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Química
Farmacêutica
Responsável pelo Conteúdo:
 Prof.ª Dr.ª Carina Rodrigues Amorim
Revisão Textual:
Prof.ª Dr.ª Selma Aparecida Cesarin
Latenciação de Fármacos
Latenciação de Fármacos
 
 
• Estudar os meios de desenvolvimento e os objetivos e identificar o tipo de pró-fármacos.
OBJETIVO DE APRENDIZADO 
• Conceito;
• Objetivos da Latenciação de Fármacos;
• Propriedades de um Pró-Fármaco;
• Métodos de Latenciação de Fármacos.
UNIDADE Latenciação de Fármacos
Conceito
• Latenciação de fármacos: é a transformação do fármaco ativo em forma de fár-
maco inativo que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção 
ativa no local de ação ou próximo dele. A forma latente obtida mediante esse pro-
cesso denomina-se pró-fármaco;
• Pró-fármaco: é o derivado químico e farmacologicamente inativo da molécula ma-
triz, que requer biotransformação para liberar o fármaco ativo (WERMUTH, 2015).
Os pró-fármacos podem ser classificados em: 
 » Pró-fármacos clássicos;
 » Bioprecursores;
 » Recíprocos;
 » Pró-fármacos mistos;
 » Fármacos dirigidos.
Objetivos da Latenciação de Fármacos
Os métodos de latenciação dos fármacos para formar pró-fármacos podem ser diversos.
Entre eles, estão:
• Aumentar o T1/2 vida dos fármacos, pois o método de latenciação gera os pró-
-fármacos, que necessitam de reações de biotransformação para liberar a estrutu-
ra ativa, estas reações ocorrem lentamente e, como consequência, aumentam o 
tempo de ação dos fármacos. Neste método, são desenvolvidos os medicamentos 
conhecidos como fármacos de ação prolongada e/ou liberação lenta;
• Aumentar a biodisponibilidade, ou seja, melhorar a absorção e concentração do fár-
maco que chega à corrente sanguínea;
• Elevar a seletividade do fármaco ao seu local e receptor de ação;
• Facilitar a formulação das formas farmacêuticas, como, por exemplo, aumentar a 
hidrossolubilidade obtendo formas líquidas;
• Melhorar propriedades organolépticas (sabor e odor) para melhor aceitação do pa-
ciente, para ser administrado via oral;
• Permitir a passagem pela barreira hematoencefálica e, consequentemente, ação no 
Sistema Nervoso Central;
• Diminuir efeitos colaterais e toxicidade (MONTANARI, 2011; WERMUTH, 2015).
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Propriedades de um Pró-Fármaco
Em algumas técnicas de desenvolvimento de pró-fármacos como, por exemplo, 
nos métodos para a obtenção de pró-fármacos clássicos e mistos, são adicionados 
nos fármacos de origem (protótipos) grupos ou pequenas moléculas que são chama-
das de transportadores. 
Esses transportadores são adicionados ao fármaco protótipo no grupo farmacofórico. 
Portanto, a alteração desse grupo forma um fármaco inativo, que necessita de reações 
de biotransformação para separar o fármaco do transportador e liberar a porção ativa 
(fármaco ativo). 
Já no método para a formação de pró-fármacos bioprecursores, não são utilizados 
transportadores, ou seja, a molécula inativa é biotransformada gerando o fármaco ativo 
sem perda de transportador (CHUNG, 2005). 
Os detalhes dessas técnicas serão vistos logo adiante.
Lembrando-se de que grupo farmacofórico é a parte da estrutura química do fármaco res-
ponsável pela ação farmacológica, ao ser modificado, o fármaco torna-se inativo, como 
acontece nos pró-fármacos. No entanto, essa inativação é proposital para a melhora da far-
macodinâmica e/ou farmacocinética dele.
Algumas propriedades para a obtenção dos pró-fármacos são extremamente relevan-
tes, como:
• A adição do transportador à estrutura química do fármaco geralmente ocorre por 
meio de uma ligação covalente;
• É preciso garantir a hidrólise entre fármaco e transportador dentro do fármaco para 
a liberação da porção ativa;
• Os transportadores ou seus metabólitos não devem ser não tóxicos;
• O fármaco protótipo deve ter grupos funcionais na estrutura química matriz possível 
de sofrer latenciação;
• A biodisponibilidade do pró-fármaco deve ser adequada à concentração;
• O tempo de biotransformação para a liberação do fármaco ativo deve ser ideal para 
manter a concentração plasmática terapêutica do fármaco; 
• O pró‐fármaco deve ter alta seletividade para o local de ação;
• Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró‐fármaco;
• Estabilidade química do pró‐fármaco para garantir sua integridade durante o tempo 
de armazenamento (CHUNG, 2005).
