3 - Crescimento celular e câncer

Prévia do material em texto

*
Crescimento celular
e
câncer
 Prof. Rocco A. Di Mare 
Universidade Federal de Santa Maria
Faculdade de Farmácia 
Disciplina de Genética Humana
*
Ciclo Celular
*
CRESCIMENTO CELULAR 
Controle do Crescimento Celular
Ciclo celular e tipos de células
 Células em divisão contínua/ Lábeis
 Células quiescentes ou estáveis
 Células que não se dividem/ Perenes
*
CRESCIMENTO CELULAR 
Multiplicação celular, responsável pela formação do conjunto de células que compõem os indivíduos
Importante durante o desenvolvimento dos organismos e para repor as células que morrem (processo natural de envelhecimento)
*
Diferenciação: especialização morfológica e funcional das células que permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado
Distúrbios do crescimento e da diferenciação são freqüentes e com repercussão grave. 
*
Células Lábeis
Possuem elevado índice mitótico e se dividem continuamente durante toda a vida do indivíduo para substituir as células destruídas fisiologicamente
Epitélio
Células hematopoéticas
*
Células Estáveis
Têm baixo índice mitótico mas são capazes de proliferar quando estimuladas.
Células parenquimatosas dos órgãos glandulares (fígado, pâncreas etc), 
Células mesenquimais (fibroblasto, células musculares lisas)
Astrócitos e células endoteliais
*
Células Perenes
Não se dividem mais após o nascimento, pois perderam a capacidade replicativa.
Neurônios
*
A divisão celular depende de fatores externos e internos à célula.
Sinais externos: 
> Hormônios 
> Fatores de crescimento
Sinais internos são proteínas de 2 tipos:
> quinases
> ciclinas
*
Controle do ciclo celular
Duas classes de proteínas
cdk (cinases de proteínas dependentes de ciclinas)
Ciclinas (que se ligam às cdk e controlam a taxa de fosforilação das proteínas responsáveis por inúmeros fenômenos que ocorrem na divisão celular (replicação do DNA, formação do fuso mitótico etc)
*
Quinase: em bioquímica, é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação. 
A molécula-alvo pode ativar-se ou inativar-se mediante a fosforilação. Todas as quinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg2+ ou o Mn2+ para transferir o grupo fosfato. 
Ciclinas: sintetizadas durante o ciclo celular e se ligam a p34 resultando na ativação desta quinase.
A ciclina não pode ser detectada nas células que estão iniciando G1, no entanto sua síntese oscila durante o ciclo celular chegando aos níveis mais elevados durante a transição de G1 / S e G2 / M.
*
Geralmente, as células precisam ser estimuladas a se dividir por fatores de crescimento celular.
Mesmo assim, muitas células só duplicam o DNA quando atingem um tamanho mínimo para a produção de células-filhas.
*
Os fatores de crescimento celular são substâncias (na maioria das vezes protéicas, junto com hormônios e neurotransmissores) que desempenham uma importante função na comunicação intercelular.
A função deles não é somente de estimular a proliferação celular mediante a regulação do ciclo celular, iniciando a mitose, mas também de manter a sobrevivência celular, estimular a migração celular, a diferenciação celular e também a apoptose. 
*
Ex.:
Fator de Crescimento Epidérmico (EGF): foi descoberto por sua habilidade em causar a abertura das pálpebras em ratos recém-nascidos.
 O EGF é mitogênico (causa mitose) para uma variedade de células epiteliais, hepatócitos (fígado) e fibroblastos. É amplamente distribuído nas secreções e nos líquidos teciduais, como suor, saliva, urina e conteúdos intestinais. 
Nas cicatrizações de ferimentos da pele, o EGF é produzido por ceratinócitos, macrófagos e outras células inflamatórias que migram para dentro da área.
*
O ciclo celular pode ser interrompido em determinados pontos, caso ocorram danos nas moléculas de DNA.
Os pontos específicos em que a célula “decide” se completa o ciclo ou se interrompe são chamados PONTOS DE CHECAGEM.
*
*
O principal ponto de checagem ocorre no final da fase G1.
