Tutoria 1 - Proliferação Celular

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Pâmela Brandão da Silva 
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 Tutoria 1 
1. DESCREVER AS FASES DE DIVISÃO CELULAR POR MITOSE, IDENTIFICAR OS PONTOS E OS MECANISMOS 
DE REGULAÇÃO; 
O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde a formação de uma célula 
até sua própria divisão em duas células-filhas, todas iguais entre si. O ciclo pode ser dividido em 
duas grandes etapas: 
 aquela compreendida entre duas divisões sucessivas, em que a célula cresce e se 
prepara para nova divisão, denominada interfase; 
 a etapa da divisão propriamente dita, pela qual se originam duas células-filhas. Esta 
etapa se caracteriza pela divisão do núcleo, chamada cariocinese ou mitose, seguida pela divisão 
do citoplasma, ou citocinese (Figura 9.1). 
 
A interfase é uma fase de intensa atividade metabólica, nela não só ocorre o crescimento 
contínuo da célula,mas também operam mecanismos de controle cruciais para o
desenvolvimento coordenado dos ciclos de crescimento, replicação e divisão celular.Enquanto a 
síntese de DNA é periódica na interfase,ocupando quase exclusivamente o período S, as sínteses de RNA e de proteínas ocorrem continuamente 
durante toda a interfase. A maior taxa de síntese de RNA é detectada em G1e no começo de S, quando 80% dos RNA sintetizados são 
representados pelo RNA ribossômico (rRNA). Por sua vez,os RNA extra nucleolares são sintetizados em picos durante os períodos G1 e G2. 
Quanto à síntese de proteínas, embora contínua, resulta em proteínas qualitativamente diferentes que são sintetizadas em quantidades também 
diferentes a cada período da interfase. 
 
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O período G1 caracteriza-se pelo reinício da síntese de RNA e proteínas, que estava interrompida durante a mitose (períodoM). Com essas 
sínteses, a célula cresce continuamente durante essa etapa, como continua fazendo durante S e G2. Cerca de80% do RNA sintetizado em G1 é 
rRNA. Embora algumas proteínas tenham picos de síntese ao longo de G1, a maioria delas, do total existente na célula, é sintetizada continuamente 
durante toda essa fase.Grande relevância do período G1 deve-se ao seu papel controlador de uma importante decisão celular: continuar proliferando 
ou retirar-se do ciclo e entrar em um estado quiescente(G0). Outro mecanismo de controle que ocorre em G1 é a interrupção temporária do ciclo 
nesta fase, induzida pela presença de dano DNA, para que os mecanismos de reparo operem antes da fase de replicação. Em células de mamíferos, 
o sinal de parada em G1 é dado por uma proteína conhecida como p53, cujos níveis intracelulares aumentam em resposta a eventuais danos no 
DNA, impedindo que a célula prossiga e replique o DNA danificado. A transmissão desses danos às células- filhas, que pode estar relacionada 
com a perda de funções da p53, resulta em acúmulo de mutações e instabilidade do genoma, que contribuem para o desenvolvimento de câncer. 
Em diversos tipos de câncer humano, são observadas mutações da p53, com perda de sua função sinalizadora. 
O início da síntese do DNA marca o início do período Se, na grande maioria dos casos, é um ponto de não retorno é o ciclo, que 
leva necessariamente à divisão celular. Durante o período S, a célula duplica seu conteúdo de DNA, elaborando réplicas perfeitas das 
moléculas de DNA que contém. Esse processo denomina-se replicação. Toda célula eucarionte diplóide inicia seu ciclo em G1 com uma 
quantidade de DNA igual a 2C. Durante o período S, essa quantidade duplica, passando de 2C para 4C, e assim permanece até a fase do ciclo 
em que é igualmente repartida para as duas células-filhas, as quais voltam a ter, novamente em G1, a quantidade 2C idêntica à da célula de 
origem. 
A cromatina que deve sofrer duplicação no período S, o que exige que não só o conteúdo de DNA seja duplicado, mas também 
quantidade de histonas. Contrariando o que acontece com todas as demais proteínas celulares, as histonas são as únicas proteínas cuja síntese 
está confinada à fase S, ocorrendo simultaneamente com a síntese de DNA.É neste período, também, que os primórdios de novos centríolos 
( chamados pró-centríolos) são observados, formando-se perpendicularmente a cada membro do par de centríolos existente nas células. 
No período G2 ocorrem os preparativos necessários para próxima mitose, mas nem todos são conhecidos. Sabe-se,porém, que, antes 
 
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de a célula passar pelo ponto de transiçãoG2/M, é criticamente fundamental que a replicação tenha sido completada e que possíveis danos 
do DNA tenham sido completamente reparados. Um dos mais bem definidos pontos de checagem do ciclo celular ocorre, então, em G2, no qual 
a célula permanece até que todo o seu genoma seja completamente replicado e reparado antes de ser igualmente repartido e transmitido a cada 
célula-filha. Existem mecanismos sensores, de natureza molecular ainda desconhecida, que detectam qualquer anormalidade na replicação e 
enviam sinais negativos para o sistema de controle do ciclo, bloqueando ativação das moléculas que desencadeiam a entrada em mitose. 
Neste período, ainda são sintetizadas as proteínas não históricas,que se vão associar aos cromossomos durante a sua condensação na 
mitose. Também ocorre o acúmulo de um complexo protéico citoplasmático, o dímero denominado complexo ciclina-Cdk (Cdk, do inglês 
cyclin- dependentkinases)que tem importância no controle de todo o ciclo. Ele é considerado o regulador geral da transição de G2 para M, 
induzindo a entrada em mitose e sendo responsável por quatro eventos típicos dessa fase: condensação cromossômica, ruptura do envoltório 
nuclear, montagem do fuso e degradação da proteína ciclina. Ainda durante G2, ocorre a síntese de RNA, principalmente daqueles extras 
nucleolares, e continua a síntese geral de proteínas iniciada no período G1. Esses processos sintéticos só se interrompem no período seguinte, 
a mitose. 
 
 
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A mitose foi dividida em vários estágios para melhor descrição, mas na verdade é um processo contínuo. O primeiro estágio da mitose, chamado 
prófase, é sinalizado por um número de eventos coordenados e significativos. Primeiro, o 
arranjo de interfase dos microtúbulos é substituído à medida que os centrossomos duplicados se 
tornam mais ativos na nucleação do microtúbulo. Isso fornece dois sítios de polimerização para 
microtúbulos dinâmicos, formando os ásteres mitóticos. Além disso, a dinâmica dos próprios 
microtúbulos crescentes aumenta, devido a alterações nas atividades das + TIPs nas suas 
extremidades (+).Em seguida, os dois ásteres são movidos para lados opostos do núcleo pela 
ação de motores cinesina-5 bipolares que empurram os microtúbulos astrais em direções opostas. 