Na Figura 1, podemos observar uma ilustração de forma geral de um pró-fármaco 
com transportador e sua ativação no organismo.
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UNIDADE Latenciação de Fármacos
FÁRMACO
GRUPO 
TRANSPORTADOR
Síntese
química
Regeneração
“in vivo”
FÁRMACO
GRUPO 
TRANSPORTADOR
PRÓ-FÁRMACO
Liberação do fármaco
ativo no organismo
atóxico
ligação covalente
+
Figura 1 – Esquema representativo de um pró-fármaco com transportador
Fonte: Adaptada de usp.br
Métodos de Latenciação de Fármacos
Pró-fármacos clássicos
Os pró-fármacos clássicos são administrados de forma inativa, pois apresentam 
transportadores ligados ao grupo farmacofórico. A liberação do transportador ocorre 
por meio de reações de biotransformação do tipo hidrólise que, normalmente, ocorre 
por reações enzimáticas.
Posteriormente à hidrólise, o fármaco ativo é liberado e o transportador eliminado 
do organismo. Geralmente, o transportador apresenta caráter lipofílico, melhorando a 
absorção e a biodisponibilidade do fármaco e, consequentemente, elevando sua eficácia, 
porém também pode ser obtido com o objetivo de aumentar a seletividade pelo local de 
ação, diminuindo a toxicidade ou, ainda, prolongar o tempo de ação (CHUNG, 2005).
Um exemplo de pró-fármaco clássico é o valaciclovir, que foi obtido através do aciclovir. 
Após a biotransformação do valaciclovir no organismo, ele é transformado em aciclovir. 
O valaciclovir apresenta absorção aumentada em cerca de 3 a 5 vezes em relação ao 
aciclovir, com biodisponibilidade em torno de 54% comparado a 12-20% do aciclovir 
(CHUNG, 2005). 
Na Figura 2, podemos observar a presença do transportador adicionado no valaciclo-
vir e a perda dele após a biotransformação, liberando o fármaco ativo aciclovir.
Após hidrólise, o transportador é liberado do organismo.
O
N
NNH2N
HN
O
O
O CH3
CH3
NH2
O
O
OHN N
NHN
H2N
VALACICLOVIR
(PRÓ-FÁRMACO)
INATIVO
TRANSPORTADOR
ORGANISMO
BIOTRANSFORMAÇÃO
ACICLOVIR
FÁRMACO ATIVO
+ TRANSPORTADOR
ELIMINADO DO 
ORGANISMO
Figura 2 – Aciclovir e seu pró-fármaco valaciclovir
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Outro exemplo de pró-fármaco clássico é a levodopa, utilizada no tratamento da 
Doença de Parkinson. 
Nessa patologia, ocorre degeneração dos neurônios dopaminérgicos levando a uma 
diminuição e à ação do neurotransmissor dopamina. 
A administração da dopamina sintética não é viável, pois ela apresenta alta polarida-
de e não atravessa as membranas e a barreira hematoencefálica. 
Devido a isso, a estrutura química da dopamina foi sintetizada com a adição de um 
transportador formando um aminoácido com maior característica apolar o que permite 
a passagem pelas membranas e barreira hematoencefálica. 
Depois da passagem para o Sistema Nervoso Central, a levodopa é descarboxilada, 
sendo transformada em dopamina (THOMAS, 2003). 
A ilustração desse mecanismo é apresentada na Figura 3.
HO
HO NH2
OH
O
HO
HO
O
OH
NH2
HO
HO
NH2
DOPAMINALEVODOPABARREIRALEVODOPA
Figura 3 – Levodopa pró-fármaco da dopamina
Fonte: Adaptada de THOMAS, 2003
Pró-fármacos bioprecursores
Esses pró-fármacos não apresentam transportadores. A molécula administrada é 
inativa e, após a biotransformação, transformam-se em fármacos ativos sem perda 
de transportador. 
A maioria dos pró-fármacos presentes hoje no Mercado são bioprecursores. 
Na Figura 4, podemos observar o esquema de bioativação do omeprazol, um pró-
-fármaco bioprecursor utilizado no tratamento de úlcera e de gastrite. 
O omeprazol é uma base fraca que, quando concentrada na secreção ácida, reage 
com um próton e gera uma sulfenamida. 
