Resumo: vias intrínseca e extrínseca da apoptose

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APOPTOSE – PATOLOGIA GERAL I 
Apoptose é uma via de morte celular, induzida e programada, 
onde a célula ativa enzimas que degradam seus próprios 
componentes. 
A célula é fragmentada em corpos apoptóticos, os quais são alvos 
atraentes dos fagócitos. As células mortas e seus fragmentos são 
removidos antes que seus conteúdos extravasem, evitando uma 
reação inflamatória. 
A apoptose difere da necrose, pois esta última é caracterizada pela 
perda de integridade da membrana, digestão enzimática da célula, 
extravasamento dos conteúdos celulares e uma reação 
inflamatória. 
 
CAUSAS DA APOPTOSE 
Apoptose em situações fisiológicas 
A morte por apoptose é um processo normal e importante para 
manter um número constante de células no corpo. 
É importante nas seguintes situações fisiológicas: 
• Apoptose durante o desenvolvimento embrionário, por 
ex., involução das membranas interdigitais nos humanos. 
• Involução dos tecidos hormônio-dependentes sob 
privação de hormônio, como ocorre na célula 
endometrial que se desprende durante o ciclo menstrual. 
• Perda celular em populações proliferativas, como o 
epitélio de cripta intestinal, afim de manter um número 
constante de células. 
• Morte de células que já tenham cumprido seu papel, 
como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os 
linfócitos ao término da resposta imune (essas células 
sofrem apoptose pela privação dos sinais de 
sobrevivência necessários, como os fatores de 
crescimento). 
• Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente 
nocivos, para impedir reações contra os tecidos do 
próprio organismo. 
• Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos: 
mecanismo de defesa contra viroses e tumores que mata 
e elimina células neoplásicas e infectadas por vírus. 
 
Apoptose em condições patológicas 
Ocorre em células com o DNA alterado ou que foram lesadas 
irreversivelmente. A apoptose patológica também ocorre sem 
iniciar uma reação severa no hospedeiro. 
Causas da apoptose patológica: 
• Lesão de DNA, que pode ser causada por radiação, 
drogas citotóxicas anticâncer, extremos de temperatura 
ou hipóxia. Se os mecanismos de reparo não forem 
suficientes contra a lesão, a melhor alternativa é a 
apoptose para evitar mutações no DNA. Esses estímulos 
nocivos citados acima causam apoptose quando ocorrem 
de forma leve; quando moderados, causam morte celular 
por necrose. 
• Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas, que 
surgem ou por mutações dos genes que codificam essas 
proteínas ou por fatores extrínsecos, como a lesão 
causada por radicais livres. O acúmulo dessas proteínas 
leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que 
culmina em apoptose. 
• Lesão celular em infecções, particularmente as virais, 
onde a perda de células infectadas ocorre devido à morte 
apoptótica induzida pelos vírus ou pela resposta imune 
do hospedeiro. 
• Atrofia patológica do parênquima de órgãos após 
obstrução de ducto, como no pâncreas, na parótida e nos 
rins. 
 
Células em apoptose, com cromatina condensada e corpos 
celulares retraídos: 
 
 
MECANISMOS DA APOPTOSE 
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases. 
Essa ativação depende de um equilíbrio entre vias moleculares pró 
e antiapoptóticas. 
Existem duas vias que ativam as caspases: a via mitocondrial 
(intrínseca) e a via receptor de morte (extrínseca). 
 
Via mitocondrial (intrínseca) da apoptose 
As mitocôndrias possuem proteínas, como o citocromo c, que 
neutralizam inibidores endógenos da apoptose. A escolha pela 
ocorrência da apoptose é determinada pela permeabilidade da 
mitocôndria, que é controlada por uma família de mais de 20 
proteínas (gene Bcl-2). 
Quando as células são lesadas, um grupo de sensores membros da 
família Bcl-2, chamados proteínas BH3, são ativados. Esses 
sensores, por sua vez, inibem as moléculas antiapoptóticas Bcl-2 e 
ativam estruturas que se dimerizam e se inserem dentro da 
membrana mitocondrial, formando alguns canais. Através desses 
canais, as proteínas mitocondriais, incluindo o citocromo c, 
extravasam para o citosol. 
O citocromo c, juntamente com alguns cofatores, ativam a caspase 
9. 
O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando à 
fragmentação nuclear. 
Se as células forem expostas a fatores de crescimento e outros 
sinais de sobrevivência, elas sintetizarão membros antiapoptóticos 
da família Bcl-2, que antagonizam as estruturas que formam os 
canais na mitocôndria. 
 
