LT QF

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Autores: Profa. Kátia Cirlene Alves Botelho
 Prof. Fabrício Soares Arantes
 Prof. Rildo Yamaguti Lima
Colaboradores: Prof. Juliano Rodrigo Guerreiro
 Profa. Laura Cristina da Cruz Dominciano
Química Farmacêutica
Professores conteudistas: Kátia Cirlene Alves Botelho / 
Fabrício Soares Arantes / Rildo Yamaguti Lima
Kátia Cirlene Alves Botelho
Doutora pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas na USP (2009), bacharel em Química pelo Instituto de Química da USP 
(2000) e Farmácia na Universidade Paulista – UNIP (2016). Tem experiência na área de farmácia, com ênfase em fármaco e 
medicamentos. Atua na docência para o curso de Farmácia desde 2008, tornando-se professora a partir de 2010 na UNIP/SP, onde 
ministra aulas de Química Farmacêutica, Tecnologia Químico-Farmacêutica, Farmacologia e Controle de Qualidade de Fármacos e 
Medicamentos. Já produziu material e exercícios aplicados para o ensino semipresencial de Farmácia na UNIP para as disciplinas 
de Química Orgânica e Introdução à Farmacologia.
Fabrício Soares Arantes
Mestre em Tecnologia Bioquímico-Farmacêutica pela USP e graduado em Farmácia pela Universidade Camilo Castelo Branco. 
Atua desde 2010 no Ensino Superior, desde 2016 como docente da UNIP, ministrando as disciplinas de Química Farmacêutica e 
Tecnologia Químico-Farmacêutica. Já exerceu a função de professor das disciplinas do núcleo básico, como Química Orgânica, 
Química Geral, Cálculo e Práticas Farmacêuticas, e também orientou diversos trabalhos de conclusão de curso neste período. 
Possui experiência na área de farmácia, com ênfase em síntese e otimização de fármacos, farmácia hospitalar, logística e 
atenção farmacêutica.
Rildo Yamaguti Lima
Mestre em Biociência Aplicada (2001) e especialista em Farmacologia e Toxicologia Aplicadas (1998) pela Universidade 
Bandeirante de São Paulo. Graduado em Farmácia Bioquímica (Modalidade Fármacos e Medicamentos) pela Universidade Estadual 
Paulista Júlio de Mesquita Filho – Unesp (1990). Atualmente é professor adjunto I da UNIP em São Paulo nos cursos de Farmácia, 
Enfermagem e Nutrição nas seguintes disciplinas: Química Farmacêutica, Controle de Qualidade Microbiológico e Farmacologia. 
É coordenador auxiliar do curso de Farmácia da UNIP desde 2008, campus Chácara Santo Antônio. Tem experiência na área de 
farmácia, produção de medicamentos, controle de qualidade, qualificação de fornecedores, auditor de qualidade para produtos 
farmacêuticos, com ênfase em química dos fármacos, atuando principalmente nos seguintes temas: toxicidade, anabolizante, 
profissão, metabolismo, reações químicas orgânicas, química dos fármacos, controle de qualidade de produtos farmacêuticos e 
cosméticos e orientação. Já produziu material e exercícios aplicados para o EaD da UNIP para as disciplinas de Química Orgânica, 
Química Farmacêutica, Controle de Qualidade Físico-Químico e Controle de Qualidade Microbiológico.
© Todos os direitos reservados. Nenhuma parte desta obra pode ser reproduzida ou transmitida por qualquer forma e/ou 
quaisquer meios (eletrônico, incluindo fotocópia e gravação) ou arquivada em qualquer sistema ou banco de dados sem 
permissão escrita da Universidade Paulista.
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)
 B748q Botelho, Kátia Cirlene Alves.
Química Farmacêutica / Kátia Cirlene Alves Botelho, Fabrício 
Soares Arantes, Rildo Yamaguti Lima. – São Paulo: Editora Sol, 2020.
224 p., il.
Nota: este volume está publicado nos Cadernos de Estudos e 
Pesquisas da UNIP, Série Didática, ISSN 1517-9230.
1. Anti-histamínico. 2. Antimicrobiano. 3. Antidepressivo. I. Botelho, 
Kátia Cirlene Alves. II. Arantes, Fabrício Soares. III. Lima, Rildo Yamaguti. 
IV. Título.
CDU 615.011
U508.95 – 20
Prof. Dr. João Carlos Di Genio
Reitor
Prof. Fábio Romeu de Carvalho
Vice-Reitor de Planejamento, Administração e Finanças
Profa. Melânia Dalla Torre
Vice-Reitora de Unidades Universitárias
Profa. Dra. Marília Ancona-Lopez
Vice-Reitora de Pós-Graduação e Pesquisa
Profa. Dra. Marília Ancona-Lopez
Vice-Reitora de Graduação
Unip Interativa – EaD
Profa. Elisabete Brihy 
Prof. Marcello Vannini
Prof. Dr. Luiz Felipe Scabar
Prof. Ivan Daliberto Frugoli
 Material Didático – EaD
 Comissão editorial: 
 Dra. Angélica L. Carlini (UNIP)
 Dr. Ivan Dias da Motta (CESUMAR)
 Dra. Kátia Mosorov Alonso (UFMT)
 Apoio:
 Profa. Cláudia Regina Baptista – EaD
 Profa. Deise Alcantara Carreiro – Comissão de Qualificação e Avaliação de Cursos
 Projeto gráfico:
 Prof. Alexandre Ponzetto
 Revisão:
 Kleber Nascimento
 Lucas Ricardi
 Vitor Andrade
Sumário
Química Farmacêutica
APRESENTAÇÃO ......................................................................................................................................................9
INTRODUÇÃO ...........................................................................................................................................................9
Unidade I
1 CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM QUÍMICA FARMACÊUTICA ........................................................ 11
1.1 Conceito, evolução histórica, relação com outras disciplinas............................................ 11
1.2 Desenvolvimento de fármacos ....................................................................................................... 12
1.3 Definições: droga, fármaco, medicamento e remédio .......................................................... 20
1.4 Teoria da ação dos fármacos: fármacos específicos e inespecíficos. 
Principais mecanismos de ação dos fármacos ................................................................................. 20
2 PROPRIEDADES DE FÁRMACOS ................................................................................................................. 23
2.1 Polaridade ................................................................................................................................................ 23
2.2 Parâmetros estruturais e físicos que interferem na solubilidade
(hidrossolubilidade/lipossolubilidade) ................................................................................................. 23
2.3 Tamanho de partículas: polimorfismo de fármacos .............................................................. 23
2.4 Propriedades físico-químicas e atividade biológica ............................................................... 24
2.4.1 Coeficiente de partição (Log P) – Caráter ácido/básico de moléculas 
de fármacos, ionização, pH x ADME ........................................................................................................... 24
2.5 Regra dos cinco de Lipinski .............................................................................................................. 32
2.6 Propriedades estereoquímicas (conformação, flexibilidade molecular,
isomeria espacial) ........................................................................................................................................ 32
2.7 Interação fármaco-alvo (receptor) ................................................................................................ 36
3 METABOLISMO DE FÁRMACOS .................................................................................................................. 42
3.1 Reações de fase I .................................................................................................................................. 44
3.2 Reações de fase II ................................................................................................................................. 47
3.3 Fatores que afetam o metabolismo de fármacos.................................................................... 49
3.4 Efeito de primeira passagem ........................................................................................................... 50
3.5 Uso do metabolismo na otimização de fármacos................................................................... 50
4 ANTI-HISTAMÍNICOS ......................................................................................................................................51
4.1 Relação estrutura-atividade dos anti-histamínicos (REA/SAR) ........................................ 53
4.1.1 Etanolaminas (éteres alquilamínicos) ............................................................................................. 54
4.1.2 Etilenodiaminas ....................................................................................................................................... 55
4.1.3 Piperazínicos ............................................................................................................................................. 56
4.1.4 Propilaminas ............................................................................................................................................. 57
4.1.5 Fenotiazinas .............................................................................................................................................. 59
4.1.6 Dibenzociclo-heptanos/Dibenzociclo-heptenos ........................................................................ 60
4.1.7 Anti-histamínicos de segunda geração ......................................................................................... 60
4.1.8 Anti-histamínicos H2 – Agentes antiulcerosos ........................................................................... 62
4.1.9 Relação estrutura-atividade dos antagonistas H2 (REA/SAR) .............................................. 63
4.2 Anti-inflamatórios ............................................................................................................................... 64
4.3 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) ............................................................................... 65
4.3.1 Salicilatos ................................................................................................................................................... 66
4.3.2 Fenamatos.................................................................................................................................................. 67
4.3.3 Ácidos arilacéticos (heteroarilacéticos) ......................................................................................... 67
4.3.4 Ácidos propiônicos (profenos) ........................................................................................................... 68
4.3.5 Ácidos enólicos (oxicams) .................................................................................................................... 69
4.4 Inibidores COX-2 seletivos ................................................................................................................ 69
4.4.1 Coxibes ........................................................................................................................................................ 69
4.5 Anti-inflamatórios esteroidais (AIES) – corticosteroides ..................................................... 71
4.5.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) ........................................................................................ 72
Unidade II
5 ANTI-HIPERTENSIVOS .................................................................................................................................... 79
5.1 β-bloqueadores ..................................................................................................................................... 80
5.2 Diuréticos ................................................................................................................................................. 84
5.2.1 Tiazídicos .................................................................................................................................................... 85
5.2.2 Derivados tiazídicos ............................................................................................................................... 87
5.2.3 Diuréticos de alça ................................................................................................................................... 87
5.2.4 Diuréticos osmóticos ............................................................................................................................. 88
5.2.5 Inibidores da anidrase carbônica ...................................................................................................... 89
5.2.6 Diuréticos poupadores de potássio ................................................................................................. 90
5.3 Bloqueadores de canal de cálcio .................................................................................................... 92
5.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) – 1,4-Di-hidropiridinas ........................................ 92
5.4 Nitratos orgânicos ................................................................................................................................ 94
5.5 Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona ................................. 95
5.5.1 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) ...................................................... 95