Os centrossomos separados se tornarão os dois polos do fuso mitótico, a estrutura com base 
em microtúbulos que separa os cromossomos. Segundo, a síntese de proteínas é alternada da 
forma dependente de CAP para a forma independente de CAP e a ordem interna dos sistemas 
de membrana, normalmente dependente do arranjo dos microtúbulos na interfase, é desfeita. 
Além disso, a endocitose e a exocitose são interrompidas, e a organização dos microfilamentos é geralmente rearranjada para dar origem 
a uma célula redonda. No núcleo, o nucléolo se desfaz, e os cromossomos começam a se condensar. As coesinas que unem cada par de 
cromossomos duplicados (ou cromátides- irmãs, como são chamados neste estágio) são degradadas, exceto na região centromérica, onde as duas 
cromátides-irmãs permanecem ligadas pelas coesinas intactas. Também durante a prófase, estruturas especializadas 
 chamadas cinetócoros, que se tornarão os sítios de ligação dos microtúbulos, se formam na região centromérica da cada cromátide- irmã. 
Todos esses eventos são coordenados pelo rápido aumentona atividade do complexo ciclina- -CDK mitótico, cinase que fosforila 
múltiplas proteínas. O próximo estágio da mitose, prometáfase, é iniciado pela dissolução do envelope nuclear e dos poros nucleares, e 
desmontagem da lâmina nuclear composta por lamina. Os microtúbulos polimerizados a partir de polos do fuso procuram e "capturam" pares de 
cromossomos pela associação com seus cinetócoros. Cada cromátide tem um cinetócoro; assim, um par de cromátides- irmãs tem dois cinetócoros, 
e cada um se liga a polos opostos do fuso durante a prometáfase. Quando as cromátides- irmãs estão ligadas aos dois polos do fuso, diz- se que 
 
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estão biorientadas. Então se alinham em posição equidistante entre os dois polos do fuso, no processo conhecido como congressão. A 
prometáfase continua até que todos os cromossomos tenham realizado a congressão, ponto no qual a célula entra no próximo estágio, metáfase, 
definido como o estágio quando todos os cromossomos estão alinhados na placa metafásica. 
O próximo estágio, anáfase, é induzido pela ativação do complexo promoto r da anáfase/ciclossomo (APC/C). O APC/C ativado (por 
meio de várias etapas intermediárias) leva finalmente à destruição das coesinas que unem as cromátides- irmãs, de modo que agora cada 
cromossomo separado pode ser puxado a seu respectivo polo por microtúbulos ligados ao seu cinetócoro. Esse movimento é conhecido como 
anáfase A. Um movimento distinto e independente também ocorre: o movimento dos polos do fuso para mais longe em um processo 
conhecido como anáfase B. Agora que os cromossomos se separaram, a célula entra em telófase, quando o envelope nuclear se forma novamente, 
os cromossomos condensam e a célula é separada em duas células-filhas pelo anel contrátil durante a citocinese. 
Os controladores principais do ciclo celular são um pequeno número de proteínas- cinasesheterodiméricas que contêm uma 
subunidade regulatória (ciclina) e uma subunidade catalítica (cinase dependente de ciclina). Essas cinasesheterodiméricas regulam a atividade 
de múltiplas proteínas envolvidas na entrada do ciclo celular, na replicação do DNA e na mitose por meio da sua fosforilação em sítios 
regulatórios específicos, ativando algumas e inativando outras, de maneira a coordenar as suas atividades. A degradação controlada de proteínas 
também tem função importante nas transições do ciclo celular. Uma vez que a degradação proteica é irreversível, assegura que o processo 
progrida apenas em uma direção do ciclo celular. 
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Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transições do ciclo celular, eles respondem a pistas que vêm de dentro e de 
fora da célula. Essas pistas influenciam a atividade dos principais reguladores para determinar se a célula avança ou não no ciclo celular. 
Pistas positivas, como fatores de crescimento, normalmente aumentam a atividade de Cdks e ciclinas, enquanto as negativas, como danos 
ao DNA, normalmente diminuem ou bloqueiam a atividade. 
Danos ao DNA podem acontecer, e acontecem em várias células do corpo durante a vida de uma pessoa. As células devem ser 
capazes de lidar com esse dano, corrigindo-o, se possível, e impedindo a divisão celular se não for possível corrigir. A chave para a resposta 
ao dano ao DNA é uma proteína chamada p53, um famoso supressor tumoral comumente descrito como "o guardião do genoma". 
A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não transmitam seu DNA danificado através da divisão celular. 
Primeiro, ela para o ciclo celular no ponto de checagem desencadeando a produção de proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas 
CKI se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade ganhando tempo para o reparo do DNA. A segunda função da 
p53 é ativar as enzimas de reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a p53 vai desempenhar sua terceira e última função: 
ativar a morte celular programada para que o DNA danificado não seja transmitido. 
 Mecanismo de controle do ciclo celular 
Os pontos de verificação constituem os mecanismos pelos quais as células mantêm a vigilância e exercem a função de coordenação 
e sinalização do reparo do DNA. Esse sistema é gerenciado por metabólitos e proteínas que modulam as transições do ciclo celular e 
influenciam a estabilidade ou as atividades de outras proteínas (DIBITETTO et al., 2016). 
Os componentes centrais da maquinaria dos pontos de verificação são os fosfoinositídeo-3-quinase e as quinases relacionadas, 
ATM, ATR (ataxiatelangiectasia mutated and rad3 related) e DNAPK (DNA-dependent protein kinase catalytic sub-unit). A ATM e 
ADNPK reagem principalmente aos danos provenientes de ruptura de fita dupla, em quanto que a ATR é ativada em resposta a uma série 
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de danos ao DNA durante a reparação direta, seja por reparo de excisão de base, seja por reparo de excisão de nucleotídeos. Além disso, 
atua também na reparação da fita dupla (ABDEL-FATAH et al., 2014). 
