mediastínicos. O tumor prolifera de forma ordenada, isto é, de gânglio em gânglio, segundo a disposição da circulação linfática. Nos LNH, podem ser afetados os gânglios cervicais ou os mediastínicos, como ainda os periféricos. Nestes linfomas, nem sempre é previsível a ordem de proliferação do tumor (Web 2). 6 
Os tumores da linhagem do linfócito B são identificados pela presença da imunoglobulina da superfície celular, utilizando anticorpos anti-imunoglobulina. Cada neoplasia linfocítica B pode ser determinada de acordo com as classes das cadeias pesada e leve. Além disso, os linfócitos B malignos podem ainda possuir a presença anormal de um antígeno Ia e FcR, assim como receptores para complemento. 
A determinação enzimática da desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) também pode ajudar (Wyngaarden). Nos tumores da linhagem do linfócito T, os anticorpos monoclonais que reagem com os antígenos de diferenciação da célula T normal podem ser usados para detectar subgrupos de células T malignas distintas. 
A TdT também funciona como indicador da linhagem de células T (Wyngaarden). Outra forma de identificar tumores específicos é através da detecção de rearranjos nos genes da imunoglobulina produzida pelas células tumorais, através do reconhecimento de anormalidades cromossómicas ou, então, pela detecção de anticorpos contra vírus que costumam estar envolvidos em neoplasias específicas. nessas células nulas, sugerindo uma origem pré-célula B (Wyngaarden). 
Tratamento de Linfomas em geral 
Devido à existência de muitos fracassos, recaídas e muita toxicidade relacionada com a própria quimioterapia, a investigação neste terreno é muito ativa, particularmente em novas áreas, como o uso ótimo de drogas modeladoras da resposta biológica (Interferon), utilização de anticorpos contra antígenos próprios do tumor (anticorpos monoclonais), manipulação dos genes celulares que provocaram a transformação tumoral (terapia genética), transplantes de medula óssea (figura 2) alógenos ou autólogos, etc. (Shah-Reddy & Haythem, s/d; Web 2; Wyngaarden, s/d).
Figura 2:
Figura 3:
Em alguns casos, pacientes com câncer podem receber sua própria medula óssea 
Segundo ABRALE (2005), o Mieloma Múltiplo é um câncer da medula óssea, onde há o crescimento descontrolado de células plasmáticas. Embora seja mais comum em pacientes idosos, há cada vez mais jovens contraindo a doença. 
Sobre o tratamento do câncer, Yamaguchi (1994) explica que ele pode ser curativo, almejando a eliminação da doença; de suporte, buscando um controle da doença; ou paliativo, visando apenas a diminuição da dor e do sofrimento do paciente. Estes tratamentos abrangem cirurgias, quimioterapias, radioterapias, transplantes de medula óssea (TMO), dentre outros; podem ser empregados isoladamente ou em conjunto, dependendo de cada caso. 
No caso da onco-hematologia, a quimioterapia, a radioterapia e o TMO são as medidas terapêuticas mais presentes de acordo com a realidade clínica destes pacientes. 
A quimioterapia, segundo Ferrari e Herzberg (1997), é um tipo de tratamento baseado na administração de substâncias químicas, que atuam nas células do câncer, principalmente durante sua divisão. A ação destas substâncias se estende por todo o corpo, com exceção do Sistema Nervoso Central. O principal efeito colateral da quimioterapia é a queda de produção de células do sangue (mielodepressão), ocasionando indisposição física e suscetibilidade a infecções, sangramentos, inflamação do trato digestivo (mucosites), além de náuseas, vômitos e queda do cabelo (alopécia). 
Ainda segundo Ferrari e Herzberg (1997), a Radioterapia, baseada na ação de radiação para o tratamento do câncer, pode ser administrada externamente ou pela colocação da fonte de radiação em seu interior e apresenta ações locais, buscando a destruição das células cancerosas por meio da interferência na estrutura de seu DNA. Normalmente os efeitos colaterais deste tratamento são restritos às áreas irradiadas. 
O Transplante de Medula Óssea (TMO), procedimento de grande complexidade médica, traz consigo grande impacto na vida dos pacientes. Tal procedimento tem sido utilizado para tratar uma série de doenças hematológicas, dentre algumas outras, que eram consideradas incuráveis no passado. 
Ferrari e Herzberg (1997) explicam que o TMO é um tipo de tratamento baseado na administração de altas doses de quimioterápicos (associados ou não à radioterapia), que visam destruir a medula óssea que em seguida será substituída por uma nova medula que é infundida no paciente. Existem alguns tipos de transplante; são eles o Alogênico, o Autólogo ou Autogênico e o Singênico. 
O primeiro é realizado pela doação de uma medula óssea compatível que é implantada no paciente; no segundo a própria medula do paciente é colhida, tratada e infundida novamente; e o terceiro é o transplante entre irmãos gêmeos idênticos. Estes procedimentos são extremamente complexos e invasivos e suas decisões dependem de diversos fatores como a idade, estágio da doença, condições físicas, doador compatível dentre outras. As decisões não dependem somente do próprio paciente e de sua condição física e emocional, mas também da existência ou não de um doador e de sua disponibilidade para este processo.
Tal procedimento cria uma nova perspectiva de vida, porém traz consigo muitas dificuldades, resultantes de efeitos colaterais, do risco do tratamento e do sofrimento emocional advindo de uma angústia muito grande vivida nas diferentes etapas deste processo. 