 
 
Via receptor de morte da apoptose (extrínseca) 
Muitas células possuem, em sua superfície, uma estrutura chamada 
receptor de morte, que dispara a apoptose. 
Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). 
O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, 
principalmente, em linfócitos T ativados. Quando os linfócitos T 
reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são 
ligadas ao Fas-L. A partir disso, a caspase 8 é recrutada e ativada, 
clivando e ativando um membro pró-apoptótico da família Bcl-2, 
portanto dentro da via mitocondrial. A ativação das duas vias lança 
um golpe letal para a célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ATIVAÇÃO E FUNÇÃO DAS CASPASES 
Ambas as vias apoptóticas levam à ativação das caspases 
desencadeantes (via mitocondrial – caspase 9; via receptor de 
morte – caspase 8). 
As formas ativas dessas enzimas clivam outras caspases chamadas 
de caspases executoras. As caspases executoras ativadas clivam 
numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que 
degradam nucleoproteínas e o DNA. 
As caspases degradam também os componentes da matriz nuclear 
e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células. 
 
REMOÇÃO DAS CÉLULAS APOPTÓTICAS 
As células apoptóticas atraem os fagócitos produzindo sinais 
específicos. 
Em células saudáveis, a fosfatidilserina (um fosfolipídeo) está na 
parede interna da membrana plasmática, enquanto nas células 
apoptóticas está presente na porção externa, onde a célula é 
reconhecida pelos macrófagos. 
As células que estão sofrendo apoptose secretam substâncias que 
recrutam os fagócitos. Dessa forma, a remoção imediata das células 
mortas é facilitada, impedindo que o conteúdo da célula extravase 
para a matriz extracelular. 
 