Se não existirem os fatores de crescimento necessários, a célula entrará em G0 em vez de entrar em S, e ficará nisso por um longo tempo sem se dividir.
Freqüentemente alvo para mutações em um grande número de patologias.
*
Ex: maioria das células nervosas ficam na fase G0 por muito tempo, até a sua morte.
Fibroblasto fica em G0 até que ocorra um ferimento, no qual é estimulado a reparar o mesmo. A proliferação é estimulada por um fator de crescimento liberado durante a coagulação do sangue pelas plaquetas.
Plaquetas ou trombócitos são fragmentos de células presentes no sangue que são formados na medula óssea, com função de formar coágulos, participando então do processo de coagulação sanguínea.
*
Além desse ponto de checagem é fundamental que a célula só comece a se dividir depois de ter completado a duplicação dos cromossomos pois, se isso não ocorrer, as células-filhas receberão cópias incompletas dos cromossomos da célula-mãe.
*
Quando uma célula em fase S é submetida a radiação ou qualquer outro agente mutagênico, podem ocorrer danos ao DNA. 
Esses são detectados pelos pontos de checagem de G2, e então o início da mitose é retardado até que a célula realize os reparos.
*
Se os reparos necessários nos DNAs não são possíveis, é desencadeado um processo que leva a célula filha danificada à morte (morte programada): APOPTOSE.
Durante a apoptose ocorre a fragmentação da célula conduzindo à sua autodestruição.
*
*
Checkpoint do fuso mitótico
Monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico.
Garante a segregação idêntica do material genético entre as células-filhas.
Preservar a integridade do genoma em nível cromossômico.
*
IMPORTANTE
Proteína p53 que participa da interrupção do ciclo celular é produzida em larga escala sempre que os DNAs são danificados.
Se os danos forem muito grandes, a p53 ativa a apoptose. E se essa proteína não funcionar corretamente, células com o DNA danificado podem se multiplicar e se transformar em células cancerosas e conseqüentemente tumores malignos.
O câncer só não é mais freqüente graças à p53!
*
Os sistemas de controle são influenciados quer pelo meio interno quer pelo meio externo (fumo, poluentes, corantes e outras substâncias químicas). As radiações também podem fazer com que os mecanismos de reparação e de controle não atuem.
*
A origem das células cancerosas está associada a anomalias na regulação do ciclo celular e à perda de controle da mitose. 
Alterações do funcionamento de genes controladores do ciclo celular, em decorrência de mutações, são relacionados ao surgimento do câncer.
*
Duas classes de genes, os proto-oncogenes e os genes supressores de tumor são os mais diretamente relacionados à regulação do ciclo celular. 
Os proto-oncogenes são responsáveis pela produção de proteínas que atuam na estimulação do ciclo celular, enquanto os genes supressores de tumor são responsáveis pela produção de proteínas que atuam inibindo o ciclo celular.
*
Os proto-oncogenes, quando ativos, estimulam a ocorrência de divisão celular e os genes supressores de tumor, quando ativos, inibem a ocorrência de divisão celular. 
O equilíbrio na atuação desses dois grupos de genes resulta no perfeito funcionamento do ciclo celular.
*
Mutações nos proto-oncogenes os transformam em oncogenes (genes causadores de câncer). 
As que afetam os genes supressores de tumor perturbam o sistema inibidor e o ciclo celular fica desregulado, promovendo a ocorrência desordenada de divisões celulares e o surgimento de células cancerosas.
*
As células cancerosas possuem as seguintes características:
são indiferenciadas, não contribuindo para a formação natural dos tecidos, 
seus núcleos são volumosos e com um número anormal de cromossomos; 
empilham-se sobre a outras em várias camadas, originando um aglomerado de células que forma um tumor. 
- Se ficar restrito ao local de origem e for encapsulado,diz-se que o tumor é benigno, podendo ser removido; 
- Nos tumores malignos, ocorre a metástase, ou seja, as células cancerosas abandonam o local de origem, espalham-se por via sangüínea ou linfática, e invadem outros órgãos. Esse processo é acompanhado por uma angiogênese, que é a formação de inúmeros vasos sanguíneos responsáveis pela nutrição das células cancerosas. 