Segundo Andrrykowski (apud Almeida e Loureiro, 2000), embora o TMO seja uma terapia para salvar vidas, o procedimento por si só está associado com um risco significativo de mortalidade. Os pacientes podem escolher continuar com o tratamento convencional, mas sem perspectiva de cura, ou optam pelo TMO que traz mais risco, mas também maior potencial de cura. 
Segundo Almeida, Loureira e Voltarelli (1998), pesquisas recentes têm registrado uma diversidade de efeitos psicossociais do TMO, incluindo disfunção sexual, dificuldades nas relações sociais e relacionamento interpessoal, ansiedade, depressão, baixa auto-estima, dificuldade de re-inserção profissional, limitação quanto às atividades recreativas, dificultando, assim, o processo de adaptação do paciente.
5. MATRIZ EXTRACELULAR E ENZIMAS DEGRADATÓRIAS NA HEMATOPOESE E DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS
Estroma medular e moléculas da MEC da medula óssea 
O estroma é constituído de osteoblastos, pré-osteoblastos, células endoteliais, adipócitos, células de tecido conjuntivo e MEC. As células do microambientemedular possuem funções especificas, como a sinalização para o condicionamento, diferenciação e maturação celular, não sendo apenas um sistema de suporte físico. 
Estas células depositam no meio extracelular componentes como colágeno, fibronectina (FN), laminina (LN), trombospondina (TPS), hemonectina e ácido hialurônico (AH).1,2 Em culturas de células de medula óssea de longa permanência (LMTC), tais células formam camadas aderentes e heterogêneas, que promovem as condições de crescimento e diferenciação para células hematopoéticas in vitro.3
Sabe-se que as células do estroma produzem fatores solúveis e componentes da MEC que influenciam na diferenciação e proliferação hematopoética.4-7 A especificidade do microambiente pode ser demonstrada no transplante de medula óssea (TMO) em receptores irradiados. 
As células-tronco injetadas por via endovenosa, migram para a medula óssea (MO), alojando-se e reconstituem a hematopoese. Este processo complexo envolve várias fases: identificação específica pelas células endoteliais, transmigração dentro dos espaços extra-sinusoidais e localização específica na MO.
6. INTERAÇÕES DAS CÉLULAS DE MEC NAS DOENÇAS ONCO-HEMATOLÓGICAS 
A matriz extracelular (MEC) é uma rede complexa composta por quatro grandes classes de macromoléculas: colágenos, proteoglicanos (PGs), glicosaminoglicanos (GAGs) e glicoproteínas adesivas,8 que proporcionam um arcabouço físico para a sustentação da estrutura tecidual, determinando a hidratação e consequentemente o volume do tecido, criando espaços para o transporte de moléculas, organização dinâmica e resistência às forças de compressão. 
As interações entre as células e a MEC são cruciais para determinar os padrões de comportamento celular, tais como crescimento, morte, diferenciação e motilidade que, por sua vez, apresentam importância em diversos mecanismos, como morfogênese, inflamação, resposta imune, invasão parasitária, transformação celular e metástase.9 
A interação de células tumorais com a membrana basal e a MEC no processo de invasão tumoral pode ser dividida em três etapas: 
1 – Degradação da MEC por enzimas secretadas pelas células tumorais: metaloproteinases, colagenases, plasmina, catepsinas, glicosidases e heparanases. Estas enzimas estão associadas com a invasão, pois levam à desorganização e à fragmentação dos componentes do estroma e da membrana basal; 
2 – Adesão da célula tumoral via receptores específicos da superfície celular, que geralmente interagem com componentes da MEC; 
3 – Locomoção da célula tumoral na região da MEC previamente degradada pelas enzimas.10-13 
Interações anormais entre células hematopoéticas em desenvolvimento e seu microambiente podem, ao menos em parte, causar a saída prematura de blastos nas leucemias, mas ainda não está claro se um microambiente medular "leucêmico" existe.6,7,14-18 
No mieloma múltiplo (MM) ainda não está completamente elucidado o mecanismo pelo qual estas células permanecem na medula óssea e qual o papel do microambiente medular. O melfalan e prednisona (MP), usados com sucesso no tratamento do MM, têm efeito no estroma da MO, possivelmente aumentando a adesão das células ao estroma pelo VCAM-1 e proteínas da MEC, a exemplo da FN e colágenos. 
Sabe-se que várias destas moléculas funcionam como mediadores celulares interagindo com outras células hematopoéticas durante a migração. 
O microambiente produz citocinas importantes para o crescimento das células mielomatosas como IL-6, IL-8 e GM-CSF.19 Terapeuticamente dispõem-se de vários protocolos, que utilizam citocinas para mobilizar as células-tronco e progenitoras para transplantes de medula óssea. 