Os danos presentes no DNA, depois de reconhecidos por essas proteínas, podem desencadear a ativação de uma cascata de 
sinalização que resulta na fosforilação da proteína p53. Uma vez fosforilada, essa proteína ativa a transcrição do gene codificador da 
proteína p21, que é responsável pela inibição da ação de quinases dependentes de ciclinas (CDKs), o que induz a parada da célula em G1 
até o completo reparo do DNA. Simultaneamente, a p53 ativa o gene atuante no reparo do DNA. Se o processo de reparo falhar ou o dano 
cromossômico for muito extenso, a proteína p53 fosforilada se acumula no núcleo onde, após aumento da concentração, induz a 
transativação de genes que levam a célula à apoptose 
- Reparo durante a fase G1 
Os danos no DNA que afetam as células na fase de G1 são usualmente promovidos por fatores exógenos e endógenos, tais 
como espécies reativas de oxigênio, agentes químicos ou mesmo por radiações ionizantes. É mister que devam ser reparados antes do 
início da replicação (ALIZADEH & SANCHE, 2013). A oxidação de guanina gera a formação de oxoG, composto extremamente 
mutagênico devido à sua possível associação com a adenina. No caso disso ocorrer, durante a replicação a fita homóloga apresentará 
uma transversão para timina, sendo essa uma das mutações mais comuns em diferentes tipos de câncer em humanos. Essa distorção 
pode ser removida pela DNA glicosilase, por meio de excisão de nucleotídeo (NER) (SCOTT et al., 2014; LI et al., 2016). 
O reparo por excisão de nucleotídeo (NER) apresenta papel importante durante a fase G1, embora a atividade não esteja restrita 
somente a essa fase do ciclo celular. A NER é considerada a forma de reparo mais versátil. Apresenta duas vias de reconhecimento de 
danos do DNA: a primeira, denominada excisão de nucleotídeo do genoma global (GG-NER), opera em todo o genoma; a segunda, 
designada excisão de nucleotídeo acoplado a transcrição (TC-NER), remove lesões apenas de cadeias de DNA que foram transcritas. 
A principal diferença entre essas duas subvias encontra-se na etapa de reconhecimento de danos no DNA, pois GGNER 
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apresenta atividade de reparo independentemente da localização do genoma e da fase do ciclo celular (MARTEIJN et al., 2014; 
ALEKSEEV & COIN, 2015). A principal implicação que advém das oxidações de bases nitrogenadas, além da capacidade mutagênica 
e deletéria do DNA, está relacionada com a facilidade da ocorrência desses processos. Eventualmente, quando a quantidade de danos 
supera a capacidade de reparo das células, esses mecanismos celulares essenciais podem ser seriamente afetados e ignorados, não 
ocorrem os processos normais de reparo celular e a célula é induzida a adotar outras condutas para evitar a continuidade da mutação,como senescência ou apoptose (BARREIROS et al., 2006). 
Durante a fase G1, o DNA está mais propenso a lesões por radiações ionizantes, que podem provocar ruptura de fita dupla. 
Esse tipo de avaria ao DNA é considerável e de difícil reparação, devido à fase do ciclo em que se encontra. O processo de reparação 
para correção desses danos consiste na união de extremidades não-homólogas (NHEJ) (JIANG et al., 2013). 
Em NHEJ, o heterodímero Ku70/80 se liga às duas extremidades das fitas danificadas e recruta as subunidades catalíticas de 
DNA-PK e Ligase4-XRCC4 para unir as extremidades livres e unir as fitas. Tal ligação ocorre por meio das extremidades lesadas. Em 
situações de múltiplas rupturas de fita dupla, esse processo perde a eficácia, podendo unir segmentos errôneos, o que pode ter como 
consequência perda de informação genética ou translocação gênica (JIANG et al., 2013; WANG & LEES-MILLER, 2013). 
- Reparo durante a fase S 
A síntese de DNA está frequentemente sujeita à incorporação errônea de nucleotídeos, originando lacunas (gaps) ou 
intervalos (nicks), ou ainda colapso na forquilha de replicação. As forquilhas de replicação degeneradas podem colocar em risco a 
estabilidade do DNA, se as mesmas não forem reparadas. A força de torção que é exercida quando a forquilha de replicação avança 
pode resultar tanto em ruptura da fita de DNA quanto no encontro de duas bolhas de replicação, o que origina a super helicoidização 
da fita (CHEN et al., 2013; MCKINNON, 2016). 
A resolução mediada por topoisomerases dessas limitações topológicas permite a correção desses problemas de torções durante 
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a fase S por meio de uma ruptura transitória do DNA, o que reduz essas tensões sobre a fita. A operação é auxiliada pela DNA girase, 
que promove abertura e rotação da dupla hélice. Por sua importância nesse tipo de processo de reparação, a topoisomerase se torna uma 
excelente proteína alvo para fármacos anticancerígenos (CHEN et al., 2013). 
Inibidores de topoisomerases agem principalmente na fase S, como por exemplo o irinotecan. A eficácia como agente 
quimioterápico com base na inibição específica da topoisomerase I é um mecanismo biológico importante no controle de células 
cancerígenas. Com a inativação da enzima, ocorre ruptura da fita de DNA ao longo da sequência gênica, efeito que se busca atingir na 
célula-alvo (BRANDÃO et al., 2010). 
O desemparelhamento de bases nitrogenadas e pequenas inversões geradas por replicações defeituosas são corrigidos pelas vias 
de reparo direto (RD) ou pelo reparo de mau emparelhamento (RME), que funciona principalmente durante a fase S (WISEMAN & 
HALLIWELL, 1996; SCHMIDT & JACKSON, 2013). Os componentes dessas vias reconhecem e eliminam a estrutura defeituosa de 
DNA, removendo uma sequência de oligonucleotídeo. O espaço gerado é preenchido pela DNA polimerase e uma nova sequência de 
oligonucleotídeo é sintetizada. Alterações de bases de nucleotídeos são muitas vezes removidas por NER, como na fase G1 (SCOTT et 
al., 2014). 
As lacunas ou intervalos de cadeia simples ocorrem com frequência durante a replicação, sendo a principal forma de correção 
promovida por reparo por recombinação homologa (RH) em uma célula. Entretanto, essas lesões podem ser tratadas pelo mecanismo 
de tolerância ao dano que operam na fase S. As células desenvolveram dois mecanismos que promovem a tolerância aos danos em fase 
S (IZHAR et al., 2013). 
