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Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 1 MED RESUMOS 2013 ARLINDO UGULINO NETTO MEDICINA – P5 – 2009.2 ONCOLOGIA REFERÊNCIAS 1. Material baseado nas aulas ministradas pelos Professores Emílio Lacerda, Saulo Ataíde e Andréa Gadelha durante o semestre letivo de 2009.2. 2. Ademar Lopes, Hirofumi Iyeyasu, Rosa Maria Castro. Oncologia para graduação. Tecmed, 2008. 3. Roberto Gomes. Oncologia básica. Revinter Editora. 1 ed. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 2 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA BASES DA ONCOLOGIA A oncologia � a especialidade m�dica que estuda e trata do c�ncer, bem como a forma de comportamento patol�gico que esta entidade desenvolve no organismo, buscando entender a sua fisiopatologia e desenvolver m�todos terap�uticos adequados para o seu tratamento. Podemos dizer que o c�ncer � consequ�ncia de altera��es moleculares que conferem � c�lula modifica��es em seu comportamento e resultam em altera��es na fisiologia celular que, em �ltima inst�ncia, s�o respons�veis pela biologia do c�ncer. DIFEREN�AS ENTRE A C�LULA NORMAL E A C�LULA CANCEROSA Quando as c�lulas extra�das de tumores s�o colocadas em cultura, elas apresentam um padr�o de crescimento diferente das c�lulas extra�das de tecidos normais. Essa caracter�stica confere-lhes a condi��o de c�lulas transformadas, isto �, s�o c�lulas independentes de mecanismos de ancoragem, de fatores de crescimento e de inibi��o por contato. Ao proliferarem, sofrem mudan�as na forma, re�nem-se em “blocos” e crescem na maneira irrestrita, com um m�nimo de nutri��o. As principais caracter�sticas da c�lula tumoral s�o: Resist�ncia � apoptose: a c�lula normal apresenta a capacidade de entrar em auto-destrui��o (apoptose) quando mecanismos vigilantes percebem erros irrevers�veis em seu metabolismo molecular. Contudo, este mecanismo n�o acontece com as c�lulas tumorais. Perda da inibi��o por contato: as c�lulas tumorais formam aglomerados celulares com empilhamento sem que haja a inibi��o de crescimento por contato com as demais c�lulas, fazendo com que o tecido base deste processo neopl�sico perca, gradativamente, suas caracter�sticas iniciais. Mudan�as na prolifera��o: in vitro, c�lulas sobreviventes da senesc�ncia transformam-se; c�lulas transformadas malignas imortalizam-se (crescem em cultura indefinidamente). In vivo, ocorre o aumento da express�o de prote�nas oncog�nicas e, com isso, acontece a perda de express�o de produtos de genes supressores do tumor. Mudan�as citol�gicas: in vitro e in vivo, ocorre aumento no n�mero e tamanho do n�cleo, aumento de basofilia citoplasm�tica, aumento do raio n�cleo/citoplasma. Perda do controle do ciclo celular. Altera��es na membrana celular: altera��es na composi��o de prote�nas de superf�cie celular. Altera��es nos receptores de membrana para agentes que induzem � diferencia��o celular. In vivo, ocorre um aumento na habilidade em induzir e sustentar a angiog�nese. Habilidade de escapar de respostas imunes antitumorais (mecanismo de escape tumoral). Oncog�nese O processo de desenvolvimento neopl�sico pode ser dividido em tr�s etapas: inicia��o, promo��o e progress�o tumoral. Durante a inicia��o, ocorrem modifica��es no gen�tipo da c�lula que a levam � imortaliza��o. Na promo��o, essa c�lula gera um clone com vantagens proliferativas que promover�o, enfim, a progress�o tumoral. Estágio de iniciação: � o primeiro est�gio da carcinog�nese. Nele as c�lulas sofrem o efeito de um agente carcinog�nico (agente oncoiniciador) que provoca modifica��es em alguns de seus genes. Nesta fase as c�lulas encontram-se geneticamente alteradas, por�m ainda n�o � poss�vel se detectar um tumor clinicamente. Exemplos de subst�ncias qu�micas carcin�genas: sulfato de dimetila, metilnitrossureia, cloreto de vinila, aflatoxinas, dimetilnitrosoamina e benzopireno. Estágio de promoção: As c�lulas geneticamente alteradas sofrem o efeito dos agentes cancer�genos classificados como oncopromotores. A c�lula iniciada � transformada em c�lula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa transforma��o, � necess�rio um longo e continuado contato com o agente cancer�geno promotor. A suspens�o do contato muitas vezes interrompe o processo nesse est�gio. Estágio de progressão: � o terceiro e �ltimo est�gio e caracteriza-se pela multiplica��o descontrolada, sendo um processo irrevers�vel. O c�ncer j� est� instalado, evoluindo at� o surgimento das primeiras manifesta��es cl�nicas da doen�a. O c�ncer �, portanto, um dist�rbio gen�tico caracterizado pela muta��o de genes importantes para a s�ntese de prote�nas e enzimas que est�o ligadas ao processo de crescimento e matura��o celular. De maneira geral, s�o necess�rias m�ltiplas altera��es gen�ticas para dar origem ao c�ncer. Estes dist�rbios gen�ticos podem ser herdados geneticamente ou adquiridos por eventos do meio externo. Os fatores que promovem a inicia��o ou progress�o da carcinog�nese s�o chamados de carcin�genos. O fumo, por exemplo, � um agente carcin�geno completo, pois possui componentes que atuam nos tr�s est�gios da carcinog�nese. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 3 Oncog�nese (tumorig�nese ou carcinog�nese) � um processo de m�ltiplos eventos, e cada evento reflete uma progressiva transforma��o da c�lula normal para a c�lula maligna, passando por uma s�rie de estados pr�-malignos. Para uma abordagem did�tica da oncog�nese, tem-se que um c�ncer se forma a partir das altera��es gen�ticas (muta��es) dos genes que controlam a prolifera��o celular normal. Dentre os genes que podem sofrer altera��es, destacam- se: Oncogenes (genes promotores do crescimento ou protooncogenes): genes que codificam, por exemplo, fatores de crescimento que estimula seu pr�prio crescimento ou o crescimento de c�lulas vizinhas de uma forma ordenada. Uma vez alterado, o oncogene pode promover uma maior produ��o de fatores de crescimento ou um aumento na express�o de receptores destes fatores, promovendo uma acelera��o do crescimento celular desordenado. Este crescimento acelerado predisp�e a altera��es de outros genes celulares, como o pr�prio gene que regula a s�ntese de DNA, promovendo, assim, muta��es celulares. Al�m disso, quando mutados, esses genes inibem a apoptose celular. Genes supressores de tumor: est�o envolvidos na s�ntese de fatores que inibem o crescimento e a divis�o celular em casos de falhas durante a replica��o. Quando mutados, deixam de funcionar e a c�lula passa a se replicar e formar col�nias cada vez mais defeituosas e pouco diferenciadas (isto �, mais diferentes do tecido de origem). Genes de reparação: s�o genes que sintetizam prote�nas ou enzimas que reparam os erros metab�licos da replica��o, como os Genes que regulam a apoptose e os Genes envolvidos no reparo do DNA. CICLO CELULAR E C�NCER O ciclo celular pode ser definido como o conjunto de processos moleculares que uma c�lula eucari�tica passa para crescer, duplicar seu material gen�tico e se dividir. O feito mais importante desse ciclo � fazer com que todo o material gen�tico da c�lula-m�e seja duplicado sem erros e, em seguida, igualmente dividido entre as c�lulas filhas. Para este feito, o ciclo celular disp�e de mecanismos de vigil�ncia que incluem alguns dos genes relacionados com a oncog�nese. De um modo geral, o ciclo celular pode ser dividido basicamente em duas partes: a intérfase e a mitose. Intérfase: per�odo em que ocorre toda a prepara��o da c�lula para a divis�o, incluindo-se a duplica��o do DNA. Ela pode ser subdividida em tr�s fases: G1, S (em que ocorre, de fato, a duplica��o do DNA) e G2 e cada uma delas � muito bem regulada por enzimas denominadas quinases. Mitose (fase M): consiste na divis�o celular propriamente dita, que por sua vez tamb�m � dividida em pr�fase, met�fase, an�fase e tel�fase. Podemos considerar tamb�m que as c�lulas normalmente permanecem em estado quiescente (tamb�m chamado de G0) at� receberemum est�mulo externo, como a liga��o de um determinado fator de crescimento ao seu respectivo receptor de membrana celular, e assim iniciado o ciclo (fase G1). O ciclo celular � marcado por espec�ficos pontos de verificação cuja fun��o � avaliar se determinados requisitos moleculares atendem a demanda necess�ria, tais como tamanho da c�lula, bateria enzim�tica, fatores de crescimento, DNA duplicado, etc. Por exemplo, � de cr�tica import�ncia que a mitose n�o inicie at� que a replica��o do genoma esteja completada. Os principais pontos de verifica��o est�o localizados nas seguintes etapas: G1: mecanismos ativos nesta etapa verifica danos no pr�prio DNA e seu bloqueio � mediado por um gene conhecido por p53 (o principal “Guardi�o do Genoma”), o qual codifica prote�nas em resposta ao DNA danificado, estimulado a express�o do gene p21 que passa a inibir o ciclo celular e a replica��o do DNA. G2: nesta etapa, ocorre a preven��o da inicia��o da mitose antes que o DNA seja completamente replicado. Sua opera��o, portanto, previne o in�cio da fase M antes que a fase S esteja devidamente completa, de modo que a c�lula permane�a em G2 at� que o genoma seja replicado totalmente. Mitose: o ponto de verifica��o na fase M monitora o alinhamento dos cromossomos no fuso mit�tico, assegurando que um conjunto completo de cromossomos seja distribu�do com exatid�o para as c�lulas filhas. De maneira geral, o desenvolvimento e a progress�o do c�ncer envolvem processos que evitam a diferencia��o e previnem a quiesc�ncia celular, bem como aqueles que promovem a prolifera��o, permitindo assim a imortaliza��o celular. Pelo menos uma das vias que restringem a reposta proliferativa em c�lulas normais est� alterada na maioria dos tumores. Um exemplo desse tipo de altera��o s�o as muta��es que ativam o gene Ras, que, entre outras fun��es, atua na via de transdu��o de sinal das MAP quinases. Outro tipo de muta��o que desregula o crescimento celular