O mecanismo molecular desta mobilização não está completamente entendido, mas certamente mudanças nas interações de adesão no microambiente devem ocorrer.5 
7. COMPONENTES DA MEC DE MEDULA ÓSSEA FIBRONECTINA (FN) 
É um importante membro da classe das glicoproteínas adesivas que desempenham um papel relevante em muitas interações entre células e outras moléculas da MEC. A FN pode ser encontrada na forma plasmática solúvel e também como FN celular ou tecidual, produzida por uma grande variedade de tipos celulares.20 
A expressão de FN em diferentes sistemas in vivo e in vitro tem enfatizado seu papel em estimular a adesão, migração e diferenciação de inúmeros tipos celulares durante o desenvolvimento embrionário, nos processos de reparo tecidual onde as interações com integrinas exercem papel ímpar, na adesão de plaquetas à matriz danificada de colágeno, além de facilitar a migração e adesão de fagócitos e viabilizar a matriz para a proliferação celular.21 
A FN é uma molécula imprescindível da MEC que media a adesão de várias linhagens de células hematopoéticas. A adesão à FN ou a ligação celular aos seus fragmentos estimulam a proliferação e migração de progenitores hematopoéticos, e a proliferação de progenitores comprometidos e células já diferenciadas.22,23 
Células hematopoéticas CD34+ e CD34+ CD38- aderem à FN em cultura. A adesão de progenitores hematopoéticos à FN e a ativação das integrinas são moduladas por uma variedade de citocinas e quimoquinas, e esta modulação parece ser o mecanismo de regulação mais importante que influencia a proliferação de células-tronco e progenitores hematopoéticos, migração transendotelial ou transestromal e homing. 22,24,25. 
8. LAMININA (LN) 
A LN pertence à família das macromoléculas multifuncionais presentes na membrana basal, são as proteínas não-colagênicas mais abundantes na MEC.26 As LNs promovem o crescimento celular, migração, crescimento do tumor, metástase, regeneração de nervos, cicatrização, diferenciação e proliferação celular. 
A LN é uma das primeiras moléculas da MEC que aparece em mamíferos, no início do desenvolvimento, em um estágio em que o embrião possui 4-8 células. A estrutura molecular da LN é heterotrimérica, contendo três cadeias: α, β e γ, que assumem a forma de uma cruz assimétrica.21,27,28,29 
Na medula óssea, a LN está presente nos cordões medulares, parede de arteríolas, na membrana basal de células endoteliais do sinusóide medular e adipócitos. Siler et al30 demonstraram que várias isoformas de LN estão presentes na medula óssea humana. As isoformas mais abundantes são as 8/9 e 10/11; esta última isoforma possui grande inte ração adesiva com células CD34+ e apresentaram atividade mitogênica para células progenitoras hematopoéticas.
 As células CD34+ e CD34+ CD38- têm capacidade de aderir em LNs 10/11 e acontece de forma muito similar à adesão à FN. Ainda as isoformas de LNs 10/11 promovem a migração de células CD34+ in vitro.25 Granulócitos maduros, linfócitos, macrófagos ativados, eosinófilos aderem em LNs extraídas de tumor de EHS (Engelberth-Holm-Swarn) ou isoladas de placenta.31-33 
Essa adesão influencia tanto na sobrevivência quanto na maturação destas células. As células aderentes à LN afetam a migração dos progenitores hematopoéticos, o que sugere uma função fisiológica para a LN durante a hematopoese.25
9. TROMBOSPONDINA (TPS) 
A TPS é uma glicoproteína grande (180kDa), trimérica e é sintetizada e secretada por uma ampla variedade de células, incluindo plaquetas, fibroblastos, células de músculo liso, células endoteliais, células da glia, queratinócitos e megacariócitos.34,35 A TPS é secretada por estas células e incorporada na MEC. Em LMTC, a TPS intracelular está presente em megacariócitos, células mononucleares e células fibroblato-like.36 A TPS está envolvida na adesão e interação celular com outros componentes extracelulares como os PGs e o fibrinogênio,37,38 crescimento celular e invasividade tumoral.39 
A TPS está presente na medula óssea e tem um papel importante como molécula citoadesiva, envolvendo-se no processo de proliferação e diferenciação hematopoética. As células progenitoras humanas pluripotentes (CFU-GEMM) e progenitores condicionados (BFU-E,CFU-GM) se ligam à TPS, porém, durante a diferenciação e a maturação dos granulócitos, observa-se diminuição desta adesão. As células eritróides maduras perdem a capacidade deusar a TBS como molécula de adesão, mas esta capacidade é mantida pelos neutrófilos maduros. 
As células não aderentes produzem e secretam TPS, e em células leucêmicas uma adesão diferencial à TPS foi descrita.36 Long et al40 mostraram que a TPS, em combinação com a citocina SCF (stem cell factor), age sinergicamente com células progenitoras adesivas, dando sustentação durante a formação das colônias. Estes dados sugerem que uma determinada citocina, em conjunto com outros componentes da MEC, pode agir como um complexo de sinalização comum para o desenvolvimento dos progenitores. 
10. GLICOSAMINOSGLICANOS (GAGS) 
GAGs são heteropolissacarídeos lineares constituídos por unidades dissacarídicas repetitivas. Estas unidades dissacarídicas são formadas alternadamente por uma hexosamina (α-D-glucosamina, β-D-glucosamina ou β-Dgalactosamina) e um açúcar não nitrogenado, que pode ser um ácido urônico (ácido β-D-glucurônico ou α-L-idurônico) ou um açúcar neutro (β-D-galactose), unidos por ligações glicosídicas, e são eles: condroitim 4 e 6 sulfato, dermatam sulfato, heparam sulfato, heparina, queratam sulfato e ácido hialurônico.41 
Com exceção ao ácido hialurônico, os glicosaminoglicanos não ocorrem de forma livre nos tecidos, eles aparecem ligados a um core protéico, essas moléculas são chamadas de proteoglicanos (PG).42 Os PGs estão presentes em grandes quantidades na MEC (versicam e agrecam) e na superfície celular (glipicam e sindecam) e estão envolvidos em processos celulares fundamentais, como a proliferação, angiogênese, morfogênese e diferenciação celular.43-45 
Com exceção do queratam sulfato, todos os demais GAGs são encontrados no microambiente hematopoético.46,47 Estes PGs são produzidos pelas células estromais e hematopoéticas e uma de suas funções mais importantes, é a ligação e apresentação das citocinas. Gordon et al48 mostraram que os PGs isolados da MO foram capazes de promover ligações exógenas com GM-CSF. 