5.5.2 Antagonistas de angiotensina II ....................................................................................................... 98
6 AGENTES ANTIMICROBIANOS: PENICILINAS, CEFALOSPORINAS, SULFONAMIDAS, 
TETRACICLINAS E QUINOLONAS .................................................................................................................100
6.1 Introdução e histórico ......................................................................................................................100
6.1.1 Mecanismo geral de ação antibacteriana ...................................................................................104
6.2 Agentes antimicrobianos: penicilinas ........................................................................................106
6.2.1 Introdução e histórico ........................................................................................................................106
6.2.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR) ..................................................108
6.2.3 Sinergismo das penicilinas com outros fármacos ................................................................... 115
6.3 Agentes antimicrobianos: cefalosporinas ................................................................................115
6.3.1 Introdução e histórico ........................................................................................................................ 115
6.3.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR) ................................................. 122
6.3.3 Mecanismo de ação das penicilinas e cefalosporinas .......................................................... 125
6.4 Outros antibióticos β-lactâmicos – relação estrutura
química/atividade biológica (REA/SAR) ............................................................................................127
6.5 Outros fármacos que agem na biossíntese da parede celular .........................................128
6.6 Agentes antimicrobianos: sulfonamidas (sulfas)...................................................................130
6.6.1 Introdução e histórico ....................................................................................................................... 130
6.6.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR) ................................................. 132
6.6.3 Mecanismo de ação ............................................................................................................................ 134
6.6.4 Síntese das sulfonamidas ................................................................................................................. 135
6.7 Agentes antimicrobianos: tetraciclinas .....................................................................................137
6.7.1 Introdução e histórico .......................................................................................................................137
6.7.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR) ................................................. 139
6.7.3 Mecanismo de ação .............................................................................................................................141
6.8 Agentes antimicrobianos: quinolonas .......................................................................................141
6.8.1 Introdução e histórico ........................................................................................................................141
6.8.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR) ................................................. 143
6.8.3 Mecanismo de ação ............................................................................................................................ 146
Unidade III
7 DEPRESSORES E ESTIMULANTES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL .........................................151
7.1 Depressores do sistema nervoso central: barbitúricos e benzodiazepínicos..............151
7.2 Barbitúricos ...........................................................................................................................................151
7.2.1 Síntese dos barbitúricos .................................................................................................................... 152
7.2.2 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) ..................................................................................... 153
7.2.3 Mecanismo de ação ............................................................................................................................ 155
7.2.4 Propriedades físico-químicas .......................................................................................................... 156
7.2.5 Metabolismo .......................................................................................................................................... 156
7.3 Benzodiazepínicos ..............................................................................................................................158
7.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) ..................................................................................... 162
7.3.2 Mecanismo de ação ............................................................................................................................ 163
7.3.3 Propriedades físico-químicas dos benzodiazepínicos ........................................................... 163
7.3.4 Metabolismo .......................................................................................................................................... 164
7.3.5 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) ..................................................................................... 165
7.4 Estimulantes do sistema nervoso central: anfetaminas e metilxantinas ....................166
7.4.1 Derivados xantínicos .......................................................................................................................... 167
7.4.2 Relação estrutura-atividade dos derivados xantínicos (REA/SAR) .................................. 168
7.4.3 Mecanismo de ação das metilxantinas ....................................................................................... 168
7.4.4 Efeitos adversos das metilxantinas ............................................................................................... 169
7.5 Anfetaminas (Fenilisopropilaminas) ...........................................................................................169
7.5.1 Relação estrutura-atividade das anfetaminas (REA/SAR) ...................................................170
7.5.2 Ações comparativas das fenilisopropilaminas ......................................................................... 173
7.5.3 Mecanismo de ação das anfetaminas estimulantes .............................................................. 173
7.5.4 Metabolização das anfetaminas .................................................................................................... 174
7.5.5 Efeitos farmacológicos ...................................................................................................................... 174
7.5.6 Tolerância de dependência .............................................................................................................. 174
7.5.7 Uso clínico e efeitos adversos ......................................................................................................... 175
8 MODIFICADORES SELETIVOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL: 
ANTIPSICÓTICOS E ANTIDEPRESSIVOS .....................................................................................................176
8.1 Antipsicóticos.......................................................................................................................................176
8.1.1 Agentes antipsicóticos ....................................................................................................................... 178
8.1.2 Antipsicóticos típicos (de primeira geração) ............................................................................ 179
8.1.3 Relação estrutura-atividade dos fenotiazínicos e tioxantenos (REA/SAR) .................. 179
8.1.4 Relação estrutura-atividade das butirofenonas (SAR) ......................................................... 183
8.1.5 Antipsicóticos atípicos (de segunda geração) .......................................................................... 185
8.1.6 Mecanismo de ação ............................................................................................................................ 187
8.2 Antidepressivos ...................................................................................................................................188
8.2.1 Causas bioquímicas dos distúrbios afetivos ............................................................................. 189
8.2.2 Hipótese monoaminérgica da depressão ................................................................................... 189
8.2.3 Classificação dos antidepressivos .................................................................................................. 190
9
APRESENTAÇÃO
Caro aluno(a),
O presente material é de suma importância para que conceitos inerentes à produção de fármacos 
e sua introdução efetiva na terapêutica sejam absorvidos. Este livro-texto mostrará como os fármacos foram 
introduzidos ao longo dos anos, bem como conhecimentos dos processos de desenvolvimento de 
candidatos a fármacos, desenvolvimento da capacidade de análise das relações entre estrutura química 
e atividade biológica com base na otimização da potência e seletividade dos fármacos na sua interação 
com o receptor, avaliação estrutural do tempo de ação e prevenção de reações adversas. Será possível 
obter, ainda, pensamentos crítico e científico necessários para se compreender a importância da 
disciplina na ação dos fármacos e no uso terapêutico e racional destes.
Ao se estudar as propriedades físico-químicas, teremos um entendimento mais amplo da ação 
farmacocinética e, também, da classificação dos fármacos específicos e não específicos. Todos os 
caminhos que levam a fármacos melhores, do ponto de vista farmacológico, serão evidenciados pela 
multidisciplinaridade contida na área.
INTRODUÇÃO
Esta disciplina abordará os fármacos a partir dos aspectos referentes a nomenclatura, estrutura 
química (tanto do ponto de vista da química orgânica quanto da química inorgânica), propriedades 
eletrônicas, estéricas e lipofílicas, mecanismos de ação sob a ótica estrutural, transformações químicas 
e metabólicas que possam alterar a ação terapêutica e excreção dos fármacos.
Ao final do livro-texto será possível conhecer os parâmetros físico-químicos e estereoquímicos 
que regem as fases de ação dos fármacos, bem como as características de várias classes terapêuticas, 
identificar aspectos estruturais em moléculas bioativas, responsáveis pelo reconhecimento molecularde 
classes terapêuticas, a saber: anti-histamínicos, anti-inflamatórios, anti-hipertensivos e antimicrobianos 
e, por fim, quais os fármacos que atuam no sistema nervoso central.
Bons estudos!
11
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Unidade I
1 CONCEITOS FUNDAMENTAIS EM QUÍMICA FARMACÊUTICA
1.1 Conceito, evolução histórica, relação com outras disciplinas
A química farmacêutica também é conhecida por química farmacêutica medicinal, farmoquímica, 
química medicinal ou química terapêutica. Neste livro-texto utilizaremos química farmacêutica ou, 
simplesmente, QF.
A interdisciplinaridade da QF é necessária para que possamos entender um fármaco, ou mesmo um 
candidato a fármaco, desde a sua concepção até a entrada efetivamente na terapêutica; para tanto, 
conhecimentos de outras áreas são de suma importância. A seguir mostraremos um esquema das 
disciplinas envolvidas com esta multidisciplinaridade.
Biologia e
microbiologia
Toxicologia e 
patologia
Química e 
bioquímica
Farmacotécnica e 
biofarmacotécnica
Farmacologia Farmácia clínica
Química 
farmacêutica
Figura 1 
Essa multidisciplinaridade pode ser explicada, pois a QF envolve três etapas fundamentais: a 
primeira delas é a etapa da descoberta, que possui como principais objetivos a identificação e a 
produção de novas substâncias ativas, que em inglês são chamadas de “lead compounds”; a segunda 
é a otimização, nela estão as modificações sintéticas na estrutura do protótipo (aquela que foi 
introduzida primeiro na terapêutica) visando o aumento da potência e seletividade e a diminuição 
da toxicidade, e também é aqui que são analisadas as relações entre estrutura química e atividade 
biológica; por fim, a terceira etapa é a do desenvolvimento, na qual realiza-se a otimização das rotas 
sintéticas para que se possa obter o composto bioativo em larga escala, e nessa fase também é possível 
fazer modificações com o objetivo de mudar as propriedades farmacêuticas e farmacocinéticas 
adequando-se ao uso terapêutico.
12
Unidade I
 Observação
Estudos de REA (relação estrutura-atividade) são feitos em uma 
estrutura química definida com o objetivo de determinar qual parte é a 
responsável pela ação biológica (farmacológico e toxicidade) denominada 
grupo farmacofórico.