compreende as altera��es no ponto de controle final da fase G1, a fosforila��o da prote�na Rb. Defeitos nesta via, que podem ocorrer em todos os tipos de c�ncer, incluem dele��es do pr�prio gene Rb e desregula��o das CDKs, que fosforilam e funcionalmente inativam a prote�na Rb (tanto pela superativa��o das CDKs quanto pela perda gen�tica de seus inibidores). OBS1: Alguns quimioter�picos antitumorais e at� mesmo alguns tratamentos radioter�picos s�o capazes de agir em pontos espec�ficos do ciclo celular. Da� a import�ncia de conhecer as fases do ciclo celular bem como as drogas que agem nesses pontos espec�ficos. No entanto, h� tamb�m drogas que s�o “ciclo-inespec�ficas” e que agem em qualquer fase do ciclo celular. OBS²: Os patologistas costumam classificar os tumores com rela��o ao seu grau de diferencia��o: quanto menor o grau, mas bem diferenciado � o tumor (isto �, apresenta um aspecto morfol�gico mais pr�ximo do tecido de origem e, portanto, apresenta melhor Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 4 progn�stico); quanto maior o grau, menos diferenciado � o tumor (isto �, apresenta um aspecto morfol�gico que pouco ou nada lembra o tecido de origem, sendo de pior progn�stico). Em resumo, quanto mais indiferenciado o tumor, mais agressivo ser� e, portanto, pior seu progn�stico. NECROSE E APOPTOSE Morte celular pode ser resultado de in�meros danos, como isquemia, infec��es, rea��es imunol�gicas, for�a mec�nica e exposi��o a temperaturas extremas. H� dois mecanismos principais de morte celular: necrose e apoptose. Necrose � uma resposta passiva a um dano que resulta em aumento do volume celular, das organelas e do n�cleo, e perda da integridade da membrana, o que provoca ruptura da c�lula. A libera��o do seu conte�do para o meio extracelular gera um resposta inflamat�ria local, com dano �s c�lulas adjacentes. Em contrapartida, a apoptose, ou morte celular programada, envolve ativa��o de um programa gen�tico durante o qual a c�lula perde a viabilidade antes de perder a integridade da membrana, com aus�ncia de resposta inflamat�ria. � um evento muito bem regulado que ocorre durante a embriog�nese e em v�rios processos fisiol�gicos e patol�gicos. A carcinog�nese est� diretamente ligada � inativa��o da apoptose celular. PROCESSOS DE DISSEMINA��O TUMORAL Os tumores, dependendo de suas caracter�sticas celulares e morfol�gicas, podem disseminar-se por diversas vias e alojarem-se em outros tecidos que n�o o de origem. A este processo, damos o nome de metástase que significa, em outras palavras, o desenvolvimento de uma segunda popula��o tumoral a partir da primeira, mas sem uma conex�o direta entre as duas. Ocorre quando um tumor prim�rio localizado em uma dada regi�o � submetido a uma prolifera��o celular neopl�sica e ainda sofreria uma expans�o clonal (as c�lulas se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o rompimento desta membrana basal, as c�lulas neopl�sicas migram atrav�s dos tecidos at� alcan�ar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circula��o onde sofrem a��o de c�lulas do sistema imunit�rio. Sobrevivendo a a��o das c�lulas imunol�gicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as c�lulas neopl�sicas continuam migrando at� chegar a um novo s�tio de instala��o. Para que o processo de met�stase se estabele�a � necess�rio uma s�rie de a��es pelas c�lulas tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento a dist�ncia, ocorre a libera��o de fatores angiog�nicos que promovem a nutri��o do tumor e seu crescimento. Por isto � importante tratar o tumor o quanto antes, prevenindo o surgimento de um subclone metast�sico. A dissemina��o da popula��o tumoral pode ocorrer por meio dos seguintes mecanismos: Disseminação por contiguidade: ocorre quando o tumor localizado em um �rg�o alcan�a outra estrutura gra�as �s rela��es anat�micas de proximidade entre os dois �rg�os acometidos. Como por exemplo, um c�ncer de estomago pode facilmente disseminar-se por contiguidade para o ba�o ou intestino Disseminação linfática: � a principal via de dissemina��o dos carcinomas. Todos os �rg�os apresentam uma cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa ser� drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que se origina em um determinado �rg�o, quando chega � via linf�tica, segue para o primeiro linfonodo da cadeia ganglionar. A express�o “linfonodo sentinela” � o conceito anat�mico que foi definido para o primeiro linfonodo a receber a drenagem da linfa de um determinado �rg�o. Com isso, em casos de met�tase, trata-se do primeiro linfonodo a receber a linfa do �rg�o que vai apresentar uma determinada neoplasia Disseminação hematogênica: � a via preferencial dos sarcomas, sendo o f�gado (recebe a veia porta) e pulm�es (sangue de todo o corpo) os principais �rg�os de predile��o. Disseminação por esfoliação (por cavidades corporais): a met�stase pode ocorrer por implanta��o pelas cavidades corporais (saco peric�rdico, espa�o pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de dissemina��o pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ov�rio e ap�ndice). O ov�rio � um �rg�o que est� livre dentro do pr�prio perit�nio, da� que � facilmente disseminado. CLASSIFICA��O TUMORAL O c�ncer � classificado de acordo com o tipo de c�lula normal que o originou, e n�o de acordo com os tecidos para os quais se espalhou. Isso � o que pode se chamar de classifica��o prim�ria. Pelo que se sabe sobre classifica��o prim�ria do c�ncer, quase todos os tipos podem ser colocados em um dos seguintes grupos, onde o sufixo “—oma” significa “tumor”, literamente: Carcinomas: S�o os tipos mais comuns de c�ncer, originando-se de c�lulas que revestem o corpo, incluindo a pele (ectodermais) e uma s�rie de revestimentos internos (endodermais), como os da boca, garganta, br�nquios, es�fago, est�mago, intestino, bexiga, �tero e ov�rios, e os revestimentos dos dutos mam�rios, pr�statae p�ncreas. H� tamb�m os carcinosarcomas, tumores geralmente de alta malignidade, derivados de dois tipos de tecidos embrion�rios e os teratomas, derivados de tr�s tipos de tecidos embrion�rios. Em outras palavras, s�o tumores de c�lulas originadas a partir do ectoderma e do endoderma embrion�rio. Mestastizam mais comumente por via linf�tica (g�nglios e, em segundo lugar, v�sceras e ossos). Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 5 Sarcomas: Originam-se de tecidos de suporte em vez dos de revestimento, tais como ossos, tecido gorduroso, m�sculo e tecido fibroso de refor�o, encontrados na maior parte do corpo. Portanto, diferentemente dos carcinomas, os sarcomas s�o tumores de c�lulas originadas a partir do mesoderma embrion�rio. Metastizam mais comumente por via hematol�gica (direcionando-se para �rg�os ricamente vascularizados, como pulm�o, c�rebro, f�gado, rins, ossos, etc.). Linfomas: Originam-se de c�lulas conhecidas como linf�citos, encontradas em todo o organismo, particularmente em gl�ndulas linf�ticas e sangue. Os linfomas s�o divididos em Hodgkin e n�o-Hodgkin, de acordo com o tipo de c�lula afetada. Leucemia: Este c�ncer origina-se de c�lulas da medula �ssea que produzem as c�lulas sangu�neas brancas. Na leucemia ocorre uma concentra��o muito elevada de gl�bulos brancos (de cerca de 7,5.103/mm3 para 105- 106/mm3) causando problemas nos quais as c�lulas anormais n�o funcionam apropriadamente, al�m de restringirem o espa�o da medula �ssea para que novas c�lulas sejam produzidas. Mielomas: Malignidades nas c�lulas plasm�ticas da medula �ssea que produzem os anticorpos. Tumores das células germinativas: Desenvolvem-se a partir de c�lulas dos test�culos e/ou dos ov�rios, respons�veis pela produ��o de esperma e �vulos. Melanomas: Originam-se das c�lulas da pele que produzem pigmento, os melan�citos. Gliomas: Originam-se a partir de c�lulas do tecido de suporte cerebral ou da medula espinhal. Raramente ocorre met�stase. Neuroblastomas: Tumor geralmente pedi�trico (8 milh�es de crian�as at� 15 anos de idade por ano; 80% dos casos com at� 4 anos de idade) derivado de c�lulas malignas embrion�rias advindas de c�lulas neuronais primordiais, desde g�nglios simp�ticos at� medula adrenal e outros pontos. FATORES CARCINOG�NICOS A causa b�sica do c�ncer � o dano em genes espec�ficos, o qual pode ser herdado ou adquirido. No entanto, � curioso observar que alguns indiv�duos que vivem no mesmo ambiente desenvolvem c�ncer e outros n�o. O risco para c�ncer depende, evidentemente, da intera��o entre fatores herdados e componentes ambientais. Em rela��o �s causas do meio ambiente, observa-se que a exposi��o continuada a certos agentes ambientais faz com que o risco do indiv�duo para desenvolver c�ncer se altere, por estes possu�rem propriedades carcinog�nicas. Por exemplo, o cigarro, o p� de ur�nio, asbestos, todos implicados diretamente no c�ncer de pulm�o. Dentre os principais fatores ambientais predisponentes ao c�ncer, temos: Tabagismo: o fumo � o fator carcinog�nico que mais diretamente se mostra implicado no desenvolvimento de v�rios c�nceres, como de pulm�o, de laringe, de boca, de faringe, de es�fago, de bexiga e de p�ncreas. Descobertas recentes mostram que componentes do cigarro interferem no supressor tumoral – prote�na p53, considerada a guardi� do genoma -, explicando o envolvimento do fumo em diferentes c�nceres. Alcoolismo: o consumo de bebidas alco�licas pode atuar como um potencializador dos efeitos do tabaco, contribuindo para o c�ncer de boca, faringe, es�fago e laringe. O consumo de �lcool tamb�m tem sido relacionado ao c�ncer de f�gado, mama, c�lon e reto. Nutri��o e obesidade: dietas ricas em gorduras, com excesso de calorias, consumo de carne vermelha e aumento de peso t�m sido implicados na carcinog�nese do intestino grosso. Dietas contendo fibras sol�veis, presentes em frutas, verduras e certos gr�os (como aveia) s�o importantes, por exemplo, na redu��o da carcinog�nese do c�lon. Radia��o ultravioleta