2 Apoptose

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Patologia Médica 
Letícia – ATM 26. 
APOPTOSE 
 Via de morte celular induzida por um programa de 
suicídio estritamente regulado, no qual as células 
destinada a morrer ativam enzimas que degradam seu 
DNA e proteinas nucleares/citoplasmáticas. 
 É a morte celular programada mediada por enzimas 
 Não induz reação inflamatória; 
 A membrana plasmática da célula apoptótica 
permanece intacta, mas é alterada de tal maneira que 
a célula e seus fragmentos tornam-se alvos atraentes 
para os fagócitos. 
 Antes que um fragmento dos corpos apoptóticos se 
extravase, os macrófagos digerem as estruturas. 
 Causas fisiológicas de apoptose: 
 Destruição programada durante a embriogênese; 
 Involução de tecidos hormônios-dependentes sob 
privação do hormônio. Ex.: regressão da mama após 
o desmame. 
 Perda celular em populações celulares proliferativas. 
 Morte de células que já cumpriram seu papel. 
 Eliminação dos linfócitos autorreativos nocivos; 
 Morte induzida por linfócitos T citotóxicos. 
 Causas patológicas de apoptose: 
 Lesão de DNA; 
 Acumulo de proteinas anormalmente dobradas; 
 Infecções virais; 
 Atrofia por obstrução de ductos. 
 
 Linfócitos: atuam em infecções virais; 
 Neutrófilos: processo inflamatório e infecções 
bacterianas. 
 Basófilos: processos alérgicos; 
 Eosinófilos: processos alérgicos e doenças 
parasitárias. 
 Monócitos: são os fagócitos. Migram para os tecidos, 
passando a se chamar macrófagos. 
MECANISMO DE APOPTOSE: 
 Resulta da ativação de enzimas chamadas caspases – 
responsáveis por quebrar os constituintes celulares para 
que possam ser comprimidos dentro dos corpos 
apoptóticos. 
 CASP (quebram em locais proteicos onde há resíduos 
de cisteína) + ASE (proteína) = caspase. 
 A ativação dessas enzimas depende de um equilíbrio 
finamente sintonizado entre vias moleculares pró e 
antiapoptótica. 
 O aumento de proteinas pró-apoptóticas ativa caspase. 
 Duas vias distintas convergem para sua ativação: 
a) Via mitocondrial – ou intrínseca; 
b) Via receptor de morte – ou extrínseca. 
 
 Embora essas vias possam interagir, geralmente são 
induzidas sob diferentes condições, envolvem diferentes 
moléculas e exercem papéis diferentes na fisiologia e na 
doença. 
 
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 Caspase iniciadora ativa a caspase executora, que é a 
responsável propriamente dita pela realização da quebra 
de estruturas. 
 Existem 14 caspases conhecidas, 7 são responsáveis 
pela apoptose e as demais atuam no processo de 
inflamação. 
 São sintetizadas como zimogênios; 
 Todas as caspases estão no interior da célula, o que 
muda é a forma de ativação de cada uma. 
CASPASES INICIADORAS – 8 e 9; são ativadas por 
dimerização. 
 Pró-caspase → caspase ativa; 
 Torna-se ativa com a dimerização, provocando a 
ativação das caspases executoras. 
 Quando estão ativas, clivam as caspases executoras 
tornando-as ativas. 
CASPASES EXECUTORAS – 3 6 e 7; são ativadas 
por clivagem. Essa clivagem entre as subunidades grandes e 
pequenas permite uma alteração conformacional que reúne 
os dois locais ativos do dímero caspase do executor e cria 
uma protease madura funcional. 
 São ativadas pela clivagem; Quando estão na forma 
de zimogênio, estão unidas, e na forma ativada, 
estão separadas. 
VIAS EXTRÍNSECAS – ativadas por estímulos 
externos 
VIA INTRÍNSECA – desencadeada pela mitocôndria. 
VIA MITOCONDRIAL 
 Devido à permeabilidade seletiva da membrana da 
mitocôndria, ela possui compostos em seu interior que 
não devem ser dispersos no meio celular: proteinas 
citocromais, que têm a função de ativar caspases 
iniciadoras. 
 A escolha entre a sobrevivência ou a morte depende da 
permeabilidade da membrana mitocondrial, que é 
controlada pela família de proteinas Bcl-2. 
1. Quando são privadas de fatores de crescimento e outros 
sinais de sobrevivência, ou são expostas a agentes que 
lesam o DNA, um grupo de sensores é ativado. 
2. Esses sensores ativam dois membros pró-apoptóticos 
das famílias Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem 
dentro da membrana mitocondrial, formando canais 
pelos quais o citocromo c e outras proteinas extravasam 
para o citosol. 
 Esses sensores também inibem as moléculas anti-
apoptóticas Bcl-2 e Bcl-xl, aumentando o 
extravasamento de proteinas mitocondriais. 
3. Em conjunto com alguns cofatores, o citocromo C ativa 
a caspase 9. 
4. Outras proteinas que extravasam das mitocôndrias 
bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases, 
que atuam como inibidores da apoptose, resultando na 
ativação da cascata de caspases e a fragmentação 
nuclear. 
 O aumento da permeabilidade faz com que sejam 
liberados mediadores químicos que ativam caspases 
iniciadoras. 
→ De modo contrário, se as células forem expostas a fatores 
de crescimento e outros sinais de sobrevivência, elas 
sintetizarão membros antiapoptóticos da família Bcl-2, em 
especial o Bcl-2 e Bcl-xl, que antagonizam o Bax e o Bak. 
 