O primeiro é o mecanismo mediado pela síntese trans lesão (TLS) executado pela polimerase V, que replica DNA por meio 
de lesões, estratégia muitas vezes propensa a erros. A segunda consiste na troca de moldes, executada pela polimerase II, 
caracterizada por ser livre de erros de replicação ao preencher as lacunas danificadas a partir das informações da fita-irmã não 
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danificada; esse processo se assemelha com o processo de RH (IZHAR et al., 2013; MAILAND et al., 2013). 
Danos de fitas duplas são passíveis de ocorrer na fase S. Por essa razão o reparo por RH ou NHEJ é executado de forma 
dependente das proteínas Exonuclease 1 (Exo1) e MRN. As mesmas apresentam um complexo de ligação ao DNA que durante a ruptura 
de fita dupla, promove a invasão da fita danificada e auxilia na formação das Holliday junctions (ZHENG et al., 2015). 
Na presença de ruptura de fita dupla, os heterodímeros Ku são recrutados com uma cinética superior aos dos fatores de RH. 
Portanto, é possível que possa existir competição entre NHEJ e RH, o que sugere que fatores adicionais possam suprimir a ligação de 
Ku e favorecerem as proteínas de RH. Estudos recentes em células DT40 de galinha indicaram que tanto Rad18 quanto Rnf8 facilitam 
RH em detrimento de NHEJ ao suprimir as proteínas Ku (KOBAYASHI et al., 2015). 
- Reparo durante a fase G2 e M 
As quebras de dupla ligação que ocorrem durante a replicação devem ser reparadas antes do término da fase G2. A RH pode 
ocorrer durante as fases S e G2; por utilizar as cromátides irmãs como modelo de replicação, é importante que as cromátides estejam 
na proximidade uma da outra. Esse efeito é estabelecido pela coesão fornecida por uma ligação física exercida pelas cromátides, que é 
rompida durante a anáfase, subfase da mitose (ABHILASH & SINGH, 2009). 
A coesão depende em grande parte pela cohesin, um complexo de proteínas formado por SMC1 e SMC3 (structural maintenance 
of chromosomes), em conjunto com SCC1 e SCC3 (sister-chromatid cohesion), responsáveis por manter esta estrutura. A coesão deve 
ser estabelecida durante a fase S e perdurar ao longo do processo de replicação. Danos no DNA por rupturas de dupla ligação durante 
a fase G2 se tornam extremamente complexos, em virtude da compactação do DNA e da difícil pesquisa de homologia durante o 
processo. Entretanto, o reparo de lesões em G2 e M é predominantemente por NHEJ (WU & YU, 2012; ZHANG et al., 2013). 
Durante a fase mitótica, há formação dos fusos mitóticos, originados a partir dos microtúbulos. Estes são essenciais para o 
desenvolvimento e a forma das células, transportes de componentes, sinalização celular e no processo de mitose. Alguns compostos 
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específicos com atividade antineoplásica exercem seus efeitos interagindo com proteínas e microtúbulos, pois qualquer distúrbio 
nesse equilíbrio pode causar a interrupção da mitose e consequente morte da célula. Entre os anticancerígenos que atuam por tal 
mecanismo, podem ser citados os alcaloides da Vinca, os taxanos e a colchicina (BRANDÃO et al., 2010). 
- Reparo durante a fase G0 
A maior frequência de danos no DNA está associada à replicação celular em células que estão em divisão. Entretanto, células 
que não estão em divisão celular também estão propensas a erros. Tem sido proposto que o acúmulo de danos no DNA de neurônios 
em humanos tem um papel crucial no envelhecimento e na patogênese de muitas doenças neurológicas, com destaque para a Doença 
de Alzheimer, Mal de Parkinson e ALS (amyotrophic lateral sclerosis). Os tipos de danos no DNA predominantes em neurônios são as 
lesões oriundas da oxidação do próprio DNA, que surgem durante o metabolismo celular normal (MIGLIORE et al., 2005; FISHEL et 
al., 2007). 
Danos oxidativos de bases são removidos principalmente por reparação por excisão de base (BER), enquanto os adutos de DNA 
são reparados principalmente por NER. Este mecanismo também é importante para a sobrevivência e função adequada das células 
neuronais, sendo essencial para o reparo de lesões endógenas, seguido por reparação GG-NER. São poucos os relatos da reparação 
exercida por TLS ou NHEJ em ruptura de fita duplas. Esses processos são evitados em células terminalmente diferenciadas em virtude 
da importância funcional dessas células e dos processos passíveis de perda de informaçãogênica durante o processo, que inviabilizam 
processos metabólicos básicos de sobrevivência (SWAIN & RAO, 2012). 
REFERÊNCIA: NEPOMUCENO, Leandro Lopes et al. MECANISMOS DE REPARO AOS DANOS NO DNA NOS 
PONTOS DE CHECAGEM DO CICLO CELULAR. 
 
 
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 No controle do ciclo celular atuam ciclinas e quinases dependentes de ciclinas 
Pouco antes do fim da fase G1, cuja duração varia nos diferentes tipos de células, existe um momento em que a célula toma a 
decisão de se dividir. Recebe o nome de ponto de partida ou de controle G1 (Figura 18.10). Oportunamente será visto que a decisão 
é tomada devido a substâncias indutoras provenientes de outras células. 
No controle das divisões celulares, atuam dois tipos de moléculas: (1) as ciclinas, cujo nome se deve ao fato de que, no curso 
de cada ciclo celular, alternam um período de síntese crescente seguido de outro de rápida degradação; e (2) as quinases dependentes 
de ciclinas, que, ao interagirem com as ciclinas, fosforilam e ativam as moléculas responsáveis pela divisão celular. 
Há vários tipos de ciclinas, cujas concentrações aumentam e diminuem em diferentes momentos do ciclo celular. As principais 
correspondem a dois grandes grupos: as ciclinas G1 e as ciclinas M. Por outro lado, nas espécies superiores foram identificadas duas 
quinases dependentes de ciclinas, a Cdk2 (de cyclin-dependent protein kinase) e a Cdc2 (de cell-division cycle). Entretanto, a 
existência no genoma de uma numerosa família de genes relacionados com estas quinases indica que existem muitas outras que agem 
na regulação dos diferentes passos do ciclo celular. 
- A fase S ocorre quando a ciclina G1 ativa a Cdk2 
Tomada a decisão de se dividir, a célula deixa pra trás a fase G1 e entra na fase S, ou seja, começa a replicar seu DNA. Isso 
ocorre quando uma ciclina G1 ativa a quinase Cdk2, a qual inicia uma cascata de fosforilações em sucessivas proteínas intermediárias. 
