Lesões celulares reversíveis

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Lesões celulares reversíveis 
· A maioria das agressões gera uma resposta celular incialmente com dano ou inicio bioquímico. 
Obs: a resposta celular as agressões são chamadas de estresse celular. 
Mecanismo de lesão celular
· Depleção (diminuição) de APT.
· Lesão mitocondrial. 
· Influxo de cálcio. 
· Acumulo de espécies reativas do oxigênio. 
· Aumento da permeabilidade das membranas celulares. 
· Acumulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas. 
Estresse oxidativo
· O estresse oxidativo é uma resposta da célula às agressões tendo modificações que acabam produzindo alterações na membrana plasmática, mitocôndrias, lisossomo, DNA, citoesqueleto, na maquinaria da síntese proteica. 
Informações importantes: 
· Resposta depende: tipo de lesão, duração e gravidade;
· Consequências dependem: tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada;
· Resultado: Anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celular essenciais. 
Membrana plasmática
· Bicamada lipídica, semipermeável, constituída pela presença de proteínas, carboidratos, sendo assim diferentes organizações estruturais (a face interna da face externa).
· Função: 
· Transporte;
· Reconhecimento; 
· Vias de transmissão de sinais;
· Potencial de membrana.
· Tipo de transporte:
· Por a membrana plasmática ser semipermeável, sabe-se que nem tudo passa por ela;
· (A) Apenas algumas moléculas apolares conseguem fazer uma difusão simples atravessando a membrana;
· (B) Moléculas maiores precisam de uma proteína para esse transporte;
Obs: os triângulos representam o fluxo de gradiente de concentração, um determinado soluto que atravessa a membrana semipermeável ele tende ir do meio mais concentrado para o menos concentrado, esse movimento requer um gasto de energia (transporte ativo). Então se acontecer alguma alteração no padrão de transporte vai modificar a homeostasia. Seja nas proteínas que fazem essa função de canal, ou no próprio fluxo, ou falta de energia que impossibilita o carreamento de um determinado ion do meio mais para o meio menos concentrado.
· A Bomba de Na+ e K+, também precisa de uma proteína carreadora que faça o transporte, e possui sítios de ligações, sendo eles três para o sódio e dois para o potássio. Tendo uma maior quantidade de Na+ no meio extra celular e uma menor no meio intracelular, o normal seria entrar Na+, meio menos concentrado para o mais concentrado para manter um equilíbrio homeostático e uma pressão osmótica adequada dentro da célula, é importante saia o Na+ de dentro da célula e importe K+, fazendo um tipo de transporte chamado antiporte (pega uma coisa de um lado e de outro é faz a inversão do posicionamento). Dependendo do fosforo que está saindo de ATP, (precisa de atp para dar energia e assim haja a mudança de conformação e consiga fazer o carregamento). 
Obs: A bomba de sódio e potássio funciona dependendo de energia e é extremamente importante como elemento de transporte e manutenção homeostática.
Obs: Está em uma degeneração importante que é a hidrópica.
· A membrana também promove a adequação da quantidade de cálcio, sendo um ion importante para uma série de atividades específicas. 
· Mantido de forma normal em uma concentração baixa intracelular quando comparada com o meio extracelular. Quando tem alguma alteração no canal de cálcio e aumenta a entrada para a célula, e o influxo também e assim coisas bioquímicas começam à acontecer e também coisas não adequadas para a célula. Além do cálcio citozoico, se tem um sequestro de Ca2 principalmente para mitocôndria e do retículo endoplasmático. 
Então o Ca2 pode ir do meio extra para o intracelular quanto sair das organelas. E uma vez o Ca2 citozoico aumentado ativa enzimas como: ATPase (redução do ATP), fosfolipases (redução de fosfolipídios), proteases (aumenta a degradação das proteínas da membrana e do citoesqueleto), endonucleases (lesão da cromatina nuclear).
Obs: o Ca2 é um grande causador de lesões tanto de membrana plasmática quanto um desarranjo bioquímico dentro da célula, a isquemia e algumas toxinas são bons agentes que causam esse aumento do influxo de Ca2. 
· Espécies reativas de oxigênio:
· Uma célula normal que está recebendo um estimulo nocivo (inflamação, radiação, oxigênio tóxico, substancias químicas, lesões por repercussão), uma vez que um desses estímulos entra em contato com essa célula acaba gerando espécies reativas de O2, que fazem ligações (nem sempre muito ortodoxias) com membrana plasmática (gerando uma peroxidação dos lipídeos, e assim uma instabilidade da membrana), próprio DNA (gerando fragmentação e mutação), ligação cruzada no citoesqueleto que levam a lesão celular;
· Outra maneira na presença de alguns antioxidantes (vitamina C, ferritina). São enzimas que promovem a neutralização interrompendo a lesão celular. 
Resumo dos danos a membrana plasmática:
· Redução de O2 que levaria diminuição de ATP, e assim menos substrato para que faça fosforilação, diminuindo o produto (ATP), fazendo uma disfunção mitocondrial que gera uma diminuição da síntese e da reaciliação de fosfolipídios que gera uma perda de fosfolipídios;
· Outra situação é o aumento do Ca2 no citosol, que aumenta a ativação de fosfolipase, protease. Levando a degradação e a perda de fosfolipídio, o aumento da degradação faz com que os seus produtos fazem uma membrana instável, estragada que obviamente vai mexerr com a homeostasia. Do outro lado ativa as proteases, que geram danos ao citoesqueleto.
· Receptores – sinalização celular:
· (A) Existem algumas possibilidades de ativação de um mesmo receptor, dependendo de como que esse o receptor ele interagem com as proteínas do lado interno da membrana plasmática, que são proteínas de transdução de sinal, então esse estimulo uma vez recebido por essa proteína (proteína transmembrana, ou seja tem uma parte para o meio interno e outra para o meio externo), uma vez ativado, pode ativar mediadores químicos (levando a inflamação) ou mesmo a degradação desses mediadores (levando a sobrevivência da célula);
· (B e C) Dependendo do que ele ativar, ao invés dele ativar os fatores de A ele ativa então pró-caspazes, e acaba levando ativação de uma cascata proteica que leva a apoptose;
· (D) Ativação de uma via que vai levar a uma necrose. 
Obs: é possível observar que um mesmo receptor, pode ser induzido para uma determinada alteração conformacional, que vai levar ativações distintas no interior dessa célula 
Síntese proteica
· A síntese de proteína, para lembrar como é feito uma proteína:
· Precisa primeiro transcrever o gene que faz a essa proteína; 
Obs: proteínas tem funções biológicas diversas, importantes no nosso organismo.
· Para fazer uma determinada proteína, recebe uma determinada informação, que vai ser transduzida no citosol, gerando um fator de transcrição, indo para dentro do núcleo (porque o DNA está lá), então vai ocorre a primeira parte da síntese proteica que é a transcrição.
Obs: o gene é uma área do DNA que codifica uma determinada proteína então a transcrição é a copia literal das bases nitrogenadas, essa copia e chamada de mRNA 
 