Essa sulfenamida interage por meio de uma ligação covalente com um receptor da H+
K+‐ATPase (bombade prótons) inibindo a liberação de ácido clorídrico (LOURENÇO, 2010).
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UNIDADE Latenciação de Fármacos
H3C
H H
H
O N
N
NH
S
O
CH3
OCH3
pH
H3CO
CH3H3C
HN
NH O
S
H3CO
sulfenamida
N+
+
omeprazol
H3C CH3
N+
NHN
S
OCH3
Interação com o sítio
de ação
HS
OCH3
H3C
-H2O
OCH3 OCH3
CH3
N+
N S SHN
OCH3
H K ATPase
+ +
H K ATPase
+ +
Figura 4 – Ativação do pró-fármaco bioprecursor omeprazol
Fonte: Adaptada de BARREIRO, 2015
A lovastatina é inibidor da enzima HMG–CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A 
redutase). Essa enzima é fundamental para a biossíntese do colesterol. 
A lovastatina é um pró-fármaco bioprecursor (Figura 5), inibidor da enzima HMG-
-CoA redutase, utilizado no tratamento das hipercolesterolemias (LEMKE, 2008).
O
O
O
O
O
O
O
OHO HO
OH
lovastatina composto ativo
Figura 5 – Lovastatina e seu composto ativo
Pró-fármacos recíprocos
Os pró-fármacos recíprocos, assim como os pró-fármacos clássicos, apresentam 
transportadores, mas, nesse tipo de latenciação, o transportador também apresenta 
uma ação terapêutica após a hidrólise e não é eliminado de forma inativa, como ocorre 
com os pró-fármacos clássicos. 
Esses transportadores podem ter ação terapêutica semelhante ao fármaco que está 
ligado para promover um sinergismo, ou seja, potencializar a ação ou, ainda, apresentar 
ação farmacológica com a vantagem de administrar somente um fármaco em casos de 
tratamentos nos quais mais de um tipo de fármaco é necessário (CHUNG, 2005).
A sulfassalazina é um bom exemplo de pró-fármaco recíproco. É utilizada no tra-
tamento de colite ulcerativa. Esse pró-fármaco, após sofrer biotransformação, libera 
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sulfapiridina e ácido aminossalicílico (5-ASA), ambos farmacologicamente ativos, como 
representado na Figura 6 (CHUNG, 2005).
HOOC
HO N N
N
N
H2NNH2
5-ASA
HO
HOOC
Sulfassalazina
biotransformação
Sulfapiridina
SO2NH
SO2NH
Figura 6 – Pró-fármaco recíproco sulfassalazina
Pró-fármacos mistos
Os pró-fármacos mistos são caracterizados por terem dois métodos de latenciação: 
pró-fármacos clássicos e bioprecursores, isto é, primeiramente, são moléculas inativas 
ligadas a transportadores, mas, após a reação de hidrólise, o fármaco permanece inativo 
necessitando de uma segunda reação de biotransformação para se tornar ativo. Esse 
tipo de pró-fármaco aumenta a seletividade do fármaco pelo fato de sua ativação ser 
próxima ao local de ação (CHUNG, 2005).
Exemplo desse tipo de pró-fármaco também é conhecido como CDS (Chemical Delivery 
System), desenvolvido para liberação específica no Sistema Nervoso Central (SNC). 
Por meio desse Sistema, o transportador permite a passagem do fármaco pela Bar-
reira Hematoencefálica (BHE).
Dentro do SNC, o transportador é liberado, porém o fármaco continua inativo. Em 
seguida, sofre reações de fosforilações, tornando-se ativo. 
Esse Sistema foi usado para o planejamento de vários fármacos antivirais para o tra-
tamento da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), como a Zidovudina (AZT), 
ilustrada na Figura 7 (CHUNG, 2005).
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UNIDADE Latenciação de Fármacos
O
O
HN
O N O O
O
O
OP O
AZT–a CDS
saída do
transportador 
fosforilação
acumulado no cérebro
AZT-P– 
O
N3
HN
O N O
N3
O
HN
O ON PO
O
O–
O
N3
O N O OH
N3
HN
O
OO
HN
O
N
O O
O
O
P
O
H
PO
O
O
O P
O
O
O
n=1,2
desfosforilação
acil fosfatase
Figura 7 – Ilustração da ativação de um pró-fármaco misto
Fonte: Adaptada de CHUNG, 2005
Pró-fármacos dirigidos
Como o próprio nome diz, esse tipo de pró-fármaco dirige-o para o seu local de ação. 