Roberts et al49 identificaram heperans sulfatos como componentes responsáveis pela ligação do GM-CSF à interleucina-3 (IL-3) e demonstraram sua forma ativa em células hematopoéticas. Entre os GAGs, a heparina e o HS se destacam na sua capacidade de interagir com grande gama de proteínas. 
A heparina e o HS regulam uma grande variedade de processos biológicos, incluindo hemostasia, inflamação, angiogênese, crescimento e adesão celular, entre outros.50,51 O ácido hialurônico tem também um papel particularmente importante no microambiente celular do câncer. Células tumorais exibem diversos receptores para este GAG, como CD44 e RHAMM (molécula de reconhecimento ao AH nos processos de migração-específica em vários tipos celulares), e sua adesão pode influenciar na mobilidade celular.52 
Na maioria dos casos, a subsequente diferenciação parece estar associada com a diminuição de AH. De modo geral, nestes exemplos, quando o movimento celular para e inicia-se a adesão celular, há uma queda na quantidade de AH e uma flagrante diminuição de receptores celulares para esta molécula, bem como um aumento na produção da enzima hialuronidase.53 
A expressão de RHAMM está aumentada em fibroblastos transformados com Ras, células B malignas e células que estão respondendo a algum tipo de injúria,54 o que parece aumentar a motilidade celular, pois, quando se tratam essas células com anticorpos anti-RHAMM, o processo é inibido.55 O AH e seu receptor RHAMM estão relacionados com a mobilização e tráfego de células hematopoéticas. 
A motilidade de células B e células leucêmicas em mieloma múltiplo parece ser dependente de AH, pois este GAG promove a migração de células B de pacientes com mieloma múltiplo, o que não acontece com outras moléculas da MEC, como colágeno tipo I, colágeno tipo IV e LN. A maioria das células B de sangue periférico destes pacientes liga AH, enquanto células B de medula óssea não. 
Essa ligação das células de SP é inibida pela incubação com anticorpos anti-CD44. RHAMM parece ser ativo na ligação de AH, na deformação celular e motilidade, enquanto CD44 é ativo na ligação de AH nas células circulantes e inativo nas células de medula óssea; assim, a migração de células de mieloma de SP é inibida por anti-RHAMM e não é inibida por anti-CD44, o que indica que é o RHAMM e não o CD44 que media a motilidade celular sobre AH.56 
A interação AH-CD44 ativa a sinalização celular em linhagens celulares de linfomas e macrófagos, além de aumentar a proliferação celular durante a eosinopoese.57,58 O CD44 parece também mediar a adesão de células progenitoras hematopoéticas (CPHs) sobre o AH. 
Dados em cultura de CPHs mostram que células CD34+ que expressam fortemente o CD44 aderem bastante ao AH, e esta adesão ainda é aumentada pelo tratamento destas células com o éster de forbol PMA, SCF, GM-CSF e interleucina 3. A adesão ao AH via CD44 ocorre em células progenitoras grânulomonocíticas e eritróides, como também em células mais imaturas, como progenitores pré-CFU.59 
Níveis séricos elevados de AH ocorrem em determinados processos patológicos, tais como tumores malignos,60 cirrose hepática,61 artrite reumatóide, sendo considerado um possível marcador desses processos. Níveis urinários elevados de AH caracterizam pacientes com nefroblastoma (tumor de Wilms), sendo este utilizado como marcador de seguimento, uma vez que, com a remoção do tumor, o composto desaparece da urina.62 
O teor de AH no soro de indivíduos com oftalmopatia de Graves pode discriminar pacientes com doença em atividade ou não.63,64 Um aspecto importante no processo da progressão tumoral é a angiogênese. Por exemplo, AH e, mais especificamente, os seus fragmentos são fatores angiogênicos.65 Enzimas degradatórias da MEC Heparanase A HPA (HPA) é uma endo-beta-glucuronidase que quebra ligações glicosídicas intrassacarídicas do Heparam Sulfato (HS) entre a hexosamina (glucosamina-N-acetilada) e o ácido D-glucurônico.66-72 
Existem três formas de "splicing alternativo" que transcrevem três diferentes mRNA que codificam proteínas de 480, 534 e 592 aminoácidos para diferentes isoformas de HPA (HPA1, HPA2 e HPA3). Os três isômeros são proteínas intracelulares associadas à membrana. A HPA é expressa em células normais, como células endoteliais, queratinócitos, plaquetas, mastócitos, neutrófilos, macrófagos, linfócitos T e B e nos tumores malignos, como linfomas, melanoma e carcinomas.72 
Estudos comparativos demonstraram que a HPA1 é altamente expressa em linfonodos e placenta, é pouco expressa em outros tecidos, enquanto a HPA2 é altamente presente em cérebro, glândula mamária, próstata, intestino delgado, testículo e útero, sendo pouco expressa em placenta e linfonodos. O mecanismo pelo qual a HPA se relaciona com o câncer é a formação de oligossacarídeos com atividade biológica resultante da degradação das cadeias de heparam sulfatos (HSs) que estão envolvidas com intensificação da proliferação e diferenciação celular e angiogênese.73 
A HPA degrada os sindecans da superfície celular e os perlecans de membrana basal.74 Especificamente, o sidecam-1 presente na superfície das células epiteliais dos mamíferos tem sua relação com o desenvolvimento tumoral na dependência de sua degradação pela HPA.75 