A cascata culmina com a ativação das moléculas responsáveis pela replicação do DNA. 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/978-85-277-2386-2/epub/OEBPS/Text/chapter18.html#ch18fig10
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A Cdk2 é ativada somente quando a ciclina G1 alcança um determinado limiar de concentração, já que este é um requisito 
indispensável para que ocorra a ativação (Figura 18.10). Além disso, a partir desse momento a Cdk2 e a ciclina G1 unem-se e 
compõem um complexo proteico denominado SPF (de S phase-promoting factor) (Figura 18.11). 
 
Conforme foi descrito na Seção 
17.4, o SFP age por meio do 
complexo pré-RC. 
Dado que, em certo 
momento da fase S, a 
concentração da ciclina 
G1começa a declinar, quando sua concentração se reduz 
abaixo do limiar anteriormente citado, separa-se da Cdk2. 
Desse modo, o SPF deixa de existir. As ciclinas são 
degradadas por proteossomas (ver Seção 4.6). 
Das duas moléculas, a ciclina G1 é a única cuja 
concentração varia, já que os níveis da Cdk2 mantêm-se constantes ao longo do ciclo celular. Por outro lado, a ciclina G1 inicia sua 
síntese a partir do ponto de partida, aumenta durante grande parte da fase S, em um momento dessa fase começa a declinar e desaparece 
na fase G2 (Figura 18.10). 
Em uma fase S normal o DNA replica-se apenas uma vez, pois, se não fosse assim, as células-filhas teriam um número de 
cromossomos maior do que o normal. O que impede o aparecimento de novas duplicações do DNA já replicado depende do complexo 
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/978-85-277-2386-2/epub/OEBPS/Text/chapter18.html#ch18fig10
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/978-85-277-2386-2/epub/OEBPS/Text/chapter18.html#ch18fig11
https://jigsaw.minhabiblioteca.com.br/books/978-85-277-2386-2/epub/OEBPS/Text/chapter18.html#ch18fig10
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proteico ORC (ver Seção 17.4). Os quadros derivados de alterações no controle desse processo são denominados poliploidias e serão 
analisados na Seção 20.8. 
- Na fase G2 atuam mecanismos de segurança 
A pausa imposta pela fase G2 fornece à célula um lapso de tempo durante o qual atuam mecanismos de segurança para controlar 
– antes que a célula se divida – se as moléculas de DNA completaram sua replicação e, quando for o caso, se foram reparadas (ver Seção 
17.20). Além disso, na fase G2 completa-se a duplicação dos componentes citoplasmáticos. 
- A fase M ocorre quando a ciclina M ativa a Cdc2 
Superados tais controles, tem início a fase M. O mecanismo que desencadeia a mitose é similar ao que inicia a fase S, mas com 
diferentes protagonistas, pois, na mitose, agem a Cdc2 e a ciclina M. A fase S começa sua síntese a partir da fase G2, antes de a ciclina 
G1 desaparecer (Figura 18.10). Quando a ciclina alcança um determinado limiar de concentração, liga-se à Cdc2 e ambas as moléculas 
compõem um complexo denominado MPF (de M phase-promoting factor) (Figuras 18.10 e 18.11). 
A seguir, ativada pela ciclina M, a Cdc2 fosforila – diretamente ou por meio de quinases intermediárias – diversas proteínas 
citosólicas e nucleares, em particular as que regulam a estabilidade dos filamentos do citoesqueleto, as que compõem os 
laminofilamentos da lâmina nuclear e as histonas H1, dentre outras. Vejamos algumas consequências dessas fosforilações: 
(1) A rede de filamentos de actina é desintegrada, e a célula perde contato com as células vizinhas (ou com a matriz 
extracelular) e se torna esférica 
(2) Os microtúbulos citoplasmáticos desfazem-se e formam-se os do fuso mitótico 
(3) A lâmina nuclear é desintegrada, e, com ela, a carioteca 
(4) A associação da histona H1 ao DNA é modificada, aumentando o enovelamento da cromatina e a compactação dos 
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cromossomos. 
Quando a divisão celular termina, esses e outros fenômenos são revertidos, pois as proteínas que os produzem são 
desfosforiladas devido à desativação da Cdc2. Por sua vez, a Cdc2 é desativada, pois a concentração da ciclina M diminui a nível menor 
do que o necessário para que ambas as moléculas se mantenham unidas formando o MPF. 
A dissociação do MPF ocorre no início da anáfase. Acontece apenas se todos os cromossomos chegaram ao plano equatorial 
da célula e todos os cinetócoros ligaram-se aos microtúbulos cinetocóricos do fuso mitótico, garantindo a segregação normal dos 
cromossomos-filhos e seu deslocamento em direção aos respectivos polos celulares. 
Foi comprovado que os cinetócoros que não se ligam aos microtúbulos do fuso produzem um sinal que impede a queda da 
ciclina M – ou seja, a dissociação do MPF – para que a célula interrompa a mitose antes que a anáfase comece. 
Em condições normais, esse sinal não é gerado e a célula entra na anáfase. Faz isso após formar um complexo proteico 
denominado ciclossomo ou APC (de anaphase-promoting complex), que promove a degradação da ciclina M e das coesinas que ligam 
as cromátides entre si (ver Seções 17.1 e 18.9). 
- Se a fase G1 é muito prolongada passa a ser denominada G0 
As células-filhas derivadas da mitose entrarão na fase G1 da interfase e, se forem induzidas por certos fatores (ver Seção 18.28), 
repetirão o ciclo seguido pela célula antecessora e voltarão a se dividir. Caso contrário, a fase G1 se prolongará – às vezes 
indefinidamente – e a célula “retirar-se-á” do ciclo; nesse caso, a fase G1 será denominada fase G0 (Figura 18.2). 
Uma situação diametralmente oposta ocorre nas divisões celulares da segmentação da célula-ovo, nas quais a fase G1 
praticamente não existe.Como a fase G2 também não existe, a interfase reduz-se à fase S, o que explica sua curta duração (ver Seção 
18.22). 
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- Diversas substâncias induzem a proliferação celular 
O ritmo com que as células se reproduzem depende de diversos fatores, que variam nos diferentes tipos celulares. Por exemplo, 
as células que surgem da segmentação da célula-ovo parecem ter um mecanismo intrínseco que, de maneira automática, desencadeia 
uma divisão assim que a divisão anterior é concluída. Em compensação, as células que não se dividem permanecem na fase G0, pois, 
em seus citoplasmas, não existem ciclinas ou quinases dependentes de ciclinas, provavelmente por uma série de fatores que inibem sua 
produção. 