1.2 Desenvolvimento de fármacos
A introdução de fármacos na terapêutica é algo antigo, portanto, para descrevê-la em sua totalidade 
seria necessário rever a história da farmácia. Escolhemos apresentar aqui apenas determinados trechos 
para que a presente obra não se tornasse extensa demais. Durante séculos o tratamento terapêutico foi 
feito a partir de experimentação com plantas.
Entre tantos prescritores ilustres, vamos citar, por exemplo, Paracelso, considerado o verdadeiro “pai 
da farmoquímica”, que viveu entre 1493 e 1541. Para ele, o corpo seria um grande laboratório químico 
e a vida um processo químico constante. Costumava buscar na natureza algo que se assemelhasse a 
uma determinada patologia, exemplo disto são as flores verônica, que se parecem com a íris do olho 
humano e que foram utilizadas por ele para tratamento de pacientes com problemas oculares, ou as 
folhas do lilás, que possuem a forma de coração e seriam boas para doenças cardíacas. Sua percepção 
natureza-doença fez com que ele ficasse conhecido como fundador da doutrina da assinatura.
Durante muito tempo a fonte principal para o tratamento farmacoterapêutico vinha de princípios ativos 
vegetais, porém, com o passar do tempo, com a química orgânica bem desenvolvida e com o advento de 
técnicas de análises estruturais como a cristalografia de raios X, a espectroscopia, a RMN etc., a introdução 
de fármacos deixa de ser apenas de origem vegetal e passa à produção sintética de moléculas bioativas. 
Historicamente é possível agruparmos a introdução de fármacos nos seguintes modelos: ao acaso, triagem 
empírica, extração de fontes naturais, modificações moleculares e planejamento racional.
Ao acaso
Na introdução de fármacos na terapêutica, podemos definir ao acaso como sendo uma etapa que não foi 
aquela proposta originalmente, já que muitas vezes foi a sorte quem ajudou a descoberta da nova molécula 
para determinado fim. O exemplo mais “famoso” é o de Sir Alexander Fleming, que ao estudar colônias da 
bactéria Staphylococcus aureus vindas da infecção de soldados, na Primeira Guerra Mundial, causadas por 
armas de fogo, percebeu a formação de bolor ao deixar suas colônias sem proteção adequada. Notou ainda 
que onde o bolor havia crescido não houve aumento da bactéria em estudo. Ao isolar o fungo, causador do 
bolor, descobriu que ele inibia o crescimento bacteriano. A espécie fúngica isolada era Penicillium notatum. 
Nascia ali a era da antibioticoterapia, com as penicilinas, e a partir desta descoberta outros antimicrobianos 
puderam ser estudados e introduzidos na terapêutica. Outro exemplo ao acaso é o sildenafila, fármaco hoje 
utilizado para disfunção erétil (majoritariamente), mas que foi introduzido como fármaco para doenças 
cardiovasculares (a mudança no registro só aconteceu após pacientes do sexo masculino relatarem ereção 
13
QUÍMICA FARMACÊUTICA
peniana como efeito adverso). Sildenafila foi considerado à época um fármaco blockbuster, ou seja, aquele que 
gera um lucro líquido muito aquém do esperado. Podemos ainda salientar a ação antipirética da acetanilida 
descoberta pelo erro de uma farmácia de manipulação, que, ao aviar uma receita na qual a prescrição dizia 
naftaleno para combater uma parasitose, manipulou acetanilida. Descobriu-se, portanto, a ação antipirética 
desta. Outros exemplos serão discutidos quando falarmos das classes terapêuticas.
O
O
NH
N
S
R
COOH
O O
O
S
H3C
CH3
CH3
CH3
N
NN
N
N
HN
O
O
H3C NH
Figura 2 – Estrutura química geral das penicilinas, sildenafila e acetanilida
Triagem empírica
Neste caso, como o próprio nome diz, “triagem” significa “seleção”, enquanto “empírica” quer dizer 
“experimental”. Com a química orgânica bem fundamentada, pode-se utilizar a seleção de centenas de compostos 
que foram testados para diversas patologias diferentes. Uma derivação dessa metodologia é a triagem empírica 
racionalmente dirigida, estudo feito a partir da triagem racional de substâncias, e após a descoberta da ação 
antipirética da acetanilida buscou-se o estudo de seus metabólitos. Entre tais estudos de metabolização foram 
encontradas as ações anti-inflamatória e antipirética do paracetamol, conforme vemos a seguir.
O O NH
OH
Acetanilida Paracetamol
NH
Figura 3 
Extração de fontes naturais
A fonte mais antiga de introdução de fármacos na terapêutica é a extração de princípios ativos 
vegetais. De todos os compostos químicos identificados temos por volta de 18% oriundos de plantas. 
Vários são os exemplos, como: a morfina (potente hipnoanalgésico extraído da semente da papoula); a 
atropina (antagonista muscarínico), extraída da Atropa belladonna; a quinina (antimalárico), extraída 
das cascas da cinchona; paclitaxel, obtido a partir da casca do teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e 
14
Unidade I
utilizado como antitumoral etc. Porém, outras são as fontes naturais e delas podemos extrair fármacos 
de microrganismos (penicilina) e de fontes minerais na produção dos antiácidos hidróxido de magnésio, 
hidróxido de alumínio e carbonato de lítio, que tem ação no transtorno bipolar, na produção de 
multivitamínicos etc. De origem animal, temos o exemplo da insulina, que durante muito tempo foi 
extraída do pâncreas de porco (hoje obtida graças à tecnologia do DNA recombinante), a heparina, 
obtida do intestino de suínos e de bovinos, as vacinas, soros, entre outros. A descoberta de fármacos de 
origem animal ainda é pouco explorada. Casos de pesquisa e que valem destaque são os das toxinas 
de sapos e veneno de cobras, não apenas como vacinas.
Constam na sequência exemplos de fármacos obtidos de fontes naturais:
A) B) 
C) 
O
OO
O
O O
O
O
OO
NH
O
OH
OH
OH
H
N
NHO
H3CO
H2C=HC
Quinina
O
O
N
S
N
H
Penicilina COOH
D)O
O
N
OH
OH
OH
N
H
N
H
O-
HO
HO CH2OH
+H2N
OH
CH3CH3
CH3
CH3
Me Me
H
COOH
Ácido domoico
Avarol
Esponja Dysidea avara
Inibidor do HIV
Alga Chondria armata
Anti-helmíntico
Peixes da ordem 
Tetraodontiformis 
Anestésico local
Tetrodotoxina
COOH
COOH
H
Figura 4 – (a) Estrutura do fármaco antitumoral paclitaxel, obtido a partir das cascas de Taxus brevifolia; (b) antimalárico, isolado 
da casca de Cinchona officinalis; (c) penicilina G: antibiótico, isolado de culturas de Penicillium notatum; (d) fontes marinhas: 
importantes fontes de substâncias bioativas
Modificações moleculares
Atualmente a principal estratégia na introdução de fármacos ocorre por esta via, e podemos dizer que 
trata-se deum avanço natural da química orgânica. Temos o uso de uma substância química definida como 
15
QUÍMICA FARMACÊUTICA
técnica e com ação farmacológica, sendo o protótipo para análogos estruturais. Modificando a estrutura 
química do protótipo obtemos o grupo farmacofórico (parte da estrutura química ativa responsável pela 
ação biológica) e podemos ainda melhorar as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, tornando 
os novos compostos mais potentes, seletivos, específicos, com tempo de ação menor ou maior, mudança 
na via de administração, nas características organolépticas, nos custos da produção e na sua estabilidade.
De maneira geral, pode-se agrupar as modificações moleculares em processos gerais (simplificação 
molecular, replicação molecular, hibridação molecular e adição molecular) e processos especiais 
(transformações no anel, bioisosterismo e latenciação).
Tais metodologias estão exemplificadas na sequência:
O OO O
O O
H H
N N
N N
S S
N N
N NN
N
O O
N N
CH3 CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
H3C
H3C
Bioisosterismo
Sildenafila Vardenafila
O
OH O O
CI CI
CI CIOH OH
O2N O2N
NH
O
NH
(CH2)12
H3C
Latenciação
S
N
NH
NH
O
O N
S
COOH
COOH
CH3
H3C O
O
O
O
R
CH3
CH3
CH3
CH3
Penicilina
Meticilina 
Introdução de grupos volumosos
Figura 5 – Resumo das principais modificações moleculares
16
Unidade I
N+
N
N
N
H
O
O
-
Adição molecular
Mandelato de metenamina
O
O
O
O
O NH
NH
O
O
OH
HOOC
+
Hibridação molecular
Paracetamol Ácido acetilsalicílico Benorilato
O
OO
N+
N+O O
O2
Replicação molecular
Acetilcolina Succinilcolina
O
O
N
N N
N
OH
O
HO
CH3O HOMorfina (1925)
Simplificação molecular
Alfaprodina (1946)
Levorfanol (1946)
Fenazocina (1959)
O
N+
17
QUÍMICA FARMACÊUTICA
H3C
CH3
CH3
CH3
OH
OH O
Abertura de anel
Estradiol Ácido bisdesidrosinólico
OH
HO
HO HO
HO
O
O
OH OH
Epinefrina
Fármaco
Isoprenalina
Análogo
Dipivefrina
Pró-fármaco
NHNH NH
O
O
Figura 6 
Planejamento racional
Nesta estratégia de introdução de fármacos na terapêutica temos o uso de programas computacionais 
como aliado na descoberta de novos compostos bioativos, na busca do melhor entendimento do 
mecanismo de ação de fármacos que já estão na terapêutica, bem como da sua farmacocinética.