Acredita-se que o papel biológico dessa enzima seja facilitar a invasão de células tumorais através da degradação da membrana basal vascular e da MEC pela HPA sintetizada pelas células tumorais.76 Pode também liberar e ativar fatores de crescimento. Foi demonstrado que os fragmentos de HS resultantes da ação da HPA são capazes de ligar com maior afinidade ao FGF-2 (fator de crescimento básico de fibroblastos),77-79 e estes fragmentos podem promover a invasão de células endoteliais, ou seja, angiogênese, ao ativarem fatores angiogênicos específicos.80,81 
A HPA foi identificada em células hematopoéticas como plaquetas e neutrófilos82 e megacariócitos.81 Sua expressão está associada com alguns tipos específicos de desordens hematológicas, como em células mielóides da LMA, onde foi detectada no citoplasma, sendo, entretanto, limitada na membranacelular assim como na forma de mRNA em leucócitos de sangue periférico.83 
A HPA não foi observada em células-tronco hematopoéticas CD34+ e de processos linfoproliferativos. A expressão da HPA se associa com a diferenciação mielóide normal, alcançando sua máxima intensidade nas células mielóides maduras.84 É também expressa em monócitos normais sem distinção nítida quando comparada com células de LMA.83 Há, entretanto, perda de expressão em células de LMC. Sua atividade enzimática foi detectada em medula óssea de pacientes com mieloma múltiplo, porém foi negativa no plasma. Este aumento se relacionou com a agressividade tumoral e com a densidade microvascular.85
 O sindecam-1, que na forma solúvel no plasma promove crescimento tumoral, mostrou-se presente nestes pacientes com nítida relação de sua intensidade com a agressividade e progressão da doença.86-88 Recentemente foi observado que células do microambiente medular do mieloma múltiplo expressam a HPA na forma protéica e de mRNA. 
A HPA parece estar intimamente relacionada com a expressão e shedding do sindecam-1, já que linhagens celulares de mieloma múltiplo nocauteadas para o seu RNAi apresentam marcada redução do sindecam-1. Conclui-se que a HPA é um determinante crítico para a disseminação do mieloma e a intensidade de sua expressão é empregada como marcador de prognóstico.89,90
Diante dos dados descritos pode-se dizer que a HPA é uma enzima que se presta não apenas como um marcador tumoral, mas também de fator de prognóstico de metástases.72,81,91,92 Daí, sua caracterização merece estudos detalhados tanto para auxiliar no diagnóstico como ajudar na terapêutica dos tumores, através da criação de drogas antiHPA.93 
11. CATEPSINA B 
A catepsina B (CatB) é uma cisteíno-peptidase da família papaína que possui tanto atividade endopeptidásica quanto atividade carboxidipepetidil-peptidásica,94,95 degradando colágenos e proteoglicanos (PGs) em pH ácido; laminina, fibronectina e colágeno do tipo IV em pH ácido e neutro.96 
A CatB é secretada na forma precursora inativa por células normais e em forma inativa ou madura e ativa por células tumorais.97,98 Os glicosaminosglicanos (GAGs) heparan sulfatos (HS) e heparina podem modular a atividade de algumas serinopeptidases e de seus inibidores naturais.99,100 A atividade da CatB é afetada pela presença de GAGs.101 O HS da superfície celular ancora a CatB formando complexo que afeta a atividade enzimática aumentando em cinco vezes sua meia-vida em pH fisiológico.101 
Em células normais ou tumorais, a CatB localiza-se nos lisossomos, está associada à membrana plasmática ou pode ser secretada.97,102,103 Entretanto, em células normais, a CatB foi também encontrada em vesículas perinucleares, enquanto nas células tumorais maior quantidade é secretada ou associada à membrana plasmática.104 
A CatB participa da invasão tumoral através de degradação de componentes da MEC intracelularmente por atividade heterofagosomal das células tumorais96,105 ou extracelularmente pela ação direta associada à superfície celular na degradação da MEC.106 A CatB participa de uma cascata proteolítica metastática, na qual uma ou mais classes de peptidases participam, incluindo metalo-peptidases, serino-peptidases, cisteíno-peptidases, além de fatores como plasminogênio e plasmina.107 Esta cascata resulta em dissolução focal de proteínas de MEC e permite a invasão da célula tumoral.102 A CatB exerce função na oncogênese possivelmente como executora de apoptose, após sua liberação dos lisossomos e conseqüente ativação das vias clássicas desta provavelmente ao clivar membros da família pró-apoptótica Bcl-2.108 
A CatB é mediadora da invasão tumoral e é expressa nos seguintes tumores: carcinoma de bexiga,109 cólon e estômago,110 e pulmão.111 A intensidade de marcação da CatB, colágeno tipo IV ou LN foi inversamente proporcional entre si. A CatB mostrou ser marcador de histiócitos no tecido linfóide e não foi encontrada em granulócitos maduros.112 Os linfomas histiocíticos apresentam-se altamente positivos a CatB.112 Uma maior atividade desta enzima em células leucêmicas L1210 está relacionada com a capacidade de infiltra ção hepática.113 Em cultura de células leucêmicas (linhagem K562), a CatB age como um mediador de morte celular. 