Nas células restantes cujo ritmo de reprodução varia de acordo com o caráter particular de cada uma –, as mitoses dependem 
de sustâncias indutoras provenientes do exterior, seja de células vizinhas (secreção parácrina) ou de grupos celulares distantes 
(secreção endócrina). Na Seção 11.2, foi descrito que esses indutores agem sobre receptores específicos. As substâncias que induzem a 
proliferação celular fazem isso no momento do ciclo denominado ponto de partida. A alteração que causam no receptor promove a 
síntese da ciclina G1. 
Entre as moléculas indutoras da multiplicação celular, estão: 
(1) A somatomedina, que estimula a proliferação das células cartilaginosas durante o crescimento ósseo. Essa substância é 
sintetizada no fígado, em resposta ao hormônio de crescimento hipofisário 
(2) Diversos indutores denominados fatores de crescimento, em sua maioria secretados por células localizadas próximo às 
células-alvo (secreção parácrina). Desse modo, os fatores de crescimento fibroblástico (FGF), epidérmico (EGF) e derivado das 
plaquetas (PDGF) estimulam a proliferação de muitos tipos celulares, não apenas os sugeridos por seus nomes. Outros exercem ações 
mais específicas; trata-se dos fatores de crescimento dos hepatócitos (HGF), dos nervos (NGF) e do endotélio vascular (VEGF). 
Na Seção 11.12, foram descritos os receptores celulares para esses fatores e o modo como são conduzidos seus sinais no interior das 
células 
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(3) Diversos tipos de fatores hematopoéticos, cada um responsável pela proliferação de um tipo específico de célula 
sanguínea. Desse modo, a interleucina 2 (IL-2) estimula a multiplicação dos linfócitos T; o fator estimulante das colônias de granulócitos 
e macrófagos (GM-CSF) faz isso com os elementos progenitores dessas células e assim por diante. Finalmente, a eritropoetina, originada 
nos rins, é o fator hematopoético encarregado de estimular a proliferação dos eritrócitos na medula óssea. A IL-2 e o GM-CSF são 
produzidos por células vizinhas às células-alvo (secreção parácrina), enquanto a eritropoetina chega à medula óssea por meio do sangue 
(secreção endócrina). 
A secreção das substâncias indutoras é regulada por mecanismos que tendem a manter um número adequado e mais ou menos 
constante de células de cada um dos tipos celulares. Por exemplo, a quantidade de eritropoetina secretada pelos rins é proporcional à 
destruição dos eritrócitos no sangue e aumenta a níveis consideráveis em caso de hemorragias. Uma situação semelhante ocorre com a 
ablação parcial do fígado, em que são secretadas grandes quantidades de HGF. Esse fator estimula a multiplicação dos hepatócitos 
próximos à ferida, que cessa quando o órgão recupera seu tamanho normal. 
18.29 A proteína P53 controla o estado do DNA antes que a célula ingresse na fase S 
Antes de ingressar na fase S a célula controla o estado de suas moléculas de DNA. O controle é exercido por uma proteína 
citoplasmática denominada P53 (devido à sua massa molecular, de 53 kDa), que é sintetizada pela própria célula em resposta ao 
aparecimento de alterações em seu DNA. O gene p53 que a codifica pertence a uma categoria de genes conhecidos como supressores 
de tumores, assim chamados por causas que veremos mais adiante. 
A P53 comporta-se como um fator de transcrição que promove a expressão dos genes de outras proteínas reguladoras – 
denominadas P21 e P16 –, que têm por missão bloquear a atividade da Cdk2. Como este efeito opõe-se ao das ciclinas G1, a célula 
não replica suas moléculas de DNA e permanece na fase G1. Finalmente, se fica comprovado que o dano no DNA é perigoso para 
as futuras células-filhas, a proteína P53 volta a agir, mas agora para provocar a morte da célula e com ela o desaparecimento do 
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DNA danificado (ver Seção 22.6). 
Com relação à proteína P21, se não for suficiente para bloquear a Cdk2, resta ainda outro recurso para impedir a mitose: no 
início da replicação do DNA, une-se à braçadeira deslizante de PCNA (ver Seção 17.7) e anula sua função. 
Na célula existem outras proteínas reguladoras da proliferação celular, como a proteína Rb (a sigla Rb deriva do tumor da retina 
denominado retinoblastoma). É codificada pelo gene rb, que também é supressor de tumores. A proteína Rb inibe a proliferação celular 
quando está fosforilada. Faz isso pelo bloqueio dos genes de determinadas proteínas necessárias para a replicação. 
 REFERÊNCIA: 
Robertis, E. M. F., 1947- Biologia celular e molecular / Edward M. De Robertis, José Hib; tradução Iara Gonzalez Gil, Maria 
de Fátima Azevedo. - 16. ed. - [Reimpr.] - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2017. 
 
2. IDENTIFICAR OS FATORES QUE INTERFE REM NA DIVISÃO CELULAR 
 
A proliferação das células eucariontes superiores é controlada por várias substâncias que foram denominadas fatores de 
crescimento. O primeiro desses fatores descoberto foi um peptídio que estimula o crescimento de nervos, mais especificamente produz 
uma hiperplasia de gânglios simpáticos de embriões de galinha. Esse fator, denominado de fator de crescimento do nervo (NGF - 
nervegrowthfactor), foi inicialmente extraído de culturas de células de camundongo. Posteriormente, outros fatores peptídicos foram 
descobertos, tais como o fator de crescimento epidérmico (EGF - epiderma! growthfactor), o fator de crescimento de fibroblastos (FGF 
- fibroblastgrowthJactor), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF - plateletderivedgrowthfactor) e o fator de crescimento 
semelhante à insulina (IGF - insulin- like growthfactor). Em células animais em proliferação, os fatores de crescimento agem 
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fundamentalmente controlando a progressão de G1-S, impulsionando-as a atravessar o ponto R no final de G1 e a continuar, então, o 
ciclo de divisão. Se não forem estimuladas nessa etapa do ciclo, as células são incapazes de passar o ponto R e entram no estágio 
denominado de G0, no qual a proliferação é interrompida, tornando-se quiescentes. Por outro lado, as células que estão em G0, se 
estimuladas pelos fatores de crescimento, retornam à atividade proliferativa, entrando novamente em ciclo a partir de G1. Os fatores 
PDGF e FGF tornam as células em G0 "competentes" para deixar esse estágio. Na presença de EGF, as células progridem nas primeiras 
etapas de G1 , e, na presença de IGF, conseguem transpor o ponto de restrição, no final de G1, tornando-se comprometidas com a 
divisão. Assim, FGF e PDGF são fatores de competência, enquanto EGF e IGF são fatores de progressão. Eles agem, portanto, 
sinergisticamente para promover a transição G0- G1-s-G2 - M. 