Várias são as estratégias do uso computacional para desenvolvimento de novos candidatos a 
fármacos. Vamos ressaltar a importância de se conhecer o alvo biológico; para tanto, pode-se utilizar 
a metodologia de SBDD (structure-based drug design), ou seja, ao se conhecer bem o sítio de ligação 
do alvo podemos planejar uma estrutura química que se ligue a ele perfeitamente. No entanto, quando 
não se conhece bem tal sítio, utilizamos a estratégia conhecida como LBDD (ligand-based drug design). 
Aqui são exploradas as propriedades e características de uma série de compostos bioativos.
O uso de programas computacionais permite a visualização em três dimensões tanto do fármaco 
quanto do receptor. Recentemente foi incorporada a expressão CADD (computer-aided drug design, 
desenho de fármacos assistido computacionalmente) às terminologias usadas em QF. Nela, pode-se 
determinar a distância interatômica, assim como a densidade eletrônica de compostos de interesse 
farmacológico e estudar seu equilíbrio conformacional. Essas propriedades podem explicar de maneira 
racional a ação biológica e sugerir, confirmar e descartar hipóteses quanto ao mecanismo de ação em 
âmbito molecular mais provável; além disso, elas permitem identificar as interações entre o composto 
bioativo e seu receptor.
18
Unidade I
Figura 7 – Simulação em computador da desetilcloroquina (candidato a fármaco) 
e falcipaína (enzima encontrada no Plasmodium falciparum)
 Saiba mais
Para entender melhor como funciona o uso de ferramentas 
computacionais no planejamento de fármacos, leia o seguinte artigo:
CARVALHO, I. et al. Introdução à modelagem molecular de fármacos no 
curso experimental de química farmacêutica. Química Nova, Ribeirão Preto, 
v. 26, n. 3, p. 428-438, 2003. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/qn/
v26n3/15672.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
A seguir temos um fluxograma que mostra o desenvolvimento de fármacos seguindo o trinômio 
proposto por Kubinyi em 1998: dedicação/intuição/sorte.
Planejamento racional
Doença
CADD
Protótipo
Síntese
Ao acaso
Triagem empírica
Extração de fontes naturais
Modificação molecular
Novo fármaco Nova molécula
Isolamento
3D
Definição
Alvo
Isolamento
3D
Definição
Efetor
Figura 8 – Esquema de estratégia de planejamento de fármacos
19
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Apesar de as estratégias hoje estarem bem definidas, a introdução de um único composto bioativo 
pode levar entre 5 e 15 anos, dependendo da patologia a ser alvo. Consta na sequência um esquema 
com as etapas envolvidas no desenvolvimento de fármacos.
Das estruturas escolhidas, apenas uma será realmente um fármaco, como mostrado no 
esquema a seguir:
CompostosNovo fármaco Centenas de milhares
Milhares
Centenas
Dezenas
Alguns
1
Protótipos
Substância líder 
Otimização
Candidato
Fármaco
Figura 9 – Busca de novos compostos bioativos
A introdução de fármacos na terapêutica, de modo geral, pode ser resumida em:
• Fármacos de origem sintética.
• Fármacos de origem natural.
• Fármacos semissintéticos.
Conforme a figura mostrada a seguir, pode-se concluir que a maior parte dos fármacos introduzidos 
é de origem sintética.
Produtos 
sintéticos
56%
Produtos 
derivados 
naturais
24%
Produtos sintéticos feitos 
com produtos naturais
9%
Produtos 
naturais
6%
Produtos 
biológicos
5%
Figura 10 
20
Unidade I
1.3 Definições: droga, fármaco, medicamento e remédio
Como diferenciar fármaco, droga, medicamento e remédio? Usualmente, podemos defini-los como:
• Fármaco: toda substância de estrutura química definida que possa alterar o sistema fisiológico 
ou o estado patológico, causando benefício ao organismo. Cabe ressaltar que os fármacos podem 
ter diversas aplicações. Há fármacos utilizados na erradicação de determinadas doenças; existem 
também aqueles administrados a um organismo com carência de alguns elementos essenciais 
(vitaminas, hormônios ou sais minerais); já na prevenção de patologias, temos as vacinas e os 
soros; no bloqueio de uma função fisiológica de maneira temporária, usam-se os anestésicos; 
e em métodos diagnósticos são utilizadas as substâncias auxiliares – um exemplo é o contraste 
utilizado em ressonância magnética nuclear (RMN), tomografia, cintilografia etc.
• Droga: este termo pode ser utilizado em duas ocasiões: ao nos referirmos à droga como toda 
substância de abuso (aquelas que causam dependência e são ilícitas) ou o princípio ativo extraído 
de um produto de origem natural, em geral vegetais.
• Medicamento: associação de um fármaco (ou mais) e substâncias que vão compor uma forma 
farmacêutica (excipientes, veículos etc.).
• Remédio: tudo o que causar bem-estar ao indivíduo, aqui cabe também o medicamento, pois 
ao agir no organismo, de alguma forma ele causará bem-estar, seja erradicando uma doença ou 
eliminando sintomas de uma doença. Vale ressaltar que todo medicamento pode ser considerado 
um remédio, mas nem todo remédio é um medicamento.
1.4 Teoria da ação dos fármacos: fármacos específicose inespecíficos. 
Principais mecanismos de ação dos fármacos
Pelas análises estruturais sabe-se que o fármaco tem caráter de ácido orgânico fraco ou básico fraco, 
portanto, é capaz de interagir com espécies iônicas e formar sais. Esses conceitos são úteis quando 
se deseja modificar as propriedades de solubilidade ou alguma característica organoléptica (cor, odor, 
sabor), aumentar a biodisponibilidade ou elevar a potência. Não se pode, no entanto, utilizar quaisquer 
íons na formação dos sais. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou o uso de alguns, 
entre eles: acetato, cloridrato, estearato, fosfato, carbonato, potássio, sódio, benzatina, procaína etc.
Para que um fármaco exerça seu efeito máximo, devemos levar em consideração três etapas 
fundamentais: farmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica.
• Fase farmacêutica ou de exposição: ocorre a desintegração, processo que acontece para que 
o fármaco fique biodisponível. Neste ponto ele é liberado da sua forma farmacêutica, sendo 
convertido em micropartículas e solubilizando em um determinado meio.
• Fase farmacocinética: o fármaco disponível passa pelas etapas de absorção, nas quais, dependendo 
de sua estrutura química, interage com um meio mais lipofílico ou hidrofílico. Sua distribuição é 
21
QUÍMICA FARMACÊUTICA
um evento em que ele se liga às proteínas plasmáticas a fim de direcioná-lo ao local de ação. Já a 
biotransformação (ou metabolização) se dá quando o fármaco é convertido em substâncias mais 
hidrossolúveis para que ocorra a última etapa da farmacocinética, que é a excreção, sendo que a via 
principal (mas não exclusiva) é a renal.
• Fase farmacodinâmica: ocorre a interação farmacorreceptor. Nesta etapa a estereoquímica 
tanto do fármaco quanto dos grupamentos presentes no sítio de ligação do receptor é de total 
interesse aos químicos farmacêuticos na busca de novos candidatos a fármacos.
A seguir temos um esquema que permite uma melhor visualização das fases.
Dose
III - Fase 
farmacodinâmica
II - Fase 
farmacocinética
I - Fase 
farmacêutica
Desintegração da forma farmacêutica 
Dissolução da substância ativa
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção
Interação 
farmacorreceptor
Efeitos
Fármaco disponível 
para absorção 
(disponibilidade 
farmacêutica)
Fármaco disponível 
para ação 
(disponibilidade 
biológica)
Figura 11 – Fases de ação de fármacos
 Saiba mais
Com o objetivo de conhecer melhor a respeito do tema proposto, leia o 
capítulo 1 do livro a seguir:
THOMAS, G. Química medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: 
Guanabara Koogan, 2003.
Os fármacos podem ser classificados sob diversos pontos de vista: estrutura química, ação 
farmacológica, uso clínico e mecanismo de ação em âmbito molecular. Neste livro-texto seguiremos a 
22
Unidade I
Organização Mundial da Saúde (OMS) e abordaremos os fármacos segundo sua ação farmacológica e 
uso clínico, ou seja, por classes terapêuticas.
A nomenclatura de fármacos segue o preconizado pela Denominação Comum Brasileira (DCB), a saber:
• Sigla: se houver.
• Nome químico: estabelecido pela IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
• Nome oficial ou genérico estabelecido pela DCB ou pela DCI (denominação comum 
internacional): caso não tenha correspondente em português.
• Nome comercial ou fantasia: sem fazer alusão à patologia ou a algo que remeta à ela.
• Sinônimos: quando houver mais de um nome oficial por atualização da nomenclatura.
A inicial de todos os nomes deve começar com letra minúscula, exceto para o caso do nome comercial, 
que deverá ser grafado com a primeira letra maiúscula e o símbolo de marca registrada (®).
Exemplos:
COOH
O
O
Sigla: AAS.
Nome químico: ácido 2-acetoxibenzoico.
Nome oficial: ácido acetilsalicílico.
Nome fantasia: Aspirina®.
Figura 12
OO
O
O
S
N
N
N
Nome químico: [(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-
pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sódico.
Nome oficial: dipirona sódica.
Nome fantasia: Novalgina®.
Sinônimo: metamizol sódico.
Figura 13
Na+ -
23
QUÍMICA FARMACÊUTICA
2 PROPRIEDADES DE FÁRMACOS
2.1 Polaridade
Em química, o conceito de polaridade é determinado por dois grupos de substâncias: apolares e polares.
As apolares são aquelas que não apresentam diferença de eletronegatividade, o que pode ser 
estudado através da ausência de elementos eletronegativos, por exemplo, um hidrocarboneto, ou pela 
geometria da molécula que considera apolar as moléculas simétricas, isto é, tetracloreto de carbono. 