Barbosa et al114 mostraram que um composto paladaciclo ferroceno (BPC) tem atividade antileucêmica por induzir apoptose pela liberação lisossomal da CatB. A diferenciação celular também parece ser regulada pela atividade da CatB. Na eritroleucemia murina há translocação da fração microssomal (pro-enzima) para a fração lisossomal (enzima ativa) de células que foram induzidas à diferenciação sugerindo que a CatB tem papel importante na degradação de proteínas que induzem diferenciação celular.115 Quando células promonocíticas U937 são tratadas com GM-CSF, observa-se um aumento nos níveis da CatB, que parece novamente estar relacionada com diferenciação celular.116 A atividade desta enzima está presente em célulasT leucêmicas de estágios iniciais da diferenciação tímica, e esta atividade cai cerca de dez vezes em células com fenótipos maduros.117
12. LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa caracterizada pelo acúmulo excessivo de células mieloides de aparência normal. Ela ocorre com uma incidência anual de 1,0 a 1,5/100.000 habitantes, afetando principalmente adultos, entre 50 e 55 anos. 
No Brasil, em 2012, foram registrados 81.001 procedimentos de quimioterapia de LMC do adulto, no Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS - SIA-SUS, apontando para uma prevalência anual de cerca de 10.125 casos desta doença. E casuísticas brasileiras indicam que a mediana de idade na apresentação da doença é, no mínimo, dez anos mais baixa que a encontrada na literatura internacional, com mediana de idade ao diagnóstico entre 40 e 46 anos (1-3). 
Embora os sintomas iniciais possam incluir letargia, perda de peso, sangramento anormal, suores, anemia ou esplenomegalia, em países mais desenvolvidos, 50% dos pacientes são assintomáticos e são diagnosticados como consequência de exames de sangue realizados por motivos não relacionados (2).
A identificação da doença em seu estágio inicial e o encaminhamento ágil e adequado para o atendimento especializado dão à Atenção Básica um caráter essencial para um melhor resultado terapêutico e prognóstico dos casos. A LMC é caracterizada pela presença do cromossoma Philadelphia (Ph+) e do oncogene que o codifica, presentes na grande maioria das células mieloides e em alguns linfócitos. 
O cromossoma Ph+ resulta de uma translocação recíproca (9; 22) (q34; q11) que justapõe o oncogene 1 c-abl (ABL1) no cromossoma 9, com o gene da região breakpoint cluster (BCR) no cromossoma 22, gerando o gene fusionado BCR-ABL1, que apresenta atividade citoplasmática aumentada de tirosinoquinase ABL1(4). 
A história natural da LMC é classicamente compreendida em três fases (2,5): Seguindo-se a uma fase crônica inicial e progressiva, com uma duração média de 4 a 5 anos, instala-se uma fase de transformação (acelerada) de duração variável, que antecede a fase terminal, denominada fase blástica (aguda). 
A fase crônica é caracterizada por marcada hiperplasia medular e manutenção da capacidade de maturação das células mieloides, cujas manifestações no sangue periférico podem ser temporariamente controladas por quimioterapia com, por exemplo, bussulfano, hidroxiureia ou alfa-interferona, mas sem alterar a evolução natural da doença na maioria dos doentes (6-8). 
Sendo uma das poucas neoplasias malignas desencadeadas por um oncogene único (BCR-ABL), a introdução na última década dos medicamentos inibidores de tirosinoquinases (ITQ), como os mesilato de imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, permitiu melhor resultado terapêutico, com retardo duradouro na progressão da doença (2, 9,10). 
A fase de transformação da LMC tem por característica a presença de uma das seguintes condições (2,11):
· Neutrofilia persistente ou em elevação; 
· Esplenomegalia persistenteou crescente, em vigência de tratamento;
· Trombocitose persistente (acima de 1.000.000/mm3 ) em vigência de tratamento; 
· Trombocitopenia persistente (abaixo de 100.000/mm3 ) e não relacionada ao tratamento; 
· Evolução citogenética clonal em comparação ao cariótipo inicial, traduzida por aparecimento de novas anomalias cromossomiais (além da translocação cromossômica 9;22) ao exame de citogenética; 
· Basofilia igual ou superior a 20% no sangue periférico; ou 
· Contagem de blastos entre 10% e 19% no sangue periférico ou na medula óssea.
· A fase blástica caracteriza-se pela verificação de pelo menos uma das seguintes características (2,11): 
· Presença de 20% ou mais de blastos no sangue periférico ou na medula óssea; ou 
· Proliferação extramedular de células blásticas, podendo haver formação tumoral (cloroma). 