*
*
*
*
*
*
A foto abaixo é de Sanju Bhagat um indiano de 36 anos que parece grávido e, em efeito, está! e de seu próprio irmão gêmeo. Fetus in fetu é um distúrbio extremamente raro que é diagnosticado normalmente quando o ‘hospedeiro’ começa a aparentar problemas de saúde pelo alojamento do irmão ou irmã sem vida em seu corpo. 
*
Epidermodisplasia Verruciforme 
Também conhecida como doença do ‘homem-árvore’, EV é uma doença hereditária extremamente rara que leva a formação de verrugas na pele que nunca param de crescer. Ela costuma se manifestar entre um e 20 anos de idade e afeta normalmente as mãos e os pés. O único tratamento conhecido é a remoção cirúrgica das verrugas que voltam a crescer em seguida, o que exige cirurgias freqüentes.
*
Disprosopia 
 Também conhecida como duplicação craniofacial é um distúrbio raro no qual o rosto da mesma pessoa é duplicado na sua cabeça. Não se trata de nenhum tipo de gemelaridade como “fetus in fetu” mais abaixo. A condição é causada por uma proteína responsável por determinar as características do rosto e seu excesso leva a um segundo rosto espelhado.
*
Síndrome de Proteus 
Joseph Merrick, ‘o Homem Elefante’ é provavelmente o caso mais famoso desta síndrome. A doença causa crescimento ósseo e de pele excessivos com incidência freqüente de tumores. Apenas 200 casos foram confirmados pelo mundo desde que a doença foi oficialmente descoberta em 1979. Quem sofre desta doença tem função e capacidade mental normal. 
*
É uma doença rara em que os músculos faciais ficam paralisados. Na maioria dos casos os olhos também não conseguem se mover de um lado para o outro. O rosto congela de maneira que quem sofre deste distúrbio não tem expressões faciais, o que faz parecer que a pessoa seja apática ou sofra de retardo mental. Mas a realidade é que o desenvolvimento mental é completamente normal. As causas ainda não são bem compreendidas e não existe tratamento que leve a uma cura.
Síndrome de Möbius
*
Progéria
A Progéria tem origem em um único e pequeno defeito no código genético do bebê, mas tem leva a efeitos terríveis para a vida da criança que geralmente não chega aos 13 anos de idade. Desde os seus primeiros dias seus corpos super-aceleram o processo de envelhecimento por causa de um defeito nas pontas (telômeros) que prendem as fitas de DNA unidas no núcleo das células. Eles sofrem sintomas que incluem calvície, doença cardíaca, osteoporose e artrite. A doença é muito rara afetando apenas um em cada oito milhões de nascimentos.
*
Fibroplastia Ossificante Progressiva (FOP)
FOP é uma doença muito rara que faz com que partes do corpo como os músculos, tensões e ligamentos se transformem em ossos quando são danificados. Isso faz comumente que as articulações se fundam evitando o movimento. A remoção da ossificação é ineficaz, pois volta a crescer novamente similar a um processo de cicatrização. A doença é tão rara que normalmente é erroneamente diagnosticada como um possível câncer, levando os médicos a realizarem biópsias, o que aumenta o crescimento dos calos ósseos. Não existe cura.
 O caso mais famoso é o de Harry Eastlack que teve o seu corpo tão ossificado que ao final da vida movia apenas os lábios. Seu esqueleto está exposto no Museu Mütter, nos EUA.
*
Duplicação peniana
A difalia, também conhecida como Difalia é uma condição em que o homem nasce com dois pênis onde apenas um ou ambos membros podem ser totalmente funcionais. É uma condição rara com apenas mil casos registrados. Nos EUA, um em cada 5,5 milhões de homens tem dois pênis.
*
Durante a entrevista concedida na semana passada, quando falou de sua condição, Hazel afirmou ter perdido a virgindade duas vezes e que só soube que era diferente após um de seus namorados dizer que havia algo de diferente "naquele lugar". A inglesa afirmou, porém que já se acostumou à situação e não pretende fazer cirurgia para mudar
Mulher com 2 vaginas
*
Outra ocorrência envolvendo alterações do ciclo celular é relativa aos telômeros, que são segmentos de moléculas de DNA com repetições de bases que atuam como “capas protetoras” da extremidade dos cromossomos. 