Já as substâncias polares são definidas como aquelas nas quais existe diferença de eletronegatividade 
entre os elementos eletronegativos presentes ou quando as moléculas se apresentam assimétricas.
Na química farmacêutica e na farmacologia a polaridade é um fator fundamental na solubilidade dos 
fármacos: aqueles que forem muito polares terão como característica uma maior hidrossolubilidade e 
dificilmente passarão por certas barreiras (a hematoencefálica, por exemplo). Já para os fármacos muito 
apolares, a lipofilicidade será um obstáculo para a formulação de determinadas formas farmacêuticas 
ou para determinadas vias de administração.
Outro ponto a se levar em consideração está relacionado ao planejamento de compostos bioativos: 
dependendo da finalidade do fármaco deve-se escolher grupos que vão conferir maior ou menor 
lipossolubilidade a eles.
2.2 Parâmetros estruturais e físicos que interferem na solubilidade 
(hidrossolubilidade/lipossolubilidade)
Além da polaridade, o peso molecular, o volume molecular e o tipo de ligação feita entre o fármaco 
e a água ou as membranas biológicas podem alterar a solubilidade do fármaco. Por exemplo, a troca 
de um grupo -OH por um CH3 pode alterar não somente a solubilidade, mas as propriedades físicas dos 
fármacos. É capaz ainda de modificar a ação farmacológica destes.
2.3 Tamanho de partículas: polimorfismo de fármacos
A forma cristalina de um sólido normalmente é caracterizada como um cristal ideal, ou seja, cada 
célula se repete de maneira ordenada espacialmente. Para os fármacos, essa forma ideal não existe. Em 
uma síntese de fármacos os cristais são produzidos em mais de uma forma, ou seja, existem cristais 
diferentes em forma e tamanho que são fabricados; quando isso ocorre, são denominados polimorfos.
Por definição, o polimorfismo é a tendência de um sólido cristalizar em estados cristalinos distintos. 
Na produção de fármacos essa tendência pode levar à formação de compostos idênticos, mas com 
propriedades físico-químicas e farmacológicas diferentes, já que as condições reacionais, como 
determinados tipos de solventes e a temperatura da reação, favorecem a formação de polimorfos. Um 
polimorfo instável vai ser convertido em outro mais estável rapidamente dependendo do tempo e da 
temperatura de armazenamento, de como ele foi feito (processado) e do tipo de compressão usado para 
diminuir o tamanho das partículas.
24
Unidade I
As alterações que podem ocorrer são:
Biodisponibilidade
Estabilidade química e 
física do fármaco
Estabilidade da forma 
farmacêutica
Polimorfismo
Figura 14 
Quando não há definição cristalina, tais compostos são chamados de amorfos. Quando há a presença 
de água em seu retículo cristalino, são denominados hidratos.
 Saiba mais
O artigo a seguir traz um retrospecto do polimorfismo em medicamentos.
ARAÚJO, G. L. B. et al. Polimorfismo na produção de medicamentos. 
Revista de Ciências Farmacêuticas Básica e Aplicada, v. 33, n. 1, p. 27-36, 2012.
2.4 Propriedades físico-químicas e atividade biológica
2.4.1 Coeficiente de partição (Log P) – Caráter ácido/básico de moléculas de fármacos, 
ionização, pH x ADME
Quando um medicamento é administrado por via oral, para que o fármaco exerça seu efeito esperado, 
ele precisa passar pelas três fases de ação, como já mostrado. Cada uma delas é influenciada diretamente 
por propriedades físico-químicas. Por exemplo: solubilidade, coeficiente de partição (também conhecido 
como Log P), grau de ionização, polimorfismoe a espacialidade dos grupos químicos presentes tanto na 
estrutura química do fármaco como no sítio de ligação do receptor.
Outro ponto da importância na análise das propriedades físico-químicas é que elas podem ajudar na 
orientação específica do receptor, fazendo com que uma série de eventos possa começar e levar ao efeito 
biológico esperado. Deficiências nessas propriedades são capazes de ocasionar ineficácia no fármaco.
Deve-se levar em consideração o tipo de transporte que um fármaco faz ao transpor a membrana. 
De maneira geral, temos: transporte ativo (que é menos comum; aqui, as membranas possuem um 
papel mais especializado, envolvendo gasto de energia e semelhança estrutural entre o fármaco e o 
substrato que será transportado) e difusão passiva (a maioria dos fármacos atua nesse processo; nele, 
ocorre a passagem de moléculas de um local de maior concentração para outro de menor concentração, 
25
QUÍMICA FARMACÊUTICA
atingindo, assim, o equilíbrio). A absorção do fármaco é proporcional ao aumento da dose, e, para tanto, 
não há necessidade de transportador específico. A permeabilidade à membrana depende da lipofilicidade 
da molécula dada por sua partição, bem como do grau de ionização, uma vez que a forma molecular do 
fármaco é a melhor absorvida.
Difusão 
simples Difusão facilitada
Transporte passivo
Transporte ativo
Figura 15 – Tipos de transporte de fármacos
As propriedades físico-químicas a serem consideradas são:
2.4.1.1 Parâmetros de solubilidade
A lipofilicidade é um parâmetro de suma importância para um fármaco, pois está diretamente 
ligado a todas as etapas da farmacocinética, bem como a sua potência, clearance metabólico, volume 
de distribuição, interação com o alvo, passagem para o sistema nervoso central, biodisponibilidade, 
toxicidade, entre outros fatores biológicos ou físico-químicos.
Os parâmetros de solubilidade visam identificar qualitativa e quantitativamente a hidrossolubilidade 
de um fármaco. Dentre os parâmetros estudados, temos:
Solubilidade
Quando se fala em solubilidade, deve-se lembrar que os fármacos para serem absorvidos necessitam 
estar solubilizados no local onde acontecerá a absorção. Como mostrado anteriormente, um fármaco 
cuja forma farmacêutica seja sólida precisa passar pelos estágios de desintegração e dissolução a fim de 
que possa mudar para as demais fases de ação.
Caso sua solubilidade em determinado meio seja baixa, ele não será absorvido de maneira adequada. 
Por exemplo, se ele for pouco solúvel em água, poderá não ocorrer a concentração plasmática ideal; por 
outro lado, se for muito solúvel em água, talvez não atravesse as membranas plasmáticas por difusão 
passiva, que é o principal meio de transporte de fármacos.
26
Unidade I
Coeficiente de partição, Log P ou P
O coeficiente de partição de uma estrutura química pode ser definido como a razão entre as concentrações 
que se estabelecem nas condições de equilíbrio. Isto ocorre quando um fármaco encontra-se dissolvido, ou 
melhor, particionado em sistema constituído por fase orgânica e fase aquosa. A medida quantitativa da 
partição pode ser obtida pela seguinte equação:
Log P= [FASE ORGÂNICA]
 [FASE AQUOSA]
Em que Log P é o coeficiente de partição do composto analisado:
• [FASE ORGÂNICA] é a concentração do fármaco na fase orgânica nas condições de equilíbrio.
• [FASE AQUOSA] é a concentração do fármaco na fase aquosa nas condições de equilíbrio.
Dois pesquisadores, Overton e Meyer, estabeleceram, através de muitos estudos sobre o tema, que 
o melhor sistema de solventes a ser empregado na determinação do Log P é o n-octanol como fase 
orgânica e o tampão fosfato pH =7,4, uma vez que esses solventes simulariam bem os compartimentos 
biológicos. O n-octanol tem uma cadeia apolar com um grupo polar na extremidade, simulando a 
membrana biológica (fosfolipídio), já o uso do tampão pH=7,4 simularia os fluídos biológicos. Além 
disso, a preferência pelo uso do solvente orgânico ocorre por ele possuir ampla capacidade de dissolução 
em diversos compostos químicos e não ser volátil em condições normais de temperatura, além de ser 
comercialmente disponível e quimicamente estável. Quando se correlaciona o coeficiente de partição 
com a atividade biológica, temos uma parábola que indica lipofilicidade ótima para valores entre 1 e 3, 
ou seja, eles são capazes de expressar requisitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos ideais.
A figura a seguir ilustra essa lipofilicidade.
-2
0,25
0,5
1
0-1 1 2
Faixa ideal de Log P
Log P
Bi
od
isp
on
ib
ili
da
de
 o
ra
l
3 4 5 6
Figura 16 – Correlação bilinear entre atividade biológica e lipofilicidade
27
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Existem diversas metodologias para determinação do Log P:
• Shake-flask (frasco agitado): dentre os métodos disponíveis é o mais simples de se executar. 
Nele o fármaco é solubilizado no sistema bifásico (n-octanol/tampão) e por extração, portanto, a 
posterior titulação da fase aquosa determina-se na concentração da amostra neste meio. A principal 
desvantagem do método é a necessidade de se trabalhar com fármacos de alta pureza.
Fase 
orgânica
K2
K1Fase 
aquosa
P = Corg
 Caq
K1 . Caq = K2 . Corg
Figura 17 – Determinação do coeficiente de partição no sistema orgânico/aquoso
• Cromatografia líquida de alta eficiência (Clae): essa técnica é utilizada para fármacos que 
possuem solubilidade muito maior em uma das fases. Uma vantagem dele é a possibilidade de 
se trabalhar com fármacos não puros; como desvantagem, temos o custo do equipamento e dos 
solventes de alta pureza necessários para sua realização. O tempo de retenção em cromatografia 
líquida de alta eficiência é quantitativamente descrito pelo fator de capacidade k’ obtido 
através da equação:
k‘ = (tr - t0) / t0
Onde:
k’ = fator de capacidade
tr = tempo de retenção da substância em estudo
t0 = tempo de retenção da fase móvel
A relação entre log k’ e log Pn-octanol/tampão 7,4 é linear, possibilitando seu uso direto, porém, na prática, 
utiliza-se a curva de padronização que é obtida mediante leitura de k’ de diversos padrões com 
Log P conhecidos. A partir da curva obtém-se a equação:
Log P = a.log k’ ± b
Onde:
Log P= coeficiente de partição
28
Unidade I
Log k’ = fator de capacidade obtido pela técnica CLAE
a e b = coeficientes angulares
• Uso de programas computacionais: existem no mercado diversos programas computacionais 
que calculam o coeficiente de partição baseado na fragmentação da molécula do fármaco, assim 
como proposto pelo pesquisador Hansch. Cabe aqui salientar que trata-se apenas de uma medida 
preditiva e auxiliar no planejamento de compostos bioativos.