A taxa atuarial de progressão para fase de transformação e crise blástica entre doentes com LMC em fase crônica tardia, tratados com mesilato de imatinibe após falha ao uso de inteferona e citarabina, foi de 39% e 24% em seis anos, respectivamente. No entanto, em doentes com LMC na fase crônica que receberam mesilato de imatinibe como tratamento inicial, a taxa de progressão para fase de transformação ou fase blástica em 6 anos foi de apenas 7%, sendo observada taxa anual de progressão de 1,5%, 2,8%, 1,6%, 0,9%, 0,5% e 0%, entre os anos 1 a 6, respectivamente (12,13). A única alternativa terapêutica com possibilidade de cura para a LMC é o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico (TCTH-AL), mas a morbidade e mortalidade associadas a este procedimento, assim como a eficácia e tolerância aos ITQ, resultaram em que a indicação preferencial do TCTH-AL passou a reservar-se para a falha ao tratamento medicamentoso da LMC em fase crônica ou de transformação, ou na reversão da fase blástica para uma destas.
Diagnóstico e classificação (CID-10)
O diagnóstico de LMC requer a demonstração da presença de pelo menos um dos seguintes: cromossoma Philadelphia em exame citogenético; translocação t (9;22) (q34;q11) em leucócitos do sangue periférico ou da medula óssea – convencional ou por método molecular de hibridização in situ - ou produto do rearranjo BCR-ABL no sangue periférico, por reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) (2,14). 
No entanto, nem sempre há associação entre achados da citogenética e expressão molecular do gene fusionado BCR-ABL1(15), pelo que a presença de umas das alterações citadas pode ser tomada como evidência de LMC, na presença de quadro clínico-laboratorial compatível, que pode incluir as seguintes características, com ou sem sintomas constitucionais: 
· Leucocitose neutrofílica, com ou sem desvio à esquerda; 
· Trombocitose; 
· Medula óssea hipercelular, com hiperplasia granulocítica; 
· Esplenomegalia. 
A classificação da LMC adotada neste Protocolo é feita como proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS) segundo características clínicas e laboratoriais em três fases (2): 
a) Fase Crônica:
· Proporção de blastos inferior a 10% na medula óssea ou no sangue periférico; 
· Ausência de características de fase de transformação ou blástica. 
b) Fase de transformação (uma das seguintes características): 
· Leucocitose persistente ou em elevação ou esplenomegalia persistente ou crescente, na vigência do tratamento; 
· Trombocitose persistente (acima de 1 milhão/mm3 ) e não controlada pelo tratamento; » Trombocitopenia persistente (abaixo de 100 mil/mm3 ) e não relacionada ao tratamento; 
· Basofilia no sangue periférico igual ou superior a 20%; 
· Evolução clonal comparativamente ao cariótipo do diagnóstico; ou 
· Presença de 10%–19% de blastos na medula óssea ou no sangue periférico. 
c) Fase Blástica (uma das seguintes características): 
· Presença de blastos representando 20% ou mais das células nucleadas da medula óssea ou dos leucócitos do sangue periférico; ou
· Proliferação extramedular de blastos. 
· Critérios de inclusão 
· Idade acima de 19 ou mais anos; e 
· Diagnóstico inequívoco de LMC. 
NOTA: Doentes de LMC com menos de 19 anos devem ser incluídos no protocolo específico estabelecido pelo Ministério da Saúde. 6 Centro de referência Doentes adultos com diagnóstico de LMC devem ser atendidos em hospitais habilitados em oncologia com serviço de hematologia ou hospitais habilitados como exclusivos em hematologia, com porte tecnológico suficiente para diagnosticar, tratar e realizar o seu monitoramento laboratorial.
Tratamento 
A LMC pode ser tratada com hidroxiureia, alfa-interferona isolada ou em combinação com citarabina, inibidores de tirosinoquinase (imatinibe, dasatinibe ou nilotinibe) e TCTH-AL. O medicamento de eleição para o tratamento da LMC é o mesilato de imatinibe, ITQ que produz respostas citogenética e molecular mais expressivas e é mais bem tolerado do que a alfa- interferona(16-21), tendo sido incorporado no SUS em 2001. 
Outros medicamentos inibidores de tirosinoquinase, como o dasatinibe e o nilotinibe, são alternativas atuais à falha terapêutica ou intolerância ao imatinibe(22-25). Tais medicamentos apresentam indicações e perfis próprios de toxicidade e que pode ser superada pela redução de dose com preservação da eficácia do tratamento(26-28). 
Estudos retrospectivos, ensaios clínicos de fase II e dados preliminares de estudos comparativos entre o imatinibe e o dasatinibe ou o nilotinibe no tratamento inicial da LMC, com tempo mediano de seguimento de dois anos, mostram que estes medicamentos, se comparados ao imatinibe, produzem mais rapidamente resposta molecular, citogenética e hematológica(24,29-36); uma comparação indireta sugeriu a mesma vantagem para o uso inicial do nilotinibe frente ao dasatinibe(37). 
No entanto, a heterogeneidade na definição dos desfechos clínicos relevantes nesses estudos limita a validade externa e a comparabilidade entre os parâmetros de eficácia neles obtidos(38-40), não havendo demonstração de que o uso inicial de dasatinibe ou de nilotinibe resulte em menor taxa de progressão para fase blástica ou maior sobrevida global do que se empregados após uma falha terapêutica ao tratamento inicial com imatinibe – conduta utilizada na prática médica e preconizada neste Protocolo, mas não adotada como controle nos estudos com o dasatinibe ou o nilotinibe(31,35); e o tempo de seguimento dos sujeitos da pesquisa é curto para avaliar se o uso inicial de dasatinibe ou nilotinibe pode promover menor risco de morte por LMC do que o uso do imatinibe. 