AUTOFAGIA 
A autofagia é a digestão lisossômico dos próprios componentes da 
célula. 
É um mecanismo de sobrevivência, onde uma célula privada de 
nutrientes digere e recicla seus próprios conteúdos para fornecer 
nutrientes e energia. 
Primeiro, as organelas e partes do citosol são transportadas para 
um vacúolo autofágico, formado a partir de regiões livres de 
ribossomos do retículo endoplasmático. A seguir, o vacúolo se 
funde com os lisossomos para formar um autofagolisossoma, onde 
ocorre a digestão. 
Com o tempo, a célula privada de nutrientes não conseguirá 
sobreviver, então a autofagia, nesse estágio, pode também sinalizar 
a morte celular por apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMO DA AULA: PASSO A PASSO DA APOPTOSE 
→ Via extrínseca 
• Passo 1: 
Como a maioria das sinalizações entre as células, a via extrínseca da 
apoptose começa com uma molécula sinal ligando-se a um receptor 
do lado de fora da membrana celular. 
Dois tipos comuns de mensageiros químicos que desencadeiam o 
caminho extrínseco para a apoptose são FAS e TRAIL. Essas 
moléculas podem ser excretadas pelas células vizinhas se uma 
célula estiver danificada ou não for mais necessária. 
Os receptores que se ligam a FAS e TRAIL são chamados de “FASR” 
para “FAS Receptor” ou “TRAILR” para “TRAIL Receptor”. 
Tal como acontece com a maioria das proteínas receptoras, quando 
o FASR e o TRAILR encontram a sua molécula sinalizadora – às 
vezes chamada de “ligante” – eles se ligam a ela. 
O processo de ligação provoca alterações no domíniointracelular 
do receptor. 
• Passo 2: 
Em resposta às alterações no domínio intracelular do TRAILR ou 
FASR, uma proteína dentro da célula chamada FADD também 
muda. 
O nome do FADD é divertido ou aterrorizante: significa “proteína 
de domínio de morte associado à FAS”. 
Uma vez que o FADD foi ativado por mudanças no receptor, ele 
interage com duas proteínas adicionais, que iniciam o processo de 
morte celular. 
• Passo 3: 
Pro-caspase-8 e pró-caspase-10 são proteínas inativas até 
interagirem com um FADD ativado. Mas se duas dessas moléculas 
encontrarem um FADD ativado, as partes das proteínas que as 
mantêm inativas são “clivadas” ou “cortadas”. 
As pró-caspases tornam-se então caspase-8 e caspase-10 – que têm 
sido romanticamente referidas pelos cientistas como “o começo do 
fim”, devido ao seu papel no início da apoptose. 
As caspases-8 e -10 se dispersam pelo citoplasma e desencadeiam 
mudanças em várias outras moléculas em toda a célula, incluindo 
mensageiros que iniciam a quebra do DNA após serem ativados 
pelas caspases. 
• Passo 4: 
Outra molécula inativa chamada BID é transformada em TBID 
quando as caspases ativadas clivam a parte de BID que mantém a 
molécula inativa. 
Depois que o BID é transformado em tBID, o tBID se move para a 
mitocôndria. O tBID ativa as moléculas BAX e BAK. 
A ativação de BAX e BAK são os primeiros passos compartilhados 
por ambas as vias extrínseca e intrínseca à apoptose. 
Os passos 1-4 listados aqui são exclusivos da via extrínseca. Mas 
depois que BAX e BAK são ativados, as etapas subsequentes são as 
mesmas entre os dois caminhos. 
Como tal, os passos 3-7 da via intrínseca, listados abaixo, são 
também os passos 5-9 da via extrínseca. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Via intrínseca 
• Passo 1: 
O caminho intrínseco para a apoptose é desencadeado por estresse 
ou dano à célula. Tipos de estresse e danos que podem levar a 
célula ao suicídio celular incluem danos ao seu DNA, privação de 
oxigênio e outras tensões que prejudicam a capacidade de 
funcionamento de uma célula. 
Em resposta a esses danos ou tensões, a célula “decide” que sua 
existência continuada pode ser perigosa para o organismo como 
um todo. Em seguida, ele ativa um conjunto de proteínas chamadas 
“proteínas somente BH3”. 
• Passo 2: 
As proteínas somente BH3 são uma classe de proteínas incluindo 
várias proteínas pró e anti-apoptose. A apoptose pode ser 
encorajada ou desencorajada, dependendo de quais proteínas 
somente BH3 são ativadas ou expressas. 
As proteínas pró-apoptóticas BH3 só ativam BAX e BAK – as mesmas 
proteínas que são ativadas pela tBID após serem criadas através da 
via extrínseca. 
• Etapa 3: 
BAX e BAK ativados causam uma condição conhecida como 
“MOMP”. MOMP significa “permeabilidade da membrana externa 
mitocondrial”. 
O MOMP é considerado o “ponto sem retorno” para a apoptose. 
Os passos que levam ao MOMP podem ser interrompidos por 
moléculas inibidoras, mas uma vez que o MOMP tenha sido 
alcançado, a célula completará o processo de morte. 
O MOMP desempenha seu papel fundamental na apoptose, 
permitindo a liberação do citocromo C no citoplasma. 
• Passo 4: 
Em circunstâncias normais, o citocromo C desempenha um papel 
fundamental na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. 
Durante o MOMP, no entanto, o citocromo C pode escapar da 
mitocôndria e atuar como uma molécula de sinalização no 
citoplasma da célula. 
O citocromo-C no citoplasma da célula estimula a formação do 
apoptossoma sonoro – um complexo de proteínas que executa o 
passo final para iniciar a decomposição celular. 
• Passo 5: 
O apoptossoma, uma vez formado, transforma a pró-caspase-9 em 
caspase-9. 
Assim como com a ativação das caspases-8 e -10 na via extrínseca 
da apoptose, a caspase-9 é capaz de desencadear mudanças 
adicionais em toda a célula. 
• Passo 6: 
Caspase-9 desempenha várias funções para promover a apoptose. 
Entre os mais importantes é a ativação das caspases-3 e -7. 
• Passo 7: 
Uma vez ativadas, as caspases-3 e -7 começam a decomposição dos 
materiais celulares. Caspase-3 condensa e quebra o DNA da célula.