 Saiba mais
Uma visão mais aprofundada sobre a importância e as maneiras de se 
calcular o coeficiente de partição pode ser vista no seguinte artigo:
TAVARES, L. C. QSAR: a abordagem de Hansch. Química Nova, São Paulo, 
v. 27, n. 4, p. 631-639, 2004. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/qn/
v27n4/20805.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
Um exemplo da importância do parâmetro de solubilidade pode ser visto com os fármacos 
β-bloqueadores atenolol e metoprolol. A mudança de um grupamento funcional orgânico faz com 
que ocorra alteração significativa no coeficiente de partição e, com isso, sua escolha terapêutica 
seja criteriosa.
NH2Ome
NN OO
OHOH HH
O
Farmacocinética
Contraindicado 
em pacientes com 
distúrbios no SNC
Farmacocinética
Contraindicado 
em pacientes com 
distúrbios renais
Metoprolol
pKa = 9,7
Log P = 1,88
(octanol/água)
Atenolol
pKa = 9,6
Log P = 0,16
(octanol/água)
HidrossolúvelLipossolúvel
Figura 18 
De maneira geral, podemos classificar a solubilidade dos fármacos pelo coeficiente de partição da 
seguinte maneira:
• Log P > 1: fármacos lipofílicos
29
QUÍMICA FARMACÊUTICA
• Log P < 1: fármacos hidrofílicos
• Log P = 1: fármacos anfifílicos
Outro exemplo é o caso dos barbitúricos que têm sua ação farmacológica modificada quando ocorre 
a substituição de um átomo de oxigênio pelo átomo de enxofre.O primeiro caso possui um caráter mais 
hidrofílico, sendo utilizado como ansiolítico, enquanto o seguinte tem o caráter mais lipofílico, sendo 
seu uso como anestésico geral.
O
Pentobarbital Tiopental
OO O
O S
HN HNHN HN
Figura 19 
Digitoxina e digoxina, dois fármacos cardiotônicos obtidos da Digitalis purpúrea, também são 
exemplos de como a influência de grupos polares atua no coeficiente de partição. Isso pode ser 
analisado em termos do tempo de meia-vida e na absorção no trato gastrintestinal do fármaco, como 
veremos a seguir.
O
O
O
O
O
O
OOH
Fármaco
Digitoxina (R=H)
Digoxina (R-OH)
Absorção TGI
(%)
100
70-85
Meia-vida
(h)
144
38
Log P
P [CHCI3/MeOHH2O(16:84)]
96,5
81,5
H
HO
O
CH3 R
R = H digitoxina
R = OH digoxina
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
OH
HO
Figura 20 
30
Unidade I
2.4.1.2 Parâmetro eletrônico
Constante de ionização – pKa
A passagem dos fármacos pelas membranas é influenciada diretamente pelo seu caráter ácido ou básico 
fracos. Ao ultrapassar a biofase um fármaco de caráter ácido perderá um próton (H+), formando a espécie 
aniônica correspondente, já os fármacos de caráter básico serão protonados e formarão a espécie catiônica.
HA H+ + A- BH+
H+ + A-
(Meio extracelular)
(Meio intracelular)
(Fármaco ácido) (Fármaco básico)
H+ + BHA BH+
H+ + B
Figura 21 – Ionização e absorção passiva de fármacos ácidos e básicos
A partir das equações de ionização, temos a constante de ionização, que irá predizer a contribuição 
porcentual das espécies ionizadas e não ionizadas. A importância desta propriedade se dá na fase 
farmacocinética, pois o quanto está ionizado é proporcional à lipofilicidade, e as espécies não ionizadas, 
por apresentarem caráter mais lipofílico, conseguirão atravessar as membranas por transporte passivo, 
enquanto as formas ionizadas dificultarão a absorção. Além da fase farmacocinética, tal parâmetro 
é importante quando se estuda a interação do fármaco com os resíduos de aminoácidos no sítio de 
ligação de um receptor que se dá na fase farmacodinâmica.
Através da equação de Henderson-Hasselbalch podemos ter a predição do quanto de forma 
não ionizada temos em um determinado meio. Isso porque o pH do meio influencia diretamente na 
absorção dos fármacos.
Atentem para o desenvolvimento da equação de Henderson-Hasselbalch para ácidos:
HA + H2O 
Ka H3O
+ + A-
A constante de equilíbrio será:
Ka = [H3O
+].[A-]
 [HA]
31
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Considerando que -logKa = pKa e -log [H3O
+]= pH, converte-se essa expressão em logarítmica:
-logKa = -log[H3O
+]- log[A-]
 [HA]
E, por fim, temos a equação de Henderson-Hasselbalch:
pKa = pH + log[espécie não ionizada]
 [espécie ionizada]
A partir desta equação, temos o grau de ionização em porcentagem:
% de ionização [a] = 100 
 1+10(pKa-pH)
O mesmo raciocínio aplica-se ao desenvolvimento da equação de Henderson-Hasselbalch para 
fármacos de caráter básico. Chegaremos então a:
pKa = pH + log[espécie ionizada]
 [espécie não ionizada]
% de ionização [a] = 100 
 1+10(pKa-pH)
Um exemplo da importância da ionização dependente do pH na ação biológica do fármaco pode ser 
visto através da análise de uma série de sulfas, como mostram os dados a seguir.
Tabela 1 - Relação entre atividade biológica e pKa de uma série de sulfas
Sulfa Concentração mínima eficaz (M x 10-6) PKa % de ionização em pH = 7
Sulfanilamida 2.500 10,5 0,03
Sulfapiridina 20 8,5 3,4
Sulfatiazol 4 6,8 61,6
Sulfadiazina 4 6,4 80,0
Adaptado de: Korolkovas (1988).
Exemplo de aplicação
O pKa influencia diretamente na absorção de fármacos. Se o pKa de um fármaco é 3,5, em qual pH 
fisiológico poderíamos dizer que haveria maior absorção? Pesquise e reflita a respeito.
32
Unidade I
2.5 Regra dos cinco de Lipinski
No planejamento de fármacos leva-se em consideração fatores fundamentais, como tipo de ação 
que se deseja obter, estudos de farmacocinética, toxicológicos etc. Agora, quando um fármaco já está 
na terapêutica, porém apresenta efeitos adversos graves, pode-se tentar melhorá-lo. Diversas são as 
metodologias que podem ser realizadas e foram mostradas anteriormente, porém elas são capazes 
de modificar de maneira não eficiente a ação do fármaco. Foi tentando minimizar essas barreiras que 
Lipinski, em 1997, estudou a influência de determinadas propriedades físico-químicas (como solubilidade 
e permeação em membranas) na ação dos fármacos. A partir do estudo, ele identificou pontos essenciais 
que devem ser levados em consideração quando se deseja modificar molecularmente um fármaco (todas 
elas deveriam considerar a regra dos cinco de Lipinski). Os pontos fundamentais são:
• Peso molecular <500
• logP <5
• < 5 doadores de H
• < 10 aceptores de H
Caso contrário, absorção e biodisponibilidade oral serão baixas. Esta, regra, no entanto, só deve ser 
utilizada para fármacos orais.
2.6 Propriedades estereoquímicas (conformação, flexibilidade molecular, 
isomeria espacial)
A maneira como os grupos de um fármaco se apresenta espacialmente, seja por sua conformação, 
flexibilidade molecular ou sua disposição tridimensional, é vista em termos de parâmetros estéricos que 
influenciarão diretamente a interação do fármaco com o receptor. Esse parâmetro é estudado com base 
na forma e no tamanho do substituinte introduzido na molécula do composto matriz, e pode-se medir 
o efeito que distâncias interatômicas, conectividade molecular e raio atômico causam na ação biológica.
Com as propriedades físico-químicas estudadas podemos classificar os fármacos em 
dois grandes grupos:
Fármacos estruturalmente inespecíficos (FEI)
São chamados de FEI os fármacos que:
• dependem exclusivamente de propriedades físico-químicas (LogP e pKa, por exemplo), ocasionando 
a ação biológica esperada;
• necessitam de altas dosagens ou de acúmulo nos receptores aos quais se ligarão, uma vez que são, 
em geral, de baixa potência;
33
QUÍMICA FARMACÊUTICA
• não estão ligados a um receptor específico, mas a vários deles;
• possuem diversas estruturas químicas, sem semelhança estrutural, e têm a mesma 
ação farmacológica;
• contêm pequenas variações nos grupos acessórios que não ocasionam grande alteração na 
ação farmacológica.
Exemplos dessa classe são os antiácidos neutralizadores do suco gástrico – Al(OH)3 e Mg(OH)2 – e os 
anestésicos gerais, conforme mostrado a seguir.