De maneira semelhante, nas células vegetais, o hormônio auxina é o fator de crescimento que controla a progressão de G1-S. No 
entanto, diferentemente das células animais, que após a fase S não necessitam de estímulo hormonal para completar o ciclo, nas células 
vegetais a passagem GzfMtambém é controlada por um sinal hormonal. Ao final de G2, a presença de outro tipo de hormônio, a 
citocinina, é essencial para a entrada em mitose, pois é ele que estimula a remoção do fosfato da proteína Cdk, promovendo assim a 
ativação do complexo M-Cdk. Esse mecanismo de regulação do ciclo celular por fatores de crescimento e de diferenciação 
extracelulares envolve, logicamente, a ação de receptores de membrana estimulando vias de sinalização intracelulares, que, por sua vez, 
deverão agir de maneira reguladora sobre as proteínas centrais que fazem o controle do ciclo celular. Muitos outros fatores, além dos 
fatores de crescimento, estão envolvidos na regulação do ciclo celular, agindo como sinais inibitórios de proliferação. Estes incluem 
agentes que danificam o DNA, fatores ambientais adversos ou mesmo contatos celulares. Esses sinais antiproliferativos agem, em geral, 
pela indução de proteínas que se ligam ao complexo ciclina-Cdk, as já mencionadas inibidoras de Cdk, o que resulta na inatividade do 
complexo e, portanto, no bloqueio do ciclo. Outros reguladores do ciclo celular incluem as prote ínas codificadas pelos chamados genes 
supressores de tumor que agem, como os próprios inibidores de Cdk, interrompendo a progressão do ciclo e cuja inativação leva ao 
desenvolvimento de tumores. 
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A título de exemplo, em alguns tecidos, a atividade mitótica é inibida por substâncias de natureza proteica chamadas calonas. As 
calonas são normalmente produzidas pelos tecidos, e sua presença impede a proliferação excessiva das células, regulando o ritmo de 
crescimento dentro dos limites normais. Foi demonstrado que, em casos de extirpação de parte de um órgão, como, por exemplo, do 
fígado, a produção de calonas específicas diminui, com o consequente aumento das mitoses nas células do fígado. À medida que a 
regeneração se processa e com o consequente aumento de células, aumenta a produção de calonas e, como resultado, reduz-se 
paralelamente a proliferação. As calonas provavelmente também explicam o fenômeno chamado hipertrofia compensadora, que foi 
observado e bem estudado no rim e pelo qual, quando se extirpa um dos órgãos de um par, o outro sofre um processo de crescimento, 
seguido de um aumento de sua atividade fisiológica. Assim, observa-se que, em eucariontes, a maquinaria central do ciclo celular é 
controlada por uma rede de sinalização de pontos de controle (checkpoints) que continuamente estão averiguando nas células a 
existência de aberrações e disparando respostas de reparos que sejam necessários. A dinâmica entre esses dois atores protege os 
organismos multicelulares da proliferação não programada e do câncer. Logicamente, deve-se considerar que, em função das diferentes 
formas de interação dos fatores extracelulares com os diversos controladores internos da proliferação celular, os mecanismos de 
regulação do ciclo são muito mais complexos do que aqui delineados. Assim percebemos que essas variações são influenciadas por 
fatores extracelulares chamados fatores de crescimento, os quais, quando presentes, induzem as células a entrar nasetapas de G1 que as 
conduzem, inexoravelmente, às fases S, G2 e à mitose. Também existem certas substâncias que são inibidoras da atividade mitótica. 
- Agentes deletérios 
Diferentes tipos de radiações e vários compostos químicos podem acarretar danos ao DNA. Radiações que possuem comprimentos 
de onda inferiores a 400nm podem causar dano indiretamente ou diretamente ao ácido nucleico. Estas ondas podem ser agrupadas em 
ondas ionizantes e não ionizantes, dependendo do grau de energia (BECK et al., 2013). Os raios X e os raios gama são exemplos de 
radiações ionizantes capazes de penetrar facilmente nos tecidos celulares. Ao atravessar a matéria orgânica, essas radiações colidem 
com átomos, liberam os elétrons das moléculas e dão origem a radicais livres e íons reativos. Esses compostos apresentam a capacidade 
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de ocasionar alterações estruturais em outros componentes celulares, em particular no código genético (ALIZADEH & SANCHE, 
2013). Os principais efeitos das radiações ionizantes no DNA são danos nos anéis de purinas e pirimidinas, perda de bases nitrogenadas 
ou quebra de uma ou ambas as fitas de DNA (KAUR et al., 2015). As radiações não ionizantes não apresentam energia suficiente para 
promover a liberação de elétrons e seu poder de penetração celular é reduzido em seres pluricelulares. No entanto, apresentam poder 
deletério à molécula de DNA e principalmente por atuarem na radiólise da água, o que gera os radicais hidroxila extremamente reativos 
(OH) (VALBERG, 1997; KAUR et al., 2015). Os raios ultravioletas (UV) são capazes de afetar indiretamente o DNA, ocasionando 
quebras na estrutura molecular ou provocando alterações de bases nitrogenadas. Os fotoprodutos mais comuns da excitação de 
pirimidinas, que são originados pela radiação UV, são os hidratos de pirimidinas e os dímeros formados de pirimidinas adjacentes. 
Dentre essas possíveis alterações, os dímeros formados entre adeninas adjacentes apresentam maior implicação mutagênica, impedindo 
o emparelhamento das bases nitrogenadas subsequentes, perturbando assim a estrutura das duplas hélices, o que interfere na precisão 
da duplicação do DNA (VALBERG, 1997; PRICE et al., 2014). 