e ionizante: a radia��o ultravioleta de raios solares � apontada como a principal causa de c�ncer de pele, incluindo o melanoma maligno. Os efeitos delet�rios dos raios ionizantes ocorrem em pessoas expostas a doses altas ou moderadas de radia��o, por motivos m�dicos, ocupacionais ou militares. Polui��o: s�o in�meras as subst�ncias poluentes implicadas na etiologia do c�ncer. Hidrocarbonetos polic�clicos, ars�nicos inorg�nicos, g�s rand�nico, subst�ncias halogenadas encontradas na �gua e o uso indiscriminado de organofosforados e organoclorados utilizados na agricultura s�o apontados como a causa de 4% de mortes por c�ncer na atualidade. Ocupa��o: a exposi��o a carcin�genos ocupacionais � respons�vel por 5% das mortes por c�ncer. Os efeitos delet�rios destas exposi��es tornam-se mais graves devido ao grande n�mero de indiv�duos expostos. V�rus: os v�rus mais implicados na carcinog�nese s�o: v�rus Epstein-Barr (no linfomade Burkitt e no c�ncer nasofar�ngeo), o papiloma v�rus humano (no c�ncer de colo uterino), o v�rus de hepatite B (no c�ncer de f�gado) e o v�rus de c�lulas T tipo I, na leucemia de c�lulas T e no linfoma. O v�rus da imunodefici�ncia humana (HIV) est� relacionado a uma predisposi��o ao sarcoma de Kaposi e ao linfoma n�o-Hodgkin. Altera��es hormonais: h� muito, os horm�nios s�o objetos de estudo na carcinog�nese humana, apesar de serem considerados, de uma forma geral, n�o mutag�nicos. O estrog�nio natural 17 beta-estradiol (E2) e o estrog�nio sint�tico (DES) aumentam a incid�ncia de tumores mam�rios, pituit�rios, uterinos, cervicais, vaginais, linfoides e de test�culos em camundongos. Os estrog�nios promoveriam ainda o crescimento do c�ncer de mama j� estabelecido e n�veis farmacol�gicos de progesterona induziriam sua remiss�o. Envelhecimento Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 6 GRADUA��O E ESTADIAMENTO DO C�NCER O estadiamento � uma avalia��o cl�nica capaz de fornecer uma no��o da extens�o da neoplasia para cada caso, auxiliando em condutas e definindo progn�sticos. Segundo a UICC (Uni�o Internacional Contra o C�ncer) os objetivos do estadiamento s�o: Ajudar o m�dico no planejamento do tratamento do c�ncer; Dar alguma indica��o do progn�stico; Ajudar na avalia��o dos resultados de tratamento; Facilitar a troca de informa��es entre os centros de tratamento; Contribuir para a pesquisa cont�nua sobre o c�ncer humano. De uma forma mais espec�fica, o estadiamento pode ser cl�nico, por imagem e por avalia��o patol�gica. Sendo assim, o estadiamento cl�nico � essencial para selecionar e avaliar o tratamento adequado para aquele c�ncer pr�- avaliado, enquanto que o estadiamento histopatol�gico fornece dados mais precisos para avaliar o progn�stico do c�ncer. Portanto, quando um c�ncer � detectado, os exames de estadiamento ajudam o m�dico a planejar o tratamento adequado e a determinar o progn�stico da doen�a. Como j� foi mencionado, s�o exames que s�o realizados para determinar a localiza��o do tumor, o seu tamanho, sua dissemina��o para estruturas pr�ximas e para outras partes do corpo. O estadiamento � fundamental para se determinar a possibilidade de cura. O estadiamento pode utilizar outros exames como: cintilografias, estudos contrastados, tomografia computadorizada (TC) e resson�ncia magn�tica (RM) para determinar se houve dissemina��o do c�ncer. Para avalia��o histopatol�gica, a core biopsy � o procedimento mais utilizado. O est�gio geralmente leva em conta o tamanho do tumor, o qu�o profundo ele est� penetrado, se j� invadiu �rg�os adjacentes, se e quantos linfonodos entraram em met�stase e se ele est� espalhado em �rg�os distantes. Portanto, o estadiamento do c�ncer � importante porque o est�gio no diagn�stico � um importante indicativo de sobreviv�ncia, sendo os tratamentos geralmente mudados de acordo com o est�gio. Para isso, temos tr�s par�metros a serem avaliados: T – tamanho do tumor (T0 – T4)N – n�vel de comprometimento dos linfonodos (N0 – N3) M – met�stases (M0 – M1) Existem v�rios sistemas para estadiamento de c�ncer, sendo o mais simples deles o que classifica as neoplasias malignas em: Est�gio Local ou Inicial: determina o local em que a doen�a se encontra localizada. Geralmente, restrita ao �rg�o de origem, sem met�stases (filiais). � em grande parte cur�vel com medidas locais, como cirurgia ou irradia��o. Est�gio Regional: o c�ncer estende-se para fora do �rg�o de origem, mas mant�m proximidade, como em linfonodos (g�nglios), por exemplo. Muitas vezes cur�vel com medidas locais (cirurgia e irradia��o) e, �s vezes, necessitando de tratamento conjunto com a quimioterapia, em geral, ap�s a cirurgia (quimioterapia adjuvante). Est�gio Regional Extenso: estende-se para fora do �rg�o de origem, atravessando v�rios tecidos. � geralmente imposs�vel de ser removido cirurgicamente, devido ao comprometimento de estruturas anat�micas nobres como art�rias, nervos e �rg�os. O tratamento local ou sist�mico depende das caracter�sticas do tumor. Em geral, n�o tem bom progn�stico, todavia o uso de quimioterapia pr�-operat�ria (neo-adjuvante) pode reduzir o tamanho destes tumores permitindo que eles sejam retirados por meio de cirurgia, melhorando o progn�stico e aumentando as chances de cura. Est�gio Avan�ado: disseminado pelo corpo atrav�s de met�stases. Pode envolver m�ltiplos �rg�os. Raramente cur�vel, salvo alguns tipos de neoplasias que respondem muito bem � quimioterapia convencional ou mesmo a quimioterapias de alta dosagem. EPIDEMIOLOGIA DO C�NCER A epidemiologia exercer fundamental import�ncia para oncologia. Toda a proped�utica no tratamento, progn�stico e cura de um paciente portador de uma determinada neoplasia � baseada nas evid�ncias. A tabela abaixo indica as principais causas de morte por c�ncer nos homens, nas mulheres e, por fim, nestes dois grupos concomitantemente. http://pt.wikipedia.org/wiki/Tumor http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%93rg%C3%A3o http://pt.wikipedia.org/wiki/Linfonodo http://pt.wikipedia.org/wiki/Met%C3%A1stase Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 7 Note que, para os homens, o câncer de pulmão é a principal causa de morte, sendo seguido do câncer de estomago e câncer de próstata. Nas mulheres, o câncer de mama é a principal causa de morte, sendo seguida pelo câncer de estomago e cólon. Nos últimos anos, a estatística mudou um pouco para as mulheres: as neoplasias de estomago constituem na quinta mais comum (mama, colo uterino, cólon e pulmão) e a quarta causa de óbitos por neoplasias. Note a importância do câncer de estômago para ambos os sexos, de modo que, quando avaliadas as principais causas de mortes nos dois sexos, concomitantemente, observamos o câncer de estomago, seguido de pulmão e cólon. Na infância, o padrão epidemiológico dos tumores muda completamente. De um modo geral, da neoplasia mais prevalente para a menos prevalente, temos: (1) leucemias; (2) tumor cerebral (consiste no tumor sólido mais frequente); (3) linfoma; (4) neuroblastoma (que acomete, principalmente, a glandula supra-renal); tumor de Wilms (tumor renal); (6) tumor ósseo. De um modo geral, em torno de um ano de idade, podemos encontrar, muito facilmente, os seguintes tumores: retinoblastoma, neuroblastoma, hepatoblastoma, tumor de células germinativas; crianças acima de 1 ano de idade tendem a apresentar leucemia, tumor de sistema nervoso central, neuroblastoma, tumor de células germinativas; em torno dos 12 anos, encontramos: osteossarcoma, tumor muscular (rabdomiossarcoma), tumor de células germinativas, tumor cerebral, leucemias, etc. MEIOS DE DIAGN�STICO DO C�NCER A avaliação de um câncer começa com a história e o exame físico. Em conjunto, esses procedimentos ajudam o médico a avaliar o risco de câncer apresentado por um indivíduo e a decidir quais são os exames necessários. Geralmente, como parte de um exame físico de rotina, deve ser realizada uma investigação dos cânceres de tireoide, de testículos, de boca, de ovários, de pele e de linfonodos. Os exames de detecção precoce tentam identificar o câncer antes de ele produzir sintomas. Quando um exame de detecção precoce é positivo, serão necessários outros exames para a confirmação do diagnóstico. O diagnóstico de câncer deve sempre ser estabelecido com absoluta certeza e, para isto, é geralmente necessária a realização de uma biópsia. Também é essencial se determinar o tipo específico de câncer. Quando um câncer é detectado, os exames para determinar o seu estágio ajudam a determinar a sua localização exata e se ele disseminou (produziu metástases). O estadiamento também ajuda os médicos a planejarem o tratamento adequado e a determinar o prognóstico. Em até 7% dos pacientes com câncer, os exames identificam metástases antes mesmo da identificação do câncer original. Algumas vezes, o câncer original pode não ser descoberto. Entretanto, os médicos geralmente conseguem identificar o tipo do tumor primário realizando uma biopsia da metástase e examinando o tecido ao microscópio. Apesar disso, nem sempre a identificação é fácil ou segura. Em suma, o diagnóstico do câncer pode ser feito pelos seguintes meios: Diagnóstico clínico: como por meio do exame físico. Histopatológico: por meio de uma biópsia. Cirúrgico: como é feito o diagnóstico de tumores de ovário. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 8 Por imagem: a associação de métodos de exames complementares tais como radiologia geral, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e a ressonância magnética, apesar dos altos custos apresentados, quando bem indicados, tem melhorado consideravelmente o diagnóstico, o estadiamento e, consequentemente, o prognóstico de determinadas lesões. Laboratorial: é feito, principalmente, por meio de marcadores tumorais que apresentem sensibilidade e especificidade suficientes para, sozinho, atuar nas seguintes fases: triagem, diagnóstico, prognóstico, monitoramento do tratamento. TRATAMENTO DO C�NCER O tratamento eficaz do câncer deve visar não somente o tumor primário, mas também os tumores que podem ter se disseminado para outras partes do corpo (metástases). Por essa razão, a cirurgia ou a radioterapia (que são considerados tratamentos locais) de áreas específicas do corpo é frequentemente combinada com a quimioterapia, que afeta todo o organismo. Mesmo quando a cura é impossível, os sintomas frequentemente podem ser aliviados com a terapia paliativa, melhorando a qualidade e a sobrevida do indivíduo. TRATAMENTO CIRÚRGICO Antes do advento da radioterapia e da quimioterapia, a cirurgia era a única possibilidade de terapia do câncer. Eram realizadas amplas ressecções, pois se imaginava que a neoplasia maligna representava exclusivamente um problema local. As primeiras alusões à cirurgia para tratamento de câncer datam de 1600 a.C. e são encontradas nos manuscritos de Edwin Smith. A era moderna da cirurgia abdominal começou nos Estados Unidos quando Ephrain McDowell ressecou um tumor de ovário, em 1809. Com o surgimento da anestesia e antissepsia, houve um grande desenvolvimento de procedimentos cirúrgicos agressivos para o tratamento de câncer. De um milhão de americanos que apresentaram câncer em 1988, 64% foram submetidos à cirurgia e 62% desse grupo foram curados. O tratamento e o prognóstico são em grande parte determinados pelo estudo da gravidade e da disseminação do câncer, através de um processo denominado estadiamento. Podemos dividir a cirurgia oncológica em vários grupos: Cirurgia preventiva (ou profiláxica): tem a finalidade de impedir que uma célula com potencial de malignidade consiga transformar-se, extirpando-a ou evitando-a que ela continue entrando em contato com agentes cancerígenos. Cirurgia diagnóstica: é fundamental para o planejamento terapêutico dos tumores malignos, o que torna a biópsia um dos procedimentos mais importantes da cirurgia oncológica. Na maioria dasvezes, o diagnostico é feito antes do procedimento cirúrgico terapêutico; em outras ocasiões, a biópsia, o diagnóstico histopatológico e a cirurgia são realizados no mesmo procedimento. Cirurgia com finalidade curativa ou paliativa: a cirurgia com finalidade curativa trata da doença localizada e deve ser associada a outros procedimentos terapêuticos (radioterapia, quimioterapia, endocrinoterapia e bioterapeutica). A cirurgia paliativa é o procedimento realizado sem a finalidade curativa, mas apenas para melhorar a qualidade de vida e a sobrevida do paciente, pois a doença já estaria disseminada. Ressecção de metástases e recidivas: procedimentos realizados com finalidade curativa. Cirurgia reconstrutora: é um procedimento realizado, geralmente, por um cirurgião plástico, podendo ocorrer sincronicamente à cirurgia oncológica ou metacronicamente. É um tipo de cirurgia necessária e de fundamental importante, tendo em vista o grau de extensão de muitas cirurgias oncológicas. RADIOTERAPIA A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e remissiva (que visa o alívio de compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas, vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). A radioterapia pode ser realizada por meio da teleterapia (em que a fonte radioativa é aplicada relativamente distante do paciente) e a braquiterapia (em que a fonte radioativa é, literalmente, introduzida no paciente). Em resumo, a radiação destrói preferencialmente as células que se dividem rapidamente. Geralmente, isto significa câncer, mas a radiação também pode lesar tecidos normais, especialmente os tecidos nos quais as células normalmente se reproduzem rapidamente, como a pele, os folículos capilares, o revestimento dos intestinos, os ovários ou os testículos e a medula óssea. A definição e direcionamento precisos da radioterapia protegem tanto quanto seja possível as células normais. As células que possuem um suprimento adequado de oxigênio são mais suscetíveis aos efeitos lesivos da radiação. As células mais próximas do centro de um tumor grande, frequentemente possuem um mau suprimento sanguíneo e níveis baixos de oxigênio. À medida que o tumor diminui, as células sobreviventes parecem obter um melhor suprimento sanguíneo, que pode torná-las mais vulneráveis à próxima dose de radiação. A divisão da radiação em um a série de doses aplicadas durante um período prolongado aumenta os efeitos letais sobre as células tumorais e diminui os efeitos tóxicos sobre as células normais. As células têm a capacidade de autorreparação após serem expostas à radiação. O plano terapêutico visa a reparação máxima das células e tecidos normais. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 9 Geralmente, a radioterapia é realizada com um equipamento denominado acelerador linear. Os raios são direcionados com bastante precisão sobre o tumor. O modo como os raios irão afetar de modo adverso os tecidos normais depende do tamanho da área que está sendo irradiada e de sua proximidade com esses tecidos. Por exemplo, a irradiação de tumores da cabeça e do pescoço frequentemente causa inflamação das membranas mucosas do nariz e boca, resultando em feridas e ulcerações. A radiação sobre o estômago ou o abdômen frequentemente causa inflamação do estômago (gastrite) e da parte inferior do intestino (enterite), resultando em diarreia. MEDICAMENTOS ANTINEOPLÁSICOS Um medicamento antineoplásico ideal deveria destruir as células cancerosas sem lesar as células normais. No entanto, este tipo de medicamento não existe. Entretanto, apesar da margem estreita entre o benefício e a lesão, muitos indivíduos com câncer podem ser tratados com medicamentos antineoplásicos (quimioterapia) e alguns são curados. Atualmente, os efeitos colaterais da quimioterapia podem ser minimizados. Os medicamentos antineoplásicos são agrupados em várias categorias: Quimioterápicos antineoplásicos: os principais agentes agrupam-se em: antimetabólicos (atuam inibindo a fase S ou interfase; Ex: citarabina, fluoropirimidinas), alcaloides de plantas (Ex: vincristina, vimblastina e navelbine), agentes alquilantes (operam através da ligação com átomos de carbono; Ex: mostarda nitrogenada ou gás hilariante); agentes antibióticos (provém de fungos; Ex: bleomicina e derivados da antraciclina). A quimioterapia para o tratamento do câncer pode ser curativa, paliativa, adjuvante, neoadjuvante ou sinergista, Imunoterápicos (Ex: a própria vacina da BCG pode tratar carcinomas na bexiga in situ): a imunoterapia necessariamente deve ser vinculada a conceitos tais como oncogênese, mecanismos de defesa do sistema imunológico para combate ao câncer, imunodiagnóstico e possibilidade atual e futura de imunomudolação. O sistema imune é estimulado principalmente pelos antígenos celulares. A imunoterapia utiliza técnicas como os modificadores de respostas biológicas, a terapia com linfócitos assassinos e a terapia humoral (com anticorpos) para estimular o sistema imune do corpo contra o câncer. Essas técnicas têm sido utilizadas no tratamento de uma série de diferentes cânceres como, por exemplo, o melanoma, o câncer de rim, o sarcoma de Kaposi e a leucemia. Hormonioterápicos (Ex: prednisona, anastrosol): a hormonioterapia é realizada em tipos de câncer com hormoniodependência (no câncer de mama e na célula mamária normal, por exemplo, o estrógeno e a prolactina são agentes responsáveis pela mitose celular, servindo como co-fator na gênese do câncer de mama; com isso, o uso do anti-hormonal Tamoxifen, na dose de 20 mg/dia, gera uma resposta terapêutica considerável no tratamento deste tipo de câncer). Anticorpos monoclonais (Ex: transtuzumab). TERAPIA COMBINADA Para alguns cânceres, a melhor terapia é uma combinação de cirurgia, radiação e quimioterapia. A cirurgia e a radioterapia tratam o câncer que se encontra confinado localmente, enquanto a quimioterapia destroi as células cancerosas que escaparam para além da região local. Às vezes, a radioterapia ou a quimioterapia são administradas antes da cirurgia (para diminuir a massa tumoral) ou depois dela (para destruir as células cancerosas remanescentes).A quimioterapia combinada com a cirurgia melhora as chances de sobrevida dos indivíduos com câncer de cólon, câncer de mama ou câncer de bexiga que se disseminou para os linfonodos regionais.Algumas vezes, a cirurgia e a quimioterapia conseguem curar o câncer de ovário avançado. O câncer de reto tem sido tratado com êxito com a quimioterapia e a radioterapia. No câncer de cólon avançado, a quimioterapia realizada após a cirurgia pode prolongar a sobrevida livre de doença. Aproximadamente 20 a 40% dos cânceres de cabeça e de pescoço são curados com a quimioterapia seguida por radioterapia ou cirurgia. Para aqueles que não são curados, esses tratamentos podem aliviar os sintomas (terapia paliativa). A cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia têm papeis importantes no tratamento do tumor de Wilms e dos rabdomiossarcomas embrionários. No tumor de Wilms, um câncer de rim infantil, a cirurgia visa remover o câncer primário, mesmo se tiver havido disseminação de células tumorais para locais distantes do rim. A quimioterapia é iniciada no momento da cirurgia e a radioterapia é realizada posteriormente, para tratar áreas localizadas de doença residual. Infelizmente alguns tumores (p.ex., de estômago, de pâncreas ou de rim) respondem apenas parcialmente à radioterapia, à quimioterapia ou a uma combinação das duas. Não obstante, essas terapias podem aliviar a dor causada pela compressão ou os sintomas decorrentes da infiltração do tumor nos tecidos circunjacentes. PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO Quase todos os indivíduos submetidos à quimioterapia ou à radioterapia apresentam certos efeitos colaterais, sendo os mais comuns a náusea, o vômito e a contagem baixa de células sanguíneas.Os indivíduos submetidos à quimioterapia frequentemente apresentam perda de cabelo. A redução dos efeitos colaterais é um aspecto importante da terapia. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 10 Náusea e Vômito: Geralmente, a náusea e o vômito podem ser evitados ou minimizados com medicamentos (antieméticos). A náusea pode ser reduzida sem o uso de medicamentos, através da ingestão de pequenas refeições frequentes e evitando-se alimentos ricos em fibra, que produzem gases ou que estejam muito quentes ou muito frios. Pancitopenia: A citopenia, uma deficiência de um ou mais tipos de células sanguíneas, pode ocorrer durante a terapia antineoplásica. Por exemplo, um indivíduo pode apresentar quantidades anormalmente baixas de eritrócitos (anemia), de leucócitos (neutropenia ou leucopenia) ou de plaquetas (trombocitopenia). Geralmente, a citopenia não precisa ser tratada. No entanto, quando a anemia é grave, pode ser realizada a administração de uma transfusão de concentrado de eritrócitos (hemácias, glóbulos vermelhos). De modo similar, quando a trombocitopenia é grave, pode ser realizada a transfusão de plaquetas para minimizar o risco de sangramento. Um indivíduo com neutropenia (quantidades anormalmente baixas de neutrófilos, um tipo de leucócito) apresenta um maior risco de infecção. É por essa razão que uma febre superior a 38oC em um indivíduo com neutropenia é tratada como emergência. É investigada a presença de uma infecção, podendo ser necessária a instituição de uma antibioticoterapia e inclusive de hospitalização. Os leucócitos são raramente transfundidos porque eles sobrevivem apenas algumas horas e produzem muitos efeitos colaterais. Em seu lugar, determinadas substâncias (Ex: fator estimulador dos granulócitos) podem ser administradas para estimular a produção de leucócitos. Outros Efeitos Colaterais Comuns: A radioterapia ou a quimioterapia podem causar inflamação ou mesmo úlceras nas membranas mucosas (p.ex., revestimento da boca). As úlceras bucais são dolorosas e podem tornar a alimentação difícil. Uma variedade de soluções orais (geralmente contendo um antiácido, um anti-histamínico e um anestésico local) pode reduzir o desconforto. Em raras ocasiões, deve ser instituído um suporte nutricional através de uma sonda que é colocada diretamente no estômago ou no intestino delgado ou através de uma veia. Vários medicamentos podem reduzir a diarreia causada pela radioterapia sobre o abdômen. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 11 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA PRINCÍPIOS DE RADIOTERAPIA (Prof. Saulo Ataíde) Radioterapia � o m�todo de tratamento das neoplasias malignas que utiliza os efeitos das irradia��es eletromagn�ticas no controle da evolu��o dos tumores. �, portanto, uma das modalidades de tratamento do c�ncer, em que se faz uso de radia��es ionizantes, tais como: raios-X, raios gama, el�trons, pr�tons, n�utrons; com a finalidade de erradicar completamente o tumor, sem ocasionar sequelas quer de ordem anat�mica ou funcional para os �rga�s ou tecidos normais da vizinhan�a. � um tipo de tratamento para patologias oncol�gicas que dura, na maioria das vezes, cerca de 2 meses (35 a 40 dias �teis), com retornos a cada 10 dias para a avalia��o m�dica do resultado do tratamento. A radioterapia tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com doses radicais), paliativa (que visa � redu��o do tumor sem pretens�o de controle) e remissiva (que visa o al�vio de compress�o de estruturas neurol�gicas, vias a�reas, v�sceras ocas, controle de sangramento, preven��o de fraturas, etc.). Os efeitos biol�gicos da radia��o se fazem por deposi��o de energia. Estes efeitos ocorrem, de in�cio, principalmente na mol�cula de �gua, produzindo fen�menos de quebra de mol�cula com libera��o de �ons (H2O – H+ OH-). Estes radicais reagem com componentes nobres da c�lula (as mol�culas de RNA e DNA) produzindo altera��es de menor e maior import�ncia que podem ser letais � c�lula, impedindo a sua capacidade de divis�o. O efeito da radia��o guarda rela��o �ntima com as diversas fases do ciclo celular, sendo a fase de mitose e o final da fase G2 de sensibilidade maior. Os efeitos indesej�veis que acontecem com o decorrer ou ap�s os tratamentos radioter�picos s�o dependentes da dose, do volume e o tecido irradiado. Os tecidos de prolifera��o r�pida (que � uma caracter�stica das c�lulas tumorais) – como o hematopoi�tico e o epitelial – s�o os principais acometidos pela radia��o (e pela quimioterapia), causando as seguintes complica��es: leucopenia, mucosite, dermatite act�nica e alop�rcia. Deve-se atentar para tumores de cabe�a e pesco�o, onde � muito comum e bastante relatado quadros de xerostomia em pacientes submetidos � radioterapia devido ao acometimento da gl�ndula par�tida. Outra consequ�ncia da radia��o focada na cabe�a e pesco�o � a irradia��o das papilas gustativas e, com isso, a altera��o do paladar (todo alimento passa a ter um gosto salgado), que, somada � anorexia da pr�pria patologia, aumentam os transtornos ao paciente. Os tecidos org�nicos normais (�ntegros) apresentam uma limita��o quanto � radia��o que for fornecida: observa-se que, no caso de les�es cancerosas abdominais, os rins apresentam limite de radia��o de 3000 cGy (centiGray), o f�gado apresente limite de 2400 cGy e medula com limite de 4000 cGy. O intestino delgado, por sua vez, � uma estrutura bastante sens�vel e de dif�cil isolamento quando se diz respeito � radioterapia. Em casos de radia��o da cavidade abdominal, � comum que aconte�a o aumento do peristaltismo, com consequente diarreia e sangramento retal. Os doentes, nestes casos, passam a apresentar desidrata��o e desnutri��o severa. � necess�rio, portanto, a confec��o de blocos de chumbo que protejam as �reas sens�veis e desviem o feixe radioativo apenas para a les�o. HIST�RICO E EVOLU��O DA RADIOTERAPIA A radioterapia n�o difere das demais modalidades m�dicas quanto a sua origem. Teve inicio na base do empirismo, pois n�o se dispunha de conhecimentos de F�sica M�dica e Radiobiologia. Os erros f�sicos e biol�gicos oriundos da falta de tais conhecimentos muitas vezes causou danos aos pacientes. Os principais par�metros de avalia��o do tratamento eram as manifesta��es cut�neas que alguns pacientes apresentavam como resposta ao tratamento (hiperemia, eritema, descama��o seca ou �mica, ulcera��o, etc.). Com isso, na �poca em que se iniciou o uso da radia��o para fins terap�uticos, o aparelho dispon�vel n�o tinha um poder penetrante, afetando apenas a pele e, por causa disso, concluiu-se que a dose m�xima toler�vel era aquela que gerava eritemas acentuados na pele do paciente. Contudo, na maioria das vezes, esse eritema n�o correspondia � dose de radia��o tumoricida e, em consequencia disto, ocorriam as recidivas por subdosagem ou a necrose da pele por super dosagem. Contudo, a radioterapia vem evoluindo muito desde a descoberta dos raios X por Roentgen, da radioatividade por Becquerel e o primeiro elemento radioativo – o r�dio – pelo casal Curie. As principais fontes de radia��o s�o os aparelhos de R-X para terapia superficial e semiprofunda e os is�topos radioativos, emissores de irradia��o gama (Cobalto60, C�sio137, Ir�dio192, R�dio226 e Iodo125). A partir da d�cada de 50, foram desenvolvidos equipamentos denominados de “alta energia”, como as bombas de alta energia de Cobalto ou de C�sio, descobertas que muito ajudaram na evolu��o da radioterapia. A evolu��o progressiva da f�sica m�dica e da eletr�nica permitiu o desenvolvimento de equipamentos para obten��o de irradia��es (f�tons e el�trons) de alto poder de penetra��o nos tecidos; s�o os aceleradores lineares de partículas, dotadas de sistemas comandados para o posicionamento dos pacientes e direcionamento do feixe de irradia��o por mais pontos de entrada. A irradia��o com el�trons (irradia��o corpuscular) pode ser obtida com emissores de el�trons (part�cula beta) e tamb�m pelosaceleradores lineares com produ��o de el�trons. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 12 A evolu��o da f�sica m�dica e da radiobiologia nos permite, atualmente, uma forma mais orientada e direcionada de radioterapia por meio dos mais variados tipos de tratamento. Al�m disso, permite conhecer tr�s fen�menos distintos que acontecem quando h� intera��o entre a radia��o e a mat�ria. Dentre eles, temos: O fenômeno físico, em que duas fases s�o observadas: (1) a fase de excitação, em que o el�tron � excitado e passa de uma camada de energia mais interna para uma mais externa; e (2) uma fase de ionização, em que � o el�tron � ejetado da eletrosfera e passa a funcionar como um radical livre, que interage e altera a forma molecular do tumor. No fenômeno químico, observamos a quebra da mol�cula da �gua em �ons de hidrog�nio e radicais de hidroxidrila (ou o inverso). Pode haver a recombina��o dessas mol�culas para formar H2O novamente ou pode acontecer do aparecimento do composto H2O2 (per�xido de hidrog�nio ou �gua oxigenada), substancia altamente oxidante que, ao se combinar com substancias do tumor, modificaria sua constitui��o molecular e, consequentemente, alteraria as etapas da divis�o celular. Os radicais gerados, os �ons e o agente oxidante poder�o ainda se combinar com subst�ncias importantes das c�lulas tumorais como o RNA, DNA e enzimas, fazendo com que ocorram modifica��es na estrutura nuclear e enzim�tica das c�lulas que comp�e o tumor. No fenômeno biológico, podemos observar as seguintes fases: (1) morte imediata da célula, devido � absor��o de grande quantidade de part�culas radioativas nas c�lulas, ocasionando a destrui��o de todos os constituintes celulares (esta fase n�o ocorre em finalidade terap�utica, mas apenas em acidentes nucleares); (2) atraso do crescimento celular, devido aos danos maci�os no citoplasma; (3) alterações da motilidade celular, devido ao impacto que ocorre nos centros motores; (4) supressão da reprodução celular, devido � destrui��o do centr�olo celular (respons�vel pela forma��o do fuso