Coeficiente de partição óleo: gás = 224
Coeficiente de partição cérebro: plasma = 1,94
MAC50 = 0,7% de 14 atm
Coeficiente de partição óleo: gás = 90,8
Coeficiente de partição cérebro: plasma = 1,57
MAC50 = 1,15% de 1 atm
MAC50 = concentração 
alveolar mínima necessária 
para provocar imobilidade em 
50% dos pacientes
Br
F
CI
O
F3C
F3C
Halotano
Isoflurano
CHF2
Figura 22 – Exemplo de FEI
Neste caso vemos que o halotano é mais potente que isoflurano, pois tem um MAC50 menor.
Fármacos estruturalmente específicos (FEE)
São chamados de FEE os fármacos que:
• atuam em receptores específicos;
• são administrados em baixas dosagens, uma vez que eles possuem maior potência;
• dependem da estrutura química para exercer sua ação farmacológica;
• contêm pequenas variações estruturais que levam à mudança brusca na ação ou mesmo a 
sua inatividade.
Nessa classe temos os antidepressivos, os ansiolíticos, os antimicrobianos etc.
A partir dos FEE é necessário entender como os fármacos atuam efetivamente sobre seus alvos 
biológicos conhecidos como receptores, que de maneira geral podem ser: enzimas, metabotrópicos 
(acoplados à proteína G), ionotrópicos (acoplados a canais iônicos), ligados a quinases, nucleares e 
ácidos nucleicos.
34
Unidade I
Um modelo proposto pelo químico alemão Emil Fischer para exemplificar a interação e a especificidade 
da interação enzima-substrato é o conceito chave-fechadura, no qual abrir ou não abrir a porta revela 
a ação do complexo enzima-substrato.
AfinidadeSítio receptor
Agonista natural
Agonista 
modificado
Antagonista
Chave falsa
Chave 
modificadaChave Fechadura
Atividade 
intrínseca
Resposta 
biológica
Resposta 
biológica
Bloqueio 
da resposta 
biológica
Figura 23 – Modelo chave-fechadura proposto por Fischer
Pudemos visualizar na figura anterior que há três situações diferentes: a chave original consegue 
acionar a fechadura, explicando a função do agonista com o encaixe perfeito sobre o sítio de ligação; 
na sequência seria um objeto semelhante ao encaixe da fechadura que também permite acioná-la, 
aqui com pequenas alterações estruturais, e mesmo que não possua o encaixe perfeito, é capaz de 
interagir com o sítio de ligação do receptor; e, por fim, um objeto totalmente diferente que, além de não 
acionar, bloqueia a fechadura, ilustrando como um antagonista funciona.
Um exemplo prático do modelo pode ser visto com os benzodiazepínicos, fármacos que atuam no 
SNC no receptor GABA. A modificação estrutural no benzodiazepínico levou à descoberta do flumazenil, 
um fármaco antagonista.
CI CI
F
F O
O
OCH2CH3
N
N
N
N
O NN
N
Diazepam Midazolam Flumazenil
Figura 24 
35
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Quadro 1 – Atividade intrínseca dos benzodiazepínicos
Substância Afinidade do ligante, Ki (nM) Atividade intrínseca do ligante
Diazepam 11,0 Agonista
Midazolam 3,1 Agonista
Flumazenil 1,4 Antagonista
Adaptado de: Barreiro e Fraga (2015).
Efetivamente, a interação farmacorreceptor se dá através dos estudos estereoquímicos de todos 
os grupamentos presentes, tanto da estrutura do fármaco quanto dos resíduos de aminoácidos que 
compõem o sítio de ligação do receptor. A complementaridade que permite o encaixe do fármaco ao 
receptor depende de três fatores estruturais: a estereoquímica dos átomos ou grupos de átomos que estão 
presentes no fármaco; a distância interatômica destes; a distribuição e conformação eletrônica destes.
A estereoquímica é o estudo espacial das moléculas. Dependendo da sua composição podemos 
ter isômeros geométricos (quando há carbonos insaturados) e isômeros óticos (quando há carbono 
assimétrico ou quiral).
 Saiba mais
Entenda melhor a estereoquímica de fármacos através da leitura do artigo:
LIMA, V. L. E. Os fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. 
Química Nova, v. 20, n. 6, p. 657-663, 1997. Disponível em: https://www.
scielo.br/pdf/qn/v20n6/v20n6a15.pdf. Acesso em: 11 ago. 2020.
No caso de isomeria ótica, temos como exemplo a “tragédia da talidomida”. A introdução de mistura 
racêmica desse fármaco causou focomelia nos bebês cujas mães fizeram seu uso com ação antiemética.
N N
O O
O
O* O
O O
O
N
H
N
H
S-talidomida 
ação teratogênica
Um grave problema
R-talidomida 
ação antiemética
Figura 25 
36
Unidade I
Depois do ocorrido com a talidomida, a separação de compostos quirais e a análise frente às ações 
farmacológicas e toxicológicas tornaram-se obrigatórias e os fármacos passaram a ser comercializados 
tanto como mistura racêmica quanto na sua forma opticamente pura.
 Observação
Mistura racêmica é a mistura proporcional de dois enantiômeros.
Exemplos de fármacos comercializados em sua forma opticamente pura estão representados a seguir.
Quadro 2 
Fármaco Nome comercial Classe terapêutica Venda mundial (milhões, US$)
Amoxicilina Amoxil®, Novocilin® Antibiótico 2.000
Ampicilina Binotal® Antibiótico 1.800
Captopril Capoten® Controle de pressão 1.520
Enalapril Renitec® Controle de pressão 1.500
Ibuprofeno Motrin® Anti-inflamatório 1.400
Naproxeno Naprosyn® Anti-inflamatório 950
Cefalexina Keflex® Antibiótico 900
Adaptado de: Coelho (2001).
2.7 Interação fármaco-alvo (receptor)
Entretanto, como efetivamente se dá a interação farmacorreceptor? O processo pode ser explicado 
pelos tipos de interação química que ocorrem na formação desse complexo (farmacorreceptor). São eles:
Forças eletrostáticas
Elas podem ocorrer através da formação de dipolos ou de cargas opostas entre o complexo formado.
Iônica
Ocorrerá sempre que houver cargas opostas efetivas entre o fármaco e o receptor:
N
N
H
H
H
H
H
H
O-O
-
O O
+
+
+ receptor
ligante
ligante
Figura 26 
receptor
37
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Como exemplo temos a interação do AINE flurbiprofeno com o resíduo de aminoácido arginina-120 
da ciclo-oxigenase-1.
F FO O
O
HN
HN
H
H
OOH
CH3 CH3
NH
O
N
+
-
Flubiprofeno
Biofase
COX-1
Arg 120
Figura 27 
Dipolo-dipolo
Interações desse tipo ocorrem entre grupamentos que possuem polaridades opostas. Essa polaridade 
é vista sempre que houver heteroátomos presentes. Por exemplo: O, N, halogênios etc.
O
O
δ-
δ+δ-
δ+Receptor
Ligante
Figura 28 
Íon-dipolo
Acontece esse tipo de interação quando o fármaco ou o receptor possuir carga iônica formal e um 
heteroátomo que permita a formação de dipolo.
O
R2
+ δ-
δ+Receptor
Ligante
N
Figura 29 
Um exemplo para esse tipo de interação pode ser visto entre tromboxana sintase (receptor) que 
possui um íon Fe+2 e ozagrel, um antiagregante plaquetário.
38
Unidade I
N
N
N
N
N
N
FeS –
+2
O
OH
Ozagrel
Tromboxana sintase
Figura 30 
Ligação de hidrogênio
Esse tipo de interação também é relatado por muitos autores como sendo ponte de hidrogênio. 
Trata-se da interação do H com os elementos eletronegativos: flúor, oxigênio e nitrogênio.
O
H
H
H
H
H O
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H H
H
H
H O
NH O
N
NN
Figura 31 
A ação antirretroviral do saquinavir acontece através das ligações de hidrogênio com o sítio de ligação 
da aspartil protease do HIV-1. As linhas tracejadas indicam a distância interatômica dessas ligações.
39
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O
O
O O
O O
H O
H
O
O
O
O
O
HH
H
H
H
CH3
CH3
NH2
H3C
H
H
H
H
H
H
R
R
ROH
O
N N
N
N
NN
N
N
N
O
3.0 Å
3.0 Å
3.0 Å
3.6 Å
3.1 Å
2.5 Å
2.5 Å
3.2 Å
Saquinavir
Asp = ácido aspártico
Gly = glicinaGly49
Gly48
Asp29
Asp30
Asp25’
Asp29’
Asp25
2.9 Å
Figura 32 – Fármaco saquinavir e as interações com seu sítio de ligação
Interação de Van der Waals
Esse tipo de interação, também conhecida como forças de dispersão de London, é composto por forças 
atrativas entre grupos apolares. Por ela temos a formação de dipolos induzidos, que de maneira geral é 
um tipo de interação muito fraca, porém de suma importância para o reconhecimento molecular do 
fármaco pelo sítio de ligação do receptor. O exemplo a seguir é do anti-hipertensivo losartana, que interage 
com os receptores de angiotensina II do subtipo 1 (AT1R). Existem múltiplas interações do tipo dispersão 
no complexo F-R.
N
N
N
N
N
HN
OH
CI
H3C
Ser109
Ala163
Phe171
Losartana
Val108
Phe182Bolsa L1
At1R
Figura 33 
Gly27
N
40
Unidade I
Forças hidrofóbicas
Semelhantes às forças de Van der Waals que atuam com grupos apolares, o presente tipo de interação 
ocorre sempre que houver solvatação com a água, quer pelo sítio de ligação, quer pelo fármaco. Um 
exemplo dele acontece entre o fator de agregação plaquetária (PAF) e o sítio de ligação que se encontra 
solvatado. A aproximação do PAF ao receptor faz com que a água seja “expulsa” e a interação F-R ocorra.