Em células humanas normais, a cada ciclo celular os telômeros são progressivamente encurtados, as extremidades dos cromossomos ficam cada vez mais curtas, até atingir um limite mínimo de tamanho incompatível com a vida da célula, paralisando-se as divisões celulares e sinalizando o fim da vida da célula. 
*
*
*
*
*
Os telômeros dos cromossomos humanos são constituídos de repetições de um conjunto de 6 nucleotídeos (seqüência TTAGGG) e a telomerase reconhece a extremidade dessa seqüência, estabelece ligação com o DNA e estende a fita molde na direção de 5'para 3', acrescentando uma nova repetição TTAGGG de cada vez.
*
Sem atividade da telomerase, os cromossomos tornam-se menores, a cada ciclo de replicação, por perda de parte da região telomérica. Com o tempo os telómeros são totalmente perdidos e as deleções passam a ocorrer sobre regiões codificantes.
*
Sempre sobrará um pequeno trecho fita única após a remoção do primer. A estrutura final da ponta do cromossoma forma, então, um círculo, arrematado por uma pequeno trecho de DNA fita tripla. Toda a região adquire uma conformação não-Watson-Crick, que a protege de recombinações deletérias com as extremidades de outros cromossomas na mesma célula.
*
De certo modo essa enzima faz uma
"transcrição reversa" pois a partir do molde de RNA
constrói um novo segmento de DNA 
na extremidade do cromossomo.
	Diferente das células germinativas, a maioria das células somáticas não tem o gene da telomerase ativo, ou seja, não produzem a enzima telomerase. Esse é um dos atores associados a impossibilidade de se manter eternamente em cultivo células somáticas normais. As culturas de fibroblastos humanos, por exemplo, apresentam um número limitado de gerações (de 20 a 70), depois de um determinado período de reprodução o cultivo estaciona o crescimento, entra em senescência e morre. Eventualmente pode-se observar nas culturas de células o surgimento de linhagens perenes. Essas células, diferentes das demais capacidade de se dividir sem limites e são ditas "imortais", todas têm telomerase ativa.
	Como imortalidade é uma características típica das células de tumores malignos, a inativação da telomerase nessas células é uma possibilidade investigada para controle sobre o crescimento celular.
*
	Um estudo alemão mostrou que o exercício físico em atletas profissionais leva à ativação da enzima telomerase, responsável por estabilizar o telômero.
"A importância desse achado é que, ao preservar a integridade dos telômeros, é como se estivéssemos preservando a nossa informação genética. 
	Para chegarem ao resultado, os pesquisadores compararam leucócitos (células do sangue) de quatro grupos de voluntários. Um era composto por 32 corredores profissionais jovens, com idade média de 20 anos. Outro era formado por atletas profissionais mais velhos, com idade média de 51 anos, com um histórico de atividade física regular.
	Ambos foram avaliados e comparados com um grupo de pessoas saudáveis, não-fumantes, porém sedentárias, de várias idades. Não houve grande diferença no tamanho dos telômeros entre os atletas jovens e os sedentários jovens. Porém eles eram significativamente mais longos nos mais velhos.
	A análise das amostras revelou uma ativação da enzima telomerase nos atletas – nos jovens e nos mais velhos- em comparação aos sedentários.
*
Em células cancerosas esse limite é transposto graças a atividade de uma enzima , a telomerase, que atua na reposição constante dos telômeros, mantendo-os semprecom o tamanho original, permitindo assim, que as células se dividam continuamente e se tornem praticamente “imortais”.
*
Estabilidade genética 
A estabilidade genética só é possível devido à replicação semiconservativa do DNA na fase S da interfase, que origina cromossomos constituídos por duas cromátides unidas pelo centrômero. 
*
Isto permite que na anáfase ocorra a distribuição equitativa de cromossomos e, conseqüentemente, de DNA, para as células-filhas. 