O tratamento curativo da LMC é o transplante de células-tronco hematopoéticas alogênicas (TCTH-AL), não sendo recomendado o transplante de células-tronco hematopoéticas autólogas(41-44). Recomenda-se realizar tipagem HLA dos pacientes para a busca de seus potenciais doadores, conforme os critérios vigentes do Sistema Nacional de Transplantes (44). 
Na fase crônica, a taxa de sobrevida em 5 anos após TCTH-AL varia entre 25% e 70%, comparável à observada com uso de imatinibe (88% em 6 anos)(45-47). A experiência de serviços de referência nacionais com o TCTH-AL para LMC entre 1983-2003 mostrou que a sobrevida global, sobrevida livre de doença, mortalidade relacionada ao transplante e incidência de recaída foram 49%, 50%, 45% e 25%, respectivamente, e que a idade e o intervalo entre o diagnóstico e o transplante não influenciaram a eficácia do procedimento (48). 
A indicação de TCTH-AL pode ser reservada para os casos de LMC em fase crônica com perda da resposta citogenética/molecular durante tratamento com alfa-interferona, imatinibe ou outro ITQ, ou em fase de transformação (43,49-51), mesmo que esta seja por reversão da fase blástica.
TCTH-AL; 
· Quimioterapia com outros antileucêmicos, quando houver falha terapêutica ou intolerância ao uso de inibidores de tirosinoquinases e não houver possibilidade ou indicação de TCTH-AL. O uso alternativo de um inibidor de tirosinoquinase após falha terapêutica anterior a dois fármacos desta mesma classe terapêutica pode induzir respostas de curta duração em alguns pacientes (108), cujo significado clíniconão se encontra definido na literatura médica, não podendo, assim, ser protocolado como terapia de 3ª linha. 
13. HIDROXIUREIA 
O uso de hidroxiureia substituiu largamente o uso do bussulfano na obtenção de respostas clínicas e hematológicas transitórias. Como não resulta em respostas citogenética ou molecular, hoje em dia pode ser empregada no tratamento da LMC com intuito de citorredução inicial ou de paliação (52): 
Doses: 
· LMC em todas as fases, para controle sangüíneo: Iniciar com 2g/dia por via interna (oral) e manter 1-2g/dia. Doses iniciais de 3 a 4g/dia podem ser usadas por períodos curtos, nos casos de doentes com leucometria muito elevada. A dose de manutenção é ajustada conforme a leucometria, devendo ser interrompida se o número de leucócitos estiver abaixo de 2.500/mm3 e o de plaquetas, de 100.000/mm3 , voltando-se à dose de manutenção quando as contagens tenderem aos valores normais. 
Toxicidade: Além de mielossupressão, os eventos adversos associados ao uso de hidroxiureia incluem sintomas gastrintestinais (estomatite, náusea, vômito, diarreia e constipação) e dermatológicos (hiperpigmentação, erupção maculopapular, eritema periférico e facial, úlceras cutâneas, atrofia da pele e unhas, descamação cutânea e lesões similares à dermatomiosite). 
14. ALFA-INTERFERONA 
O tratamento com alfa-interferona é reservado para LMC em fase crônica, associada ou não à citarabina, quando o uso de ITQ for contraindicado ou não houver evidência de resposta hematológica em até seis meses de uso. A alfa-interferona isolada ou em combinação com citarabina ou hidroxiureia pode resultar em resposta clínica e hematológica em 70%-80% dos casos, resposta citogenética completa em 5%-15% e taxa de sobrevida em 5 anos de 57%, com relatos de resposta completa molecular em 5%-10% duradouras, mesmo anos após a suspensão do tratamento(53-66). 
Respostas citogenéticas são esperadas com 12 meses de tratamento e a este ponto a conduta deve ser modificada se não houver evidência de resposta citogenética. O tratamento permite redução ou estabilidade da mielofibrose associada à LMC, fator limitante para indicação ulterior de TCTH-AL(67,68). 
Doses: 
· LMC em fase crônica: 5.000.000 UI/m2 /dia (dose máxima de 9.000.000 UI/dia), via subcutânea, contínuo, podendo, ou não, ser associada à citarabina, 20 mg/m2 /dia por via subcutânea durante 10 dias a cada mês (69). 
· Doses menores de alfa-interferona (2.500.000 UI/m2 /dia ou 3.000.000 UI/m2 durante 5 dias semanais) podem ser usadas, com maior tolerância e sem prejuízo para a eficácia do tratamento (70,71). 
Este esquema visa a reduzir a granulocitopoese, e busca-se manter uma leucometria próxima a 2.500/ mm3. No dia 1 de cada ciclo de citarabina, a leucometria deve ser superior a 2.000/mm3, a contagem de neutrófilos, maior que 1.500/mm3 e a plaquetometria, maior que 100.000/mm3. 
O uso de alfa-interferona peguilada não é recomendado, pois, apesar de ativo no tratamento da LMC, não resulta em eficácia (tempo para progressão ou sobrevida global) superior a alfa-interferona convencional (72,73). 
· A dose máxima diária preconizada de alfa-interferona pode ser alcançada pela administração escalonada de doses crescentes, de acordo com o grau de tolerância apresentado pelo doente.
Tabela 1:
15.  CONCLUSÃO
16. REFERÊNCIAS
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