PAF
Bolsa Lipolfílica do 
Receptor do PAF
Interação do PAF com 
Biorreceptor do PAF
Figura 34 
Ligação covalente
Trata-se da mais forte das interações. Dificilmente ela é rompida, levando à inibição enzimática 
irreversível ou inativação do sítio de ligação.
Exemplo desse tipo de interação ocorre entre a prostaglandina endoperóxido sintase (PGHS) e o 
ácido acetilsalicílico (AAS), um AINE com ação anti-inflamatória. Ao se aproximar do sítio de ligação da 
PGHS, uma série de reações envolvendo o campo eletrônico ocorre e o grupo acetila do AAS é transferido 
covalentemente para o resíduo serina-530 da PGHS causando inibição irreversível da enzima. Como 
consequência, o processo inflamatório (dor, calor) diminui.
41
QUÍMICA FARMACÊUTICA
OHO
OH
HO
OH
OH
CH3
H3C
CH3
O
O
O
O
O-
O
O
O
O
O
O OO N–H
O
Ser530
N–H
O
Ser530
N–H
PGHS
PGHSPGHS
Figura 35 
Agora que falamos das possíveis interações entre F-R, devemos nos lembrar que o estudo delas só 
se tornou possível graçasao desenvolvimento da estereoquímica, uma vez que a espacialidade dos 
átomos permite uma melhor compreensão do que realmente ocorre na ação biológica do ponto de 
vista farmacodinâmico.
A estereoquímica estuda os isômeros espaciais. Eles podem ser classificados em dois grupos:
• Diastereoisômeros ou isômeros geométricos: mesmos grupos funcionais (carbono insaturado); 
propriedades físico-químicas diferentes, o que é uma vantagem se pensarmos na separação 
desses compostos em uma síntese, pois eles terão, por exemplo, ponto de fusão e/ou ebulição 
diferentes, fazendo com que sejam facilmente separados, e suas estruturas não são idênticas, daí 
vem a separação em Cis/Trans ou E/Z. Em termos de ação biológica, vemos que um isômero não 
atua da mesma maneira que o seu correspondente porque a interação que se tem com o sítio de 
ligação não é igual.
A A
C C
B B
D D
a d
c c
b b
d a
Fármaco cis ou Z Fármaco trans ou E
Figura 36 – Diastereoisômeros interagindo com receptor
• Enantiômeros ou isômeros óticos: isômeros que possuem carbono assimétrico (quiral) têm 
a propriedade de desviar a luz polarizada e não são imagens sobreponíveis (especulares), que 
42
Unidade I
dependem de como os átomos ou grupos de átomos estão dispostos, serão conhecidos com R ou S. 
A ação farmacológica ocorre pelo arranjo espacial tanto do fármaco quanto do receptor. Se a 
interação entre os grupos não ocorre de maneira a ocupar o receptor, poderemos ter dois efeitos 
imediatos: ação farmacológica não eficiente e efeitos adversos desastrosos (como no caso da 
“tragédia” da talidomida?). A espacialidade dos grupos nos dirá o quão potente e eficaz podem 
ser tais fármacos, desde que interajam corretamente com os grupos do receptor.
Figura 37 – Interação F-R de compostos quirais
Um em cada quatro fármacos que estão na terapêutica é comercializado na forma de mistura racêmica 
(mistura de dois enantiômeros). Na maior parte deles a ação biológica está relacionada a apenas um dos 
isômeros, mas o outro não apresenta riscos ao organismo. Embora seja permitida a comercialização de 
racematos, aspectos legais tendem a ser mais exigentes em fazer com que a indústria farmacêutica se 
preocupe na separação dos enantiômeros e na avaliação toxicológica criteriosa de cada um.
3 METABOLISMO DE FÁRMACOS
O metabolismo ou biotransformação de fármacos é um processo no qual a molécula do princípio ativo 
contido na formulação de um medicamento sofre alterações em sua estrutura química, com o objetivo 
principal de facilitar sua eliminação, já que tais substâncias são estranhas ao nosso organismo. As mudanças 
estruturais que ocorrem durante o metabolismo são promovidas através da ação de diversas enzimas e 
as estruturas geradas são chamadas de metabólitos. Os metabólitos podem apresentar diferenças de atividade 
biológica em relação ao fármaco original, podendo ser menos ativos e inativos, e em alguns casos podem 
produzir efeito diferente do fármaco nativo, gerando problemas como toxicidade ou efeitos colaterais.
Este processo apresenta um papel muito importante na descoberta e desenvolvimento de fármacos, 
pois pode afetar parâmetros farmacocinéticos, farmacodinâmicos e de segurança.
O conhecimento sobre as possíveis vias metabólicas para um fármaco fornece uma visão geral sobre 
as estratégias que devem ser utilizadas durante o planejamento de novos fármacos, visando fármacos 
visando aumentar segurança e eficácia, permitir o entendimento das relações entre estrutura química e 
atividade biológica (REA/SAR), promover ajustes na formulação de medicamentos, planejar pró-fármacos 
efetivos, bem como evitar interações farmacológicas e formação de metabólitos reativos.
43
QUÍMICA FARMACÊUTICA
As enzimas envolvidas na biotransformação são capazes de introduzir grupos funcionais polares em um 
grande número de fármacos. Após a adição deste grupo, o composto obtido é geralmente mais polar e 
hidrossolúvel, sendo mais fácil para excretar quando passar através dos rins. Algumas enzimas são capazes 
de remover grupos hidrofóbicos presentes na molécula do fármaco, revelando um grupo mais polar que 
estava anteriormente mascarado. Por exemplo, algumas enzimas podem remover um grupo metil de um éter, 
revelando um grupo hidroxila, que é mais polar, sendo assim o metabólito excretado de maneira mais eficiente.
Podemos classificar tais reações em dois grupos distintos de acordo com a característica geral: 
reações de fase I (reações de funcionalização) e reações de fase II (conjugações).
As reações de fase I são as responsáveis pelo surgimento de novos grupos funcionais polares via 
oxidação, redução ou hidrólise. Grande parte delas ocorre no fígado, mas em alguns casos como, por 
exemplo, a hidrólise de ésteres ou amidas pode acontecer no trato gastrointestinal (TGI), plasma sanguíneo 
e em outros tecidos. Os fragmentos orgânicos (grupos) mais sensíveis a reações de oxidação são: aminas 
metiladas (N-metil aminas), anéis aromáticos, a última posição (carbono terminal) de cadeias alquílicas, 
posição menos impedida de anéis alicíclicos (não aromáticos). Grupos nitro e carbonila são propensos à 
redução, enquanto os ésteres e amidas são facilmente hidrolisados.
As reações de fase II geralmente ocorrem também no fígado e são responsáveis pela junção 
(conjugação) de substâncias endógenas altamente polares aos grupos funcionais polares presentes na 
estrutura do fármaco original ou que foram adicionados a algum metabólito de fase I. Tais metabólitos 
têm sua polaridade bastante aumentada, bem como sua taxa de excreção na urina.
NH NH NH
OOHOH
O2N H2N H2N
OH OH
OH
HOHO
HO
HOCICI CI
CICI CI
OO O
O
O
Molécula original
(fármaco)
Metabólito de 
fase I
Metabólito de 
fase II
Figura 38 – Exemplos de reações metabólicas de fase I e II
 Lembrete
Quanto maior a quantidade de grupos polares na estrutura de um 
composto orgânico, ele será mais polar e hidrossolúvel, pois aumenta a sua 
capacidade de interagir com água.
A ocorrência de uma reação de fase II não está condicionada à formação inicial de metabólitos de 
fase I, podendo acontecer tanto para os produtos de oxidação, redução ou hidrólise (fase I) quanto para 
a molécula do fármaco original.
44
Unidade I
3.1 Reações de fase I
A oxidação é a principal via metabólica de fase I, sendo as enzimas que constituem o complexo citocromo 
P-450 (CYP-450) as de maior importância na biotransformação dos fármacos. Essas enzimas são hemiproteínas 
(contêm um átomo de ferro) que catalisam a reação, a qual resulta na introdução de um átomo de oxigênio 
na estrutura do fármaco a partir do oxigênio molecular (O2). As reações promovidas através das enzimas do 
CYP-450 podem envolver a oxidação de carbono, nitrogênio, fósforo, enxofre e outros átomos.
Os átomos de carbono mais propensos à oxidação são os mais expostos (última ou penúltima 
posição de cadeias alquílicas) ou ativados (vizinhos a heteroátomos ou anéis aromáticos), promovendo 
a formação de metabólitos hidroxilados ou dealquilados.
Grupos metil presentes em moléculas de fármacos são comumente hidroxilados, levando à formação 
de álcoois que podem por sua vez ser oxidados até o ácido carboxílico correspondente.
CH3 CH2
OH O O
CH C OH
CYP-450
Álcool 
desidrogenase
Aldeído 
desidrogenase
Figura 39 – Oxidação de grupo metil até o ácido carboxílico correspondente
Átomos de carbono de grupos alquil (metil, etil etc.) em posição alfa “α” (vizinha) a heteroátomos são 
comumente oxidados. O produto hidroxilado resultante é bastante instável e sofre decomposição espontânea 
gerando o metabólito da dealquilação, reação comum para éteres, aminas 2ª e 3ª, sulfetos e haletos de alquila.
N
R1
R2
N R2
NH
R1
N
S
R R R
OOO
R1
OH
O
R1
S S
CYP-450
CYP-450
CYP-450
S-oxidação
N-hidroxilação
N-oxidação
CYP-450
Figura 40 
45
QUÍMICA FARMACÊUTICA
A formação dos metabólitos ilustrados anteriormente ocorre através da hidroxilação do átomo de carbono 
ligado diretamente ao heteroátomo seguido por clivagem