Caso não ocorra nenhum erro, isto garantirá que no final na fase mitótica as duas células resultantes possuam o mesmo conjunto de genes e informação genética que a célula original, garantindo assim a estabilidade genética através de gerações.
*
*
Quinase: em bioquímica, é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação. 
A molécula-alvo pode ativar-se ou inativar-se mediante a fosforilação. Todas as quinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg2+ ou o Mn2+ para transferir o grupo fosfato. 
Ciclina: sintetizada durante o ciclo celular e se ligam a p34 resultando na ativação desta quinase.
A ciclina não pode ser detectada nas células que estão iniciando G1, no entanto sua síntese oscila durante o ciclo celular chegando aos níveis mais elevados durante a transição de G1 / S e G2 / M.
*
Ciclinas 
Ativadoras das cdk
Produzidas e degradas de forma cíclica
Dois tipos principais
Ciclinas G1 (D e E) aumenta durante a fase G1 e quando atinge uma certa concentração a célula entra na fase S (síntese e duplicação do DNA)
Ciclinas M (A e B) se ligam às cdk em G2 e sáo essenciais para iniciar a fase M
Ciclina M + cdk = MPF (fator promotor da mitose)
*
Regulação do Crescimento Celular
Resultado do balanceamento entre o número de células originadas por mitose e o de morte celular por apoptose
Ciclo celular = série de eventos que culminam com a duplicação do DNA e a divisão da célula
Esse fenômeno não progride automaticamente devido a pontos estratégicos nos quais há uma parada do ciclo (checkpoints: Ex G1/S e G2/M) 
Progressão só ocorre quando tais pontos são ultrapassados por estímulos apopriados 
*
Crescimento celular resulta da ação coordenada de agentes estimuladores e inibidores da divisão celular
Fatores de crescimento celular (FC): polipeptídeos produzidos por diferentes células e têm a capacidade de estimular ou inibir a multiplicação celular agindo sobre células específicas ou sobre várias células
*
Fatores de crescimento (FC)
FC de competência
Promovem a capacitação de células em G0 ou G1 para responder a segundo FC
FC de progressão
São os que induzem a síntese de DNA e a multiplicação celular
*
FC derivado de plaquetas (PDGF)	
FC de competência
Agente mitogênico para células mesenquimais (estimula a proliferação de células musculares lisas, fibroblastos e células gliais/ quimiotaxia para monócitos e fibroblastos e estimula a cicatrização de feridas)
Produzido por plaquetas, macrófagos, endotélio, células musculares e algumas células tumorais
*
FC epidérmico
Fator de progressão
Agente mitogênico para células epiteliais/ endotelais e mesenquimais (fibroblastos)
Atua através de d receptor específico, uma glicoproteína de membrana codificada pelo erbB. 
*
FC de fibroblastos (FCF)
Promovem a síntese de proteínas da matriz extracelular (fibronectina)
FCF ácido que age somente no SN
FCF básico, produzido em muitos órgãos e por macrófagos ativados
Estimula a proliferação de fibroblastos e de células endotelias (importante na angiogênese)
*
FC transformantes
Capacidade de induzir células normais em cultura ao crescimento independente da ancoragem
TGF@ (funções semelhantes ao FCE)
TGF β
Produzido por plaquetas, linfócitos T, endotélio e macrófagos
Pode estimular ou inibir o crescimento
Em células epiteliais tem efeito inibitório
Agente mitogênico para fibroblastos (estimula a produção de colágeno, favorece a fibrogênese, papel na cicatrização e é importante no desenvolvimento de fibrose em inflmações crônicas
*
FC de colônicas (CSF)
Regulam o crescimento e a diferenciação de células hematopoéticas
CSF-M (de macrófago)
CSF-G (de granulócitos)
Interleucina 3 (multi-CSF) estimula colônias de vários tipos celulare
*
Atuação do FCs
Autócrina
Uma mesma célula produz e responde ao FC
Parácrina
Uma células recebe a ação do FC produzido por uma célula vizinha
Endócrino
FC secretado por uma célula age em células distantes
*
EVENTOS MOLECULARES NO CRESCIMENTO CELULAR
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*