Os estudos para aumentar a seletividade dos fármacos ao local de ação têm sido 
bastante pesquisados pelos métodos de latenciação, pois o aumento da seletividade, 
consequentemente, eleva a eficácia do fármaco e diminui os efeitos colaterais, pois 
as moléculas são mais direcionadas ao alvo e se ligam em menores proporções a 
outros receptores. 
Esse método consiste em alta seletividade sendo também conhecido como ADEPT 
(Terapia Dirigida por Anticorpo-Enzima-Pró-Fármaco), muito estudado para o desen-
volvimento de antineoplásicos devido à baixa seletividade desses fármacos pelas célu-
las neoplásicas.
Com isso, ocorre alta ligação desses agentes com células sadias, promovendo diver-
sos efeitos colaterais e toxicidade. Esse sistema utiliza uma enzima não existente no or-
ganismo humano acoplada a um anticorpo monoclonal, que vai interagir com as células 
neoplásicas e a enzima atuará como um sinalizador para o direcionamento do fármaco. 
A administração desse Sistema consiste em duas etapas, como demonstrado na 
Figura 8 (CHUNG, 2005):
• Primeira etapa: administra-se o anticorpo monoclonal acoplado à enzima (1). 
O anticorpo reconhece a superfície de uma determinada célula neoplásica e se liga 
a um determinado receptor dessa célula, permanecendo ligado à enzima (2);
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• Segunda etapa: administra-se, então, o pró-fármaco (3), no qual o transportador apre-
senta alta seletividade pela enzima que está acoplada ao anticorpo, ou seja, essa enzi-
ma atua como um sinalizador para atrair o pró-fármaco para aquela célula. Quando o 
pró-fármaco se aproxima do complexo anticorpo-enzima ligado à célula neoplásica, o 
transportador reage com a enzima acoplada ao anticorpo (4), liberando o fármaco ativo 
(5), que promoverá ação (6) contra a célula tumoral (CHUNG, 2005).
Figura 8 – Representação esquemática de ADEPT
Fonte: Adaptada de CHUNG, 2005
Estudos desse tipo de sistema estão sendo pesquisados com diferentes combinações 
de anticorpos, enzimas e pró-fármacos para diversos tipos de tumores. Porém é ne-
cessário que a célula neoplásica apresente um antígeno diferenciado das células sadias 
e reconheça o anticorpo acoplado à enzima. Sendo assim, a eficácia do tratamento é 
melhorada e com menos toxicidade (CHUNG, 2005).
A latenciação tem se mostrado um método muito interessante no desenvolvimento de 
novos fármacos, sobretudo, com busca na melhora das propriedades farmacocinéticas, 
assim como fármacos mais seletivos e com menos toxicidade. A Química Farmacêutica 
é necessária para conhecer a ação molecular dos fármacos e tornar possível o desenvol-
vimento de novos fármacos no futuro (CHUNG, 2005).
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UNIDADE Latenciação de Fármacos
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:
 Livros
Farmacologia
RANG, H.P; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
An Introduction to Medicinal Chemistry
PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Nova Iorque: Oxford 
University Press Inc., 2009.
Farmacologia
SILVA, P. Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 
 Vídeos
Latenciação de Fármacos
https://youtu.be/kKAnUb5gRtg
 Leitura
O Processo de Latenciação no Planejamento de Fármacos
https://bit.ly/32VZD0i
Latenciação e Formas Avançadas de Transporte de Fármacos
https://bit.ly/3t3oXvV
Abordagens da Química Medicinal para o Planejamento de Protótipos de Fármacos
SILVA, T. F. Abordagens da química medicinal para o planejamento de protótipos de fár-
macos. Revista Virtual Química, Rio de Janeiro, n. 5, v. 5, p. 921-933, 2013. 
https://bit.ly/3gPOndV
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Referências
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: bases moleculares da ação 
dos fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
CHUNG, M. C. et. al. Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. Rev. 
Bras. Cienc. Farm., São Paulo, v. 41, n. 2, 2005.
LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A.; FOYE, W. O. Foye’s principles of medicinal 
chemistry. 6. ed. Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins, Wolters Kluwer, 2008.
LOURENÇO, A. L. Gestão das inovações incrementais, o caso omeprazola. Quimica 
Nova, São Paulo, v. 33, n. 4, p. 1000-1004, 2010.
MONTANARI, C. A química medicinal métodos e fundamentos em planejamento 
de fármacos. São Paulo: EDUSP, 2011.
THOMAS, G. Química Medicinal: uma Introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2003.
WERMUTH, C. G. et al. The Practice of MedicinalChemistry. 4. ed. EUA: Elsevier, 
2015.
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