celular, importante componente durante a divis�o celular); (5) anomalias abortivas da divisão celular, devido � destrui��o de grande quantidade de cromatina nuclear; (6) má formação hereditária, devido � les�o pr�pria que ocorre no segmento do DNA. Trata- se de um evento importante, principalmente, para pessoas que trabalham com material radioativo e pode passar para gera��es subsequentes. OBS: Na �poca em que n�o se tinha conhecimento desses fen�menos, os profissionais de sa�de trabalhavam com o r�dio-226 protegido por uma caixa de platina, que barrava a dissemina��o da radia��o secund�ria deste elemento. Algumas vezes, contudo, ocorria um vazamento dessas c�psulas e o R�dio se transformava em radon, um g�s altamente t�xico, o que causou a morte de um grande n�mero de t�cnicos. O R�dio foi ent�o substitu�do pelo C�sio, principalmente devido � meia vida longa do r�dio (que � de 1622 anos, isto �, um tubo com 10mg de r�dio demoraria 1622 anos para chegar a 5mg). Para a maior seguran�a desses t�cnicos, o C�sio foi substitu�do pelo Cobalto (com meia vida de 5 anos). Atualmente, utiliza-se alguns equipamentos com os quais o m�dico nem entra em contato por ser guiado por controles remotos. ESQUEMA DE TRATAMENTO POR RADIOTERAPIA Diante destes conhecimentos preliminares, a institui��o de um esquema de tratamento por radia��o, est� na depend�ncia da associa��o de v�rios fatores relacionados diretamente com o paciente, com o tumor, com o tipo de material radioativo ou equipamento a ser utilizado. No que diz respeito ao doente, temos que considerar o seu estado geral e a idade, principalmente. Em rela��o ao tumor, sua localiza��o, tipo histol�gico e o estadiamento da doen�a. Na depend�ncia do tipo histol�gico, a resposta � radia��o se far� satisfat�ria ou n�o. Existem tumores sens�veis e tumores resistentes ao efeito da radia��o. Da� o conceito de radiosensibilidade e radiocurabilidade. Nem sempre os tumores sens�veis s�o os tumores cur�veis, da mesma forma, nem sempre os tumores resistentes s�o os tumores incur�veis. Em 1912, dois pesquisadores Franceses chamados Bergoni� e Tribondeau, estudando cobaias de laborat�rio, observam que as c�lulas germinativas eram altamente sens�veis � radia��o. Com isso, estudaram a fundo os resultados de suas pesquisas e formularam um postulado sobre a sensibilidade dos tumores, que diz o seguinte: “Quanto mais primitiva for a célula, mais sensível ela é ao efeito da radiação e quanto mais diferenciada mais resistente ela é ao efeito da radiação”. Por conta deste postulado, v�rias classifica��es quanto ao grau de sensibilidade dos tumores foram propostas e a mais aceita � a classificação de Desjardin que, em ordem decrescente de sensibilidade, temos: 1. Linf�citos maduros (ver OBS²). 2. Polimorfonucleares 3. C�lulas epiteliais (ver OBS³) 4. C�lulas endoteliais dos vasos, pleura e perit�nio. 5. C�lula muscular. 6. Ossos 7. C�lula nervosa (ver OBS4) OBS²: H� dois tipos de linfomas cl�ssicos (Hodgkin e n�o-Hodgkin). Apesar de serem da mesma linhagem histol�gica, o comportamento � diferente, pois biologicamente s�o distintos. O linfoma de Hodgkin � radiocur�vel, ao passo em que o n�o-Hodgkin � n�o-cur�vel, apesar de serem da mesma linhagem histol�gica (tecido linfoide). Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 13 OBS³: O tumor basocelular de pele é curável por tratamento cirúrgico com radioterapia adjuvante. As lesões iniciais de carcinoma epidermoide de prega vocal e de colo do útero são curáveis, tanto pela radiação quanto pela ressecção cirúrgica. No entanto, apesar de serem da mesma origem histológica (tecido epitelial), o carcinoma epidermoide do esôfago e do pulmão não é curável. Conclui-se que, além da característica histológica tumoral, o tratamento depende da biologia e do comportamento tumoral em cada órgão. Em geral, os tumores de células epiteliais são de média sensibilidade. OBS4: A maioria dos tumores do sistema nervoso central são radiorresistentes. Contudo, o medulobastoma, que não tem cura, apresenta sensibilidade ao efeito da radiação. OBS5: Nem sempre os tumores radiossensíveis são curáveis, do mesmo modo que, os tumores radiorresistentes nem sempre são incuráveis. Algumas vezes, o médico depara com o mesmo caso clínico de dois pacientes, inclusive com o mesmo estadiamento, mas com respostas diferentes. A resposta ao tratamento depende, quase sempre, da resposta imunológica do paciente. FONTES DE RADIA��O Elementos radioativos naturais: Radio-226, em forma de tubos e agulhas. Não é mais utilizado atualmente, mas foi amplamente utilizado na época de ouro da radioterapia. Elementos radioativos artificiais: há uma gama de aparelhos radioativos artificiais, que não somente são utilizados na radioterapia, mas também na medicina de uma maneira geral. o Cobalto-60 (Co60): em forma de tubos, agulhas ou fontes para unidades de cobalto. o Césio-137 (Cs137): em forma de tubos, agulhas ou fontes para unidades de césio. Tem meia vida de 30 anos. o Estrôncio-90 (Sr90): em forma de placas oftalmológicas e dermatológicas, para os tratamentos com radiação beta (betaterapia) e em forma de coloide. Tem meia vida de 29 dias. o Estrôncio-89 (Sr89): em forma de solução que serve para tratar metástase óssea disseminada. o Ouro-198 (Au198): em forma de sementes ou colóde. o Iodo-131 (I131): em forma de coloide. Foi utilizado por muito tempo pra realização de cintilografia, principalmente, para tireoide. Atualmente, é utilizado para o tratamento de câncer de tireoide. Tem meia vida de 8 dias. o Iodo-125 (I125): em forma de sementes. Existe, para o tratamento de câncer de próstata, a implantação permanente de semente de iodo. o Irídium-192 (Ir192): em forma de fios, fontes e sementes. Aparelhos produtores de radiação o Aparelhos de radioterapia superficial e semi-profunda, cuja energia oscila entre 50KV e 400KV, chamados também de radioterapiaconvencional ou Ortovoltagem. o Aceleradores de partículas (mega voltagem), cuja energia oscila entre 1MEV e 50MEV (milhões de eletronvolts). Dentre estes aparelhos de alta energia temos: Aparelho de Van-der-Graaf: foi o primeiro tipo de acelerador a ser desenvolvido. Betatron: aparelho que não teve uma boa aceitação comercial. Ciclotron: existe ainda na forma experimental que usa radiação através de nêutrons rápidos. A blindagem utilizada para a construção de uma sala para suportar este tipo de acelerador deveria apresentar cerca de 5m de concreto, não sendo viável o seu custo operacional (que é cerca de U$ 200.000.000,00). Não há perda de energia em calor: toda a energia que entra é transformada em radiação. Acelerador linear: são braços robóticos que se movimentam sob controle de um profissional médico. A sua tecnologia é bastante avançada e de alto custo. MODALIDADES DE RADIOTERAPIA Existem duas formas básicas de aplicação de radioterapia: a teleterapia e a braquiterapia. Contudo, o tratamento do câncer deve ser encarado de forma multidisciplinar: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, fisioterapia, imunoterapia, etc. Na teleterapia, a fonte de irradiação produz um feixe de raios que é emitido pelo equipamento à distancia variável de 1 a 100 cm do paciente e é dirigida ao tumor. Os principais aparelhos são os de R-X convencional, os aceleradores lineares e as bombas de cobalto. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 14 Na teleterapia, isto é, radioterapia à distancia, o doente fica na mesa do equipamento, com uma certa distância da fonte utilizada, como as unidades de cobalto ou acelerador linear. A teleterapia pode ser convencional ou Radioterapia de Alta Precisão, onde tratamentos sofisticados como Radioterapia Conformacional ou por estereotaxia, são utilizados em algumas patologias, como tumores cerebrais de pequeno tamanho (até 4cm), alterações vasculares cerebrais, em tumores da próstata, reto etc., usando meios auxiliares de imagem, como CT, Ressonância Magnética, PET-CT e sistemas de planejamento tridimensional, computadorizado. No Hospital Sírio Libanês de São Paulo, já é de uso terapêutico a radioterapia em quarta dimensão que, em tempo real, se obtém a imagem do tumor e a evolução de seu tratamento. A teleterapia, em resumo, pode se apresentar das seguintes formas: (1) radioterapia convencional, através dos aceleradores lineares ou do cobalto; (2) a radioterapia de alta precisão, conhecida como conformacional-3D (tridimensional); (3) radiocirurgia por estereotaxia; (4) readioterapia guiada por imagem em tempo real (radioterapia em 4D); (5) radioterapia robótica. Na braquiterapia (do grego, braqui = curto), o isótopo radioativo emissor gama é colocado em contato direto com o tumor (intracavitário ou intersticial). É usada no tratamento dos tumores mais acessíveis ao radioterapeuta, como as neoplasias malignas do colo de útero, boca e pele. Atualmente, os isótopos mais usados neste tipo de tratamento são o Césio-137 e o Irídio-192. A braquiterapia tem a vantagem de irradiar o tumor com doses tumoricidas, dando proteção aos órgãos e estruturas que o envolvem, pela absorção progressiva da irradiação emitida com o aumento da distancia da fonte. Com a sofisticação das técnicas, consegue-se o acesso da braquiterapia a tumores situados profundamente, como próstata, bexiga, pulmão e rinofaringe. A braquiterapia pode ser de baixa taxa de dose (LDR) ou de alta taxa de dose (HDR). Até 1996, o Hospital Napoleão Laureano fez uso da braquiterapia com baixa taxa de dose, em que se utiliza Radio-226, Césio-137 e Cobalto-60. Na alta taxa de dose, se utiliza Iridium-192. A braquiterapia é basicamente uma monoterapia para câncer de próstata e de colo uterino. OBS6: Doses de radiação. O conceito de dose é a quantidade de radiação a ser administrada ao paciente com a finalidade de destruir o tumor. A unidade física para isto é o cGy (centiGray), que significa a dose de radiação a ser absorvida no tecido. Quando medida no ar, a unidade é o roetgen