 Fatores que aumentam a permeabilidade liberando 
mediadores que ativam caspase e posteriormente 
evoluem para apoptose: 
 Supressão de fatores de crescimento; 
 Hormônios; 
 Falta de oxigênio; 
 Hipóxia; 
 Radiação; 
 BAX/BID proteinas pró-apoptóticos produzidas pela 
célula em sofrimento ou por lesão irreversível; 
 BCL/XL/BCL2 são antiapoptóticas, ancoradas na 
membrana e controlam a permeabilidade. 
Essa via é chamada intrínseca porque os mediadores são 
liberados pela mitocôndria. 
 
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PROTEÍNA P53: é próapoptótica, pois só age na 
manutenção da integridade do genoma e na sobrevivência 
das células. 
 Quando o genoma é agredido por agentes diversos, a 
célula aumenta a síntese de p53, a qual induz a parada 
do ciclo celular na fase G1. 
 Se o defeito do DNA é reparado, a célula permanece 
viável, se não é corrigido, a p53 induz apoptose por 
meio de: 
 Ativação de genes cujos produtos são pró-apoptóticos. 
Ex.: BAX. 
 Inibição da expressão de proteinas antiapoptóticas. 
Ex.: BCL-2; 
 Inibição de IAP 
 A p53, portanto, cumpre papel essencial na 
manutenção da integridade celular, mediante indução 
de mecanismos de reparo ou, quando necessário, de 
morte celular. 
VIA RECEPTOR DE MORTE (EXTRÍNSECA): 
 Desencadeada por sinais extracelulares, que se ligam 
aos receptores de morte; 
 A maioria dessas moléculas são receptores membros da 
família do fator de necrose tumoral (TNF) que contêm 
em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte” 
conservado, assim chamado porque medeia a interação 
com outras proteínas envolvidas na morte celular. 
 Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e 
Fas. 
 O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana 
expressa, principalmente, em linfócitos T ativados. 
 Quando essas células T reconhecem os alvos que 
expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação 
cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras 
via domínio de morte. 
 Estas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. Em 
muitos tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e ativar 
um membro pró - apoptótico da família Bcl-2, chamado 
de Bid, portanto dentro da via mitocondrial. 
 Quando ativados pelos agonistas, tais receptores sofrem 
dimerização ou trimerização e alterações 
conformacionais nos domínio intracitoplasmático, o que 
expõe domínios de morte que recrutam proteinas → 
ativam caspase 8 ou 10. 
 → A ativação combinada de ambas as vias lança um 
golpe letal para a célula. 
 A via receptor de morte está envolvida na eliminação de 
linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo 
por alguns linfócitos T citotóxicos 
 FasL existe em linfócitos T que reconhecem 
autoantígenos e em linfócitos T citotóxicos que matam 
células tumorais ou infectadas por vírus. 
 A caspase 8 ativa e induz a apoptose por duas vias:1) Ativa diretamente as caspases efetoras, 
responsáveis pelo aumento da atividade das 
proteases que completam o processo, 
independentemente da participação de 
mitocôndrias. 
2) Cliva a BID acionando o mecanismo mitocondrial 
de indução de apoptose. 
 
 Citocromo C, SMAC, AIF, QMI, endonucleases G – 
ativam caspases iniciadoras. 
 A fagocitose das células apoptóticas é tão eficiente que 
as células mortas desaparecem sem deixar traços e a 
inflamação ausente. 
 FS ou fosfatidilserina sinaliza que a célula deve ser 
comida. 
 As células apoptóticas atraem os fagócitos produzindo 
sinais de “coma- -me”. 
 Em células saudáveis, a fosfatidilserina está presente no 
folheto interno da membrana plasmática, mas nas 
células apoptóticas esse fosfolipídio move-se para fora e 
é expresso no folheto externo da membrana, onde é 
reconhecido pelos macrófagos, levando à fagocitose das 
células apoptóticas. 
 As células que estão morrendo por apoptose secretam 
fatores solúveis que recrutam os fagócitos. Isso facilita 
a remoção imediata das células mortas, antes que 
sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus 
conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação). 
EXEMPLOS DE APOPTOSE: 
 
 
 
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