Sai de dentro do núcleo e vai para reticulo endoplasmático rugoso onde é feito a tradução de bases nitrogenadas para aminoácidos (a cada três bases se tem um respectivo aminoácido) que vai sendo colocado um após o outro que será produzido uma proteína, que pode sofrer uma modificação pos-traslacional, então sofrer adição de radicais, colocação de macromoléculas para se tornar mais estável, prololise e degradação. 
Degradação de proteínas em proteassomos 
· A proteína pronta normalmente se liga a uma chaperona, que ajuda no dobramento das proteínas, para que elas exercerem suas funções, quando a dobra esta correta ela tem um período de degradação, por isso ela deve estar sempre sendo produzida. Se junta com ubiquitina que joga no proteassomo as proteínas venhas para a sua degradação, quando ocorre um estresse no RE e as chaperonas fazem um mal dobramento, logo faz um mal funcionamento e precisamser degradadas;
Obs: quando tem um acúmulo dessas proteínas mal dobradas geram problemas. 
Mecanismo de autofagia 
· Mecanismos de eliminação de organelas envelhecidas é chamado de macroautofagia é uma forma que faz um endossomos e engloba essas organelas velhas que junto com os lisossomos, fazendo a eliminação de tudo;
· Microautofagia são os agregado proteicos que são englobadas pelos lisossomos;
· Autofagia é mediado por chaperonas. 
Proteotoxicidade
· Mal dobramento das proteínas e defeito na eliminação.
· Relacionada a doenças degenerativas:
· Alzheimer;
· Parkinson;
· Diabetess melito tipo 2. 
Citoesqueleto
· Presença de filamentos que promove a forma da célula: 
· Filamentos finos/microfilamentos: actina e miosina;
· Filamentos intermediários;
· Microtubulos; 
· Função: 
1. Movimentos celulares;
2. Deslocamento das células;
3. Manutenção da forma celular. 
Obs: se tiver alguma coisa que modifique ou interfira vai ter um prejuízo nessa célula, levando a possíveis danos.
Mitocôndria
· Organela importante para produção de energia, através do processo chamado de respiração celular ou fosforilação oxidativa, tem também a via glicólica que faz a respiração anaeróbica, mas para a célula está viva e ativa é preciso da mitocôndria, pois ela tem varias funções que mantenha a célula viva e ativa.
· Uma vez que se tem lesão ou difusão mitocondrial (aumento de Ca+ no citosol, estresse oxidativo, peroxidação lipídica), pode diminuir a produção de ATP, e assim modifica canais dessa membrana mitocondrial que leva um aumento da saída de H+ ou de Citocromo c que acaba gerando uma instabilidade, ou seja, acaba levando a danos celulares importantes. 
Hipóxia 
· Um grande fator de agressão de forma direta nessa mitocôndria como : isquemia que gera a diminuição da fosforilação oxidativa e a dimunição de ATP gera um caos na célula:
· Alteração dos canis de cálcio;
· Alteração na bomba, aumenta o sódio que aumenta pressão osmótica que faz com que a água por osmose entre para o interior da célula fazendo ela fazer tumefeita. 
· Procura uma via alternativa para produção de ATP aumentando a glicólise diminui o glicogênio e aumenta o ácido graxo (diminuição de pH).
Lisossomo
· Uma vez que se tem uma vesícula digestiva os lisossomos se uni para ocorrer a digestão.
· As alterações estão relacionadas com a participação de apoptose e necrose. Então a saída de proteases, tem o material do lisossomos espalhada no citosol fazendo uma autolise que esta muito relacionada com a necrose. 
DNA
· Alterações no DNA é chamado de mutação (radicais livres, substâncias químicas, infecções virais, erro de pareamento de replicação/transcrição do DNA). 
· Mutações no DNA, formam mudanças drásticas a célula, tanto de curto a longo prazo. 
 
· Existem mecanismos internos que são próprios para o reconhecimentos dessa lesão, tem-se genes que param o ciclo celular, são genes de reparo que elevam a formação de proteína que fazem o papel de reparar aquele dano, uma vez bem feito a célula volta a normalidade, quando não consegue ser reparada essa célula e estimulada a entrar em apoptose. Se há uma falha nesse reconhecimento ou no reparo dessas mutações, estiverem acontecendo em genes que regulam o crescimento celular, pode estar sendo visto um processo chamado de Carcinogenese (formação de neoplasia ou de câncer).