e quando medida em outro material (água, por exemplo), a unidade é o próprio Gray. É medida em quantidade de energia depositada no meio pelo feixe de irradiação: 1 gray corresponde à joule/Kg do material. Os isótopos radioativos são medidos quanto à sua atividade: número de átomos desintegrado por segundo. OBS7: Algumas patologias apresentam um determinado tempo ideal de tratamento radioterápico, isto é, tempo necessário para destruir o tumor. No caso de câncer de colo uterino, o tempo ideal é de 52 dias. Epidemiologicamente, a cada dia que se passe após esses 52 dias, há uma perda de 1% de chances de sobrevida. Uma das principais causas de afastamento de data limite de tratamento por radioterapia são as alterações hemodinâmicas, principalmente, contagem de hemoglobina e leucócitos. Quando o nível de Hb é menos que 10g/dL, é necessário realizar uma recuperação das condições hemodinâmicas do indivíduo. OBS8: No tratamento radioterápico, é comum o termo área de sombra para designar aquela periferia que margeia a lesão (sendo este o foco) que geralmente é irradiada de forma não-terapêutica, uma vez que, estaria sadia, teoricamente. Quanto mais direcionado for o foco da irradiação, menor a área de sombra e melhor seria para o paciente, uma vez que se estaria evitando a irradiação de áreas normais, evitando, assim, eventuais mutações. MODALIDADES DE TRATAMENTO RADIOTER�PICO O tratamento do câncer é estabelecido por planos terapêuticos, com o uso isolado ou com a associação multidisciplinar da cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonioterapia e imunoterapia. As associações terapêuticas são baseadas principalmente no tipo, na localização, forma de disseminação, estadiamento clínico e patológico do tumor. Conforme o objetivo dos resultados, a radioterapia em especial, tem a finalidade curativa (que visa ao controle do tumor com altas doses radicais), paliativa (que visa à redução do tumor sem pretensão de controle) e remissiva (que visa ao alívio da compressão de estruturas neurológicas, vias aéreas, vísceras ocas, controle de sangramento, prevenção de fraturas, etc). Radioterapia radical (curativa): é a forma de radiação que tem por finalidade erradicar de vez o tumor, gerando a cura. O câncer tem cura em mais de 70% dos casos quando diagnosticado precocemente. Paliativa: favorece a regressão do tumor e diminuição dos sintomas, o que prolonga a vida do paciente e proporciona o seu conforto físico e bem estar. Representa mais de 70% dos tratamentos radioterápicos no Brasil, onde o diagnóstico de câncer é, na maioria das vezes, feito tardiamente. Isto porque ainda existe uma cultura de esconder a doença. Pré-operatória: tem a finalidade de diminuir o volume tumoral e tornar móveis tumores fixos, facilitando o acesso do cirurgião para a abordagem terapêutica. Radioterapia complementar: complementa um tratamento previamente instituído, sendo utilizado, portanto, no pós-operatório e pós-quimioterapia. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 15 Radioterapia profilática: � feita, por exemplo, na irradia��o do SNC de crian�as portadoras de leucemia linfoide aguda, com finalidade de impedir o aparecimento da chamada meningite leuc�mica. O tratamento da leucemia � feito por quimioterapia. Contudo, para evitar o acometimento do SNC durante a fase de remiss�o cl�nica e hematol�gica, a radioterapia � feita para evitar o surgimento de sintomas. Radioterapia intra-operatória: muito comum nos anos 80 e que est� voltando � ativa. � bastante utilizada para o tratamento de tumor de est�mago. EFEITOS DE IRRADIA��O As diferen�as de respostas entre o tecido normal e o tecido tumoral dependem de fatores como velocidade de crescimento, tipo do tumor, grau de indiferencia��o, tamanho do tumor, oxigena��o do tecido tumoral, entre outros. Esta diferen�a de resposta com menor efeito lesivo da radia��o sobre as c�lulas tumorais – comparadaaos efeitos nos tecidos normais – constitui o que chamamos ganho terap�utico. Conforme o grau de resposta das neoplasias � irradia��o, podemos classific�-las em neoplasias de alta, m�dia e baixa radiossensibilidade. Tumores radiossens�veis: linfomas de Hodgkin e n�o-Hodgkin, os tumores da inf�ncia (tumor de Wilms), o tumor de Ewing, os seminomas, etc. Tumores de m�dia sensibilidade: carcinomas epidermoides e adenocarcinomas. Tumores de baixa radiossensibilidade: sarcomas e melanomas. PLANEJAMENTO RADIOTER�PICO Representa as atividades do m�dico radioterapeuta e do f�sico em irradia��es, juntamente com a avalia��o do caso cl�nico em sintonia com o cirurgi�o e o oncologista cl�nico. A localiza��o e a extens�o confirmadas e presumidas da doen�a s�o determinantes. Os recursos da proped�utica devem minimizar erros de avalia��o. S�o definidos: �rea a ser irradiada, dose, o numero de campos de entrada do feixe, uso de filtros de compensa��o, prote��es e limites de dose. A simula��o � o passo seguinte, antes de se iniciar o tratamento do paciente. EFEITOS BIOL�GICOS DA IRRADIA��O Os efeitos biol�gicos da radia��o se fazem por deposi��o de energia. Estes efeitos ocorrem, de in�cio, principalmente na mol�cula de �gua, produzindo fen�menos de quebra de mol�cula com libera��o de �ons (H2O – H+ OH-). Estes radicais reagem com componentes nobres da c�lula (as mol�culas de RNA e DNA) produzindo altera��es de menor e maior import�ncia que podem ser letais � c�lula, impedindo a sua capacidade de divis�o. O efeito da radia��o guarda rela��o �ntima com as diversas fases do ciclo celular, sendo a fase de mitose e o final da fase G2 de sensibilidade maior. EFEITOS COLATERAIS DAS IRRADIA��ES Os paraefeitos indesej�veis que acontecem com o decorrer ou ap�s os tratamentos radioter�picos s�o dependentes da dose, do volume e do tecido irradiado. Os tecidos de prolifera��o r�pida – como o hematopoi�tico e o epitelial – s�o os respons�veis pelas complica��es agudas: leucopenia, mucosite e dermatite act�nica que s�o revers�veis com o t�rmino do tratamento. Os efeitos colaterais tardios dependem da resposta tardia das c�lulas aos efeitos da irradia��o, do comprometimento vascular da microcircula��o dos tecidos irradiados e de outros efeitos, como o trauma (contuso, cir�rgico e infeccioso). S�o genericamente chamados de fibrose ou necrose por irradia��o, podendo cursar com forma��o de estenoses e f�stulas. PRINCIPAIS INDICA��ES CL�NICAS AO TRATAMENTO RADIOTER�PICO Câncer de pele. Nos carcinomas basocelular e espinocelular, como op��o de tratamento nos tumores iniciais (T1 e T2), com resultados iguais � cirurgia e bons resultados cosm�ticos. � contra-indicada nos tumores de membros inferiores, sobre �lceras e cicatrizes de queimaduras. O tratamento radioter�pico � indicado no sarcoma de Kaposi e na micose fungoide. Câncer do colo do útero. Associado � cirurgia nos Est�dios Cl�nicos (EC) I e IIa. Tratamento exclusivo nos EC IIIa e IIIb, com inten��o curativa. No EC IV, como forma de tratamento paliativo. Câncer de mama. Nos EC I e II, no tratamento conservador, associado � cirurgia. Adjuvante � cirurgia, EC III oper�vel, combinado � quimioterapia. Indicado como tratamento paliativo nas recidivas, met�stases �sseas e cerebrais. Câncer de pulmão. Nos tumores inoper�veis e irressec�veis. Adjuvante na cirurgia, nos tumores oper�veis. Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 16 Câncer do trato gastrintestinal. No câncer de esôfago, como tratamento exclusivo ou associado à cirurgia; no câncer de reto, associado à cirurgia e no câncer do canal anal, associado à quimioterapia. Além das lesões cancerígenas mais graves previamente citadas, a radioterapia ainda pode ser utilizada no tratamento de várias lesões benignas. Papilomas e queloides por meio de beta-terapia. Pterigio. É um tipo de carnosidade que nasce na cerótica. Apresenta crescimento gradual e avança até a área da córnea. Ocorre um quadro irritativo severo na região ocular que piora diante da claridade e poeira. É feito a beta- terapia. Herpes Zoster. Doença de Peyronie. É a deposição de fibroblastos em cima do corpo cavernoso do pênis. Paciente jovem com esta doença não apresentar ereção devido ao quadro doloroso intenso quando estimulado. O tratamento pode ser feito por infiltração de corticoide e, em casos mais rebeldes que não são responsivos ao tratamento farmacológico adequado, lança mão de radioterapia, visando proteger os testículos para evitar a infertilidade do paciente. Adenoma hipofisário. Depois de ter sido realizada uma curetagem do tumor, a radiação é feita para evitar o crescimento do tumor. Exoftlamia do hipertireoidismo. Bursites, principalmente da articulação escapulo-umeral. OBS9: Cerca de 2/3 dos tumores malignos apresentarão indicação de radioterapia para pelo menos uma das fases da doença. OBS10: Hemangioma ósseo ocorre quando estruturas tuberculares se formam nos ossos vertebrais. Não apresenta tratamento cirúrgico. Sua principal consequência clínica é o caráter de dor localizada. A radioterapia funciona como esclerosante. A dose de radiação é a mesma que se faz quando ocorre metástase óssea. Faz-se irradiação do paciente em 20 sessões e, geralmente, não há lesão isolada (ocorre comprometimento, em geral, de 3 a 4 vértebras). Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 17 MED RESUMOS 2013 NETTO, Arlindo Ugulino. ONCOLOGIA OSTEOSSARCOMA (Prof. Andréa Gadelha) Os tumores ósseos malignos podem ser primários ou metastáticos. Estes últimos são mais frequentes e, comumente, oriundos da próstata, mama, tireoide, pulmão e rim. As metástases para o esqueleto têm aspectos clínicos e radiológicos bastante característicos, de tal forma que, na maioria das vezes, uma boa anamnese e exame físico cuidadoso são suficientes para se detectar o primário. As amputações e as desarticulações foram os procedimentos clássicos para o tratamento de maioria dessas lesões até a década de 70. Cerca de 85% dos portadores de osteossarcoma e sarcoma de Ewing morriam entre o primeiro e segundo anos de vida após o diagnóstico. O diagnóstico dessas neoplasias deve basear-se na anamnese, exame físico, exames de imagem (raios X e/ou TC, cintilografia) e, finalmente no exame anatomopatológico. O diagnóstico definitivo é dado por este último, em material de biópsia que deve ser o menos traumatizante possível, suficiente para fornecer material adequado para o estudo, bem localizada para não comprometer a cirurgia definitiva a ser realizada posteriormente e, de preferência, efetuada pelo mesmo cirurgião. O osteossarcoma é um dos mais comuns dos tumores malignos primários dos ossos, acometendo, principalmente, o esqueleto apendicular (os mais fáceis de tratar). Contudo, pode desenvolver-se em qualquer osso ou mesmo em partes moles, mas, na maioria das vezes, acomete o úmero e a tíbia proximais e o fêmur distal. Tem preferência pelo sexo masculino, incidindo, principalmente, em crianças e adultos jovens. A dor e/ou o aumento de volumes locais são os primeiros sintomas. INCID�NCIA O osteossarcoma ou sarcoma osteogênico é o segundo tumor ósseo maligno mais comum, vindo atrás do mieloma múltiplo e corresponde a 21% entre as neoplasias malignas do esqueleto. É um tumor raro para adultos e, para crianças, acomete apenas 5% destas. Conclui-se que a maior incidência do osteossarcoma ocorre durante a adolescência (entre 12 e 15 anos). Os tumores ósseos maduros têm incidência anual de, aproximadamente, 8,7 casos por milhão de crianças e adolescentes com menos de 20 anos. O osteossarcoma é o mais frequente dentre os tumores, representando 56% deles nas primeiras duas décadas de vida, seguido pelo tumor de Ewing. Estima-se que haja cerca de 350 novos casos de osteossarcoma no Brasil por ano. Com relação aos tumores infantis, o osteossarcoma ocupa a 6ª posição de incidência, seguindo a seguinte ordem: (1) leucemias; (2) tumor cerebral (consisteno tumor sólido mais frequente); (3) linfoma; (4) neuroblastoma (que acomete, principalmente, a glandula supra-renal); tumor de Wilms (tumor renal); (6) tumor ósseo. S�TIO DE LOCALIZA��O Seu local de origem primária é habitualmente a zona medular da região metafisária dos ossos longos. O tumor acomete principalmente a região do joelho, mais especificamente, o fêmur distal e a tíbia proximal, acometendo, em segundo plano estatístico, o úmero. Ossos chatos, tais como os da pélvis, tórax e ossos do crânio podem estar envolvidos. O sarcoma osteogênico que adquire uma forma esclerosante, tem um prognóstico pior de sobrevivência. Na maioria das vezes, o surgimento do tumor ósseo é acompanhado por um histórico de queda ou trauma direto no local de origem da lesão, devendo sempre o médico saber diferenciar este quadro oncológico de uma fratura. Contudo, na maioria das vezes, o trauma não apresenta relação com a carcinogênese, mas por instinto, o indivíduo tende a relatar a dor a um trauma. Em virtude de sua enorme facilidade em disseminar para os pulmões e ossos, a cura é raramente obtida apenas com tratamento cirúrgico. Esse tumor metastatiza, preferencialmente, por via hematogênica para os pulmões. Cerca de 80% dos pacientes já têm doença micrometastática distante por ocasião do diagnóstico. A propagação via linfática é extremamente rara. OBS: Geralmente, o osteossarcoma está relacionado a quadros de fraturas patológicas, isto é, lesões ósseas que não estão diretamente ligadas ao trauma, mas como consequência de uma doença previamente instalada, em que ocorre afecção óssea e Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 18 superprodução de células ósseas sem capacidade de adesão. Portanto, por estar mais vulnerável a lesões, a região acometida pelo osteossarcoma, na grande parte das vezes, está associada a fraturas traumáticas. OBS²: No advento da presença de uma fratura patológica, dificilmente o oncologista é capaz de manter a estrutura anatômica do osso intacta. Isso porque, devido à fratura e à riqueza de vasos sanguíneos neoformados na região, facilmente as células tumorais dispersas pela fratura ganham a circulação. Por esta razão, a primeira indicação em casos de fratura patológica é a amputação por dois motivos: (1) o primeiro, já explicado, seria a facilidade de disseminação do tumor devido à vasta presença de vasos na região da lesão (causando metástase) e; (2) em segundo plano, o fato de a medula amarela óssea ser rica em células adiposas que, facilmente, podem causar embolismo pulmonar gordurosa. Depois da amputação, o paciente pode ser encaminhado para a quimioterapia. Em poucos casos, a amputação pode ser substituída por um tratamento conservador, que consiste na substituição do osso por uma prótese. Este tratamento, contudo, é muito pouco utilizado devido aos seus inconvenientes. OBS³: O tumor, quando localizado no esqueleto axial (crânio ou ossos do tronco), oferece um maior risco de progressão e levar a óbito. Um dos fatores, é a dificuldade de sua detecção precoce por não haver sinais de inchaço ou edema comuns dos tumores de epífises ósseas apendiculares. Geralmente, cursa apenas com dor. GEN�TICA COMPLEXA DO OSTEOSSARCOMA O osteossarcoma, diferentemente de outros sarcomas, não é associado com alterações cromossômicas recorrentes, visto que apresenta complexidade cariotípica extrema com inúmeras alterações numéricas e estruturais. O osteossarcoma é caracterizado por uma série de alterações sequenciais que incluem genes supressores de tumor e oncogenes. São alterações semelhantes àquelas observadas em outros sarcomas de origem epitelial. De fato, ainda não se reconheceu no osteossarcoma um padrão gênico relevante, assim como ainda não se identificaram outros aspectos biológicos que possam ser usados na orientação terapêutica desses pacientes. DIAGN�STICO E EXAMES Semiologicamente, as queixas mais frequentes são dor local (por distensão do periósteo e seus nervos álgicos), aumento de volume, calor (devido à angiogênese), dilatação das veias subcutâneas e limitação da movimentação, uma vez que o osterossarcoma tem como local primário preferencial os ossos das extremidades (fêmur, tíbia, úmero e pelve). Esses sinais forçam o paciente a claudicar (mancar) na maioria das vezes. Diagnóstico diferencial com trauma, osteomielite e artrose é muitas vezes causa do retardo na indicação da biópsia. A confusão que se faz entre o osteossarcoma e essas demais entidades patológicas é decorrente do edema, do hematoma e do calor que acontece nessa região. Portanto, ao raio X simples, lesões líticas ou blásticas na região metafisária, rompimento cortical com invasão de partes moles, intensa neoformação óssea subperiosteal, elevação de espículas do periósteo formando o triângulo de Codman, são as características radiológicas mais frequentes. Seguindo estes parâmetros, faz- se a biópsia que, em caso positivo, sugere o tratamento imediato dessa neoplasia. OBS4: A reação periosteal está frequentemente presente e tem uma aparência de "raios de sol" no exame radiológico. Pode haver também o conhecido "triângulo de Codman", achado radiológico do osteossarcoma bastante importante, que representa o levantamento do periósteo, ocasionado pelo crescimento do tumor. O triângulo de Codman, constituído por espículas ósseas neoformadas a partir do periósteo levantado e dispostas perpendicularmente à superfície óssea, embora não patognomônico, é um dos sinais radiológicos característicos da doença. OBS5: A metástase salteada (skip metastasis) é outro achado radiológico importante para detectar o acometimento do osso nesta doença. Consiste na presença de outros focos tumorais espalhados ao longo do mesmo osso (e não de um osso à distância), sendo facilmente detectada por meio da tomografia axial computadorizada. EXAMES LABORATORIAIS Há um interesse relativo nos exames laboratoriais no diagnóstico e prognóstico dos pacientes com osteossarcoma central. O nível sérico da fosfatase alcalina, que indica a atividade osteoblástica, é de relativo valor e pode estar grandemente elevado. No entanto, valores normais não afastam o osteossarcoma central, nem tampouco, na evolução, significam cura do processo. Atualmente estão sendo realizados estudos prospectivos para se estudar a dosagem da fosfatase alcalina diretamente no tecido neoplásico. EXAMES POR IMAGEM Raio-X: frequentemente, encontramos lesões osteobásticas metafisárias, rompimento de cortical com invasão de partes moles do osso e presença do triângulo de Codman. O osteossarcoma central é frequentemente visto como uma lesão destrutiva com bordos indistintos, que gradualmente destroi a cortical óssea e apresenta invasão extra-óssea. Quantidades variadas de calcificação e de osso mineralizado estão frequentemente presentes dentro da lesão. A reação periosteal está frequentemente presente e tem uma aparência de "raios de sol". Arlindo Ugulino Netto –ONCOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 19 O aspecto do tumor pode variar grandemente: os tumores predominantemente osteobl�sticos costumam apresentar grandes �reas de osso escler�tico com o aspecto radiogr�fico mais comum. Se o tumor � primariamente telangiect�sico, a les�o pode aparecer totalmente l�tica e c�stica. Nesses casos o diagn�stico pode ser confundido com um cisto �sseo aneurism�tico ou com um tumor de c�lulas gigantes. Cintilografia óssea: a cintilografia do esqueleto com tecn�cio � de valia no diagn�stico da extens�o do tumor no osso comprometido, al�m de auxiliar no diagn�stico das met�stases salteadas (skip metastasis) e das met�stases em outras regi�es do esqueleto (em caso de tumores poliost�ticos). Ressonância nuclear magnética: � o padr�o ouro para diagn�stico do osteossarcoma. A resson�ncia nuclear magn�tica � de grande valor no diagn�stico da invas�o extra-�ssea dos tecidos circundantes do tumor e � de extrema valia no estadiamento pr�-operat�rio. Al�m disso, este exame � importante por permitir a visualiza��o
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