- Alterações que ocorrem no dna 
O genoma celular está sujeito a várias alterações espontâneas que ocorrem comumente durante a replicação celular. Os erros mais 
corriqueiros consistem na formação de nucleotídeos na forma tautomérica não usual na fita de DNA sintetizada, ou mesmo a presença 
desses nucleotídeos na fita molde no momento em que a fita dupla está sendo emparelhada com um novo nucleotídeo (PENG et al., 
2015). A tautomérica é um caso particular de isomeria funcional característico das bases nitrogenadas. A citosina e a adenina apresentam 
duas formas estruturais possíveis: um arranjo molecular amino, estrutura molecular mais resistente, comumente encontrado na fita de 
DNA, e outro arranjo molecular menos corriqueiro, imino, que proporciona uma estrutura conformacional instável. Este é passível de 
produzir pontes de hidrogênio com outras bases nitrogenadas diferente das contrapartes guanina e timina, respectivamente. A guanina 
e timina também apresentam formas tautoméricas, sendo a estrutura mais usual a conformação ceto e a forma menos usual a 
conformação enol (CERÓN-CARRASCO et al., 2009; LUBES et al., 2014). A conformação amino e ceto são as formas tautoméricas 
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mais estáveis das bases nitrogenadas e dão origem ao emparelhamento convencional das bases nitrogenadas comumente encontradas, 
adenina, guanina, citosina e timina, comportamento que não é observado nas formas tautomérica enol e imino. A citosina imino se 
emparelha por meio de pontes de hidrogênio com a adenina na forma tautomérica amino; porém, quando a conformação imino da 
citosina retorna à sua conformação amino normal, as ligações por pontes de hidrogênio se desfazem, ENCICLOPÉDIA BIOSFERA, 
Centro Científico Conhecer - Goiânia, v.14 n.25; p. 2017 886 promovendo um erro no sequenciamento. Este emparelhamento indevido 
pode ser corrigido pela própria DNA polimerase ao reconhecer a ligação equivocada (BANAVALI, 2013; ARAÚJO & GONSALVES, 
2015). As mutações geradas por erros causados pelos envolvimentos de bases tautoméricas não usuais no momento da replicação do 
DNA são corrigidas por substituições entre as purinas e pirimidinas. Tais substituições também podem ser chamadas de transversões, 
enquanto as substituições entre purinas ou entre pirimidinas são chamadas de transições (LIU et al., 2012) (Figura 1). FIGURA 1 – 
Desenho esquemático representativo do processo de remoção de nucleotídeos entre purinas e pirimidinas passiveisde ocorrer no 
processo de remodelação genica. A) Formação de transversões; B) Formação de transições. Fonte: Autoria própria. Outras alterações 
espontâneas que ocorrem no DNA não dependem necessariamente do evento de replicação celular. As mesmas podem ocorrer a 
qualquer momento do ciclo, sendo evidenciadas as desaminações, oxidações e perda de bases. Para responder a essas ameaças, os seres 
vivos desenvolveram processos eficientes em resposta ao dano no DNA, com o intuito de detectar e reparar essas falhas (RHEE et al., 
2013). 
 
REFERÊNCIA: 
NEPOMUCENO, Leandro Lopes et al. MECANISMOS DE REPARO AOS DANOS NO DNA NOS PONTOS DE CHECAGEM 
DO CICLO CELULAR. 
 
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- Estresse oxidativo 
As células vivas presentes em uma atmosfera rica em oxigênio estão constantemente expostas aos possíveis danos causados por 
espécies reativas de oxigênio (ROS – “reactive oxygen species”), que podem ser originadas tanto exógena quanto endogenamente. As 
fontes exógenas de ROS incluem luz ultravioleta (UV) principalmente nos comprimentos de onda maiores que 280 nm – UVA e UVB, 
irradiação ionizante e agentes químicos. Já as ROS formadas intracelularmente podem ser originadas como consequência do próprio 
metabolismo celular, uma vez que elétrons provenientes da cadeia de transportes de elétrons, localizada na mitocôndria, podem interagir 
com várias moléculas intracelulares. ROS são também produzidas durante processos patológicos, como, por ex., o que ocorre em uma 
resposta inflamatória celular. 
Os principais alvos de ROS incluem DNA, lipídeos, proteínas e açúcares, sendo que a ordem de preferência de ataque depende de 
muitos fatores, como o local onde a espécie reativa é gerada, a habilidade relativa de uma biomolécula ser oxidada e a disponibilidade 
de íons metálicos associados a essa biomolécula. No entanto, enquanto lipídeos, proteínas e açúcares podem ser removidos via 
degradação, o mesmo não deve ocorrer com o DNA, uma vez que é a molécula responsável por todas as informações genéticas de todas 
as células de um organismo vivo. 
 
REFERÊNCIA: 
BERRA, Carolina M.; MENCK, Carlos FM; DI MASCIO, Paolo. Estresse oxidativo, lesões no genoma e processos de sinalização 
no controle do ciclo celular. Química Nova, v. 29, n. 6, p. 1340, 2006. 
 
 
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- Processo de senescência 
Nessa perspectiva, o envelhecimento é definido como o acúmulo de diversas alterações danosas que ocorrem em células e tecidos 
com o avançar da idade, que são responsáveis pelo aumento do risco de doença e morte, constituindo um padrão de modificações 
multifatoriais e não um processo unilateral. O problema central em estudos de envelhecimento é compreender como as células 
acumulam lesões através do tempo e como as alterações a nível celular produzem disfunções relacionadas à idade e doença dentro dos 
tecidos e órgãos. Todas as células sofrem alterações causadas pelo envelhecimento. Elas se tornam maiores e perdem a capacidade de 
se dividirem e se reproduzirem. Entre outras alterações, pode-se citar o aumento dos pigmentos, como a lipofuscina, conhecida como 
pigmento de desgaste ou da senescência. Este pigmento está associado à atrofia celular e tecidual. 
REFERÊNCIA: 
ENGERS, Vanessa Krüger; BEHLING, Camile Saul; FRIZZO, Matias Nunes. A Influência do Estresse Oxidativo no Processo de 
Envelhecmento Celular. Revista Contexto & Saúde, v. 11, n. 20, p. 93-102, 2011. 
3.RELACIONAR A PERDA DE CONTROLE DA MULTIPLICAÇÃO CELULAR COM O APARECMENTO DE 
NEOPLASIAS. 
Uma célula normal pode sofrer uma mutação genética, ou seja, alterações no DNA dos genes. As células cujo material genético foi 
alterado passam a receber instruções erradas para as suas atividades (Figura 7). Independentemente da exposição a agentes 
cancerígenos ou carcinógenos, as células sofrem processos de mutação espontânea, que não alte ram seu desenvolvimento normal. 
As alterações podem ocorrer em genes especiais, denominados proto-oncogenes, que, a princípio, são inativos em células normais. 
Quando ativados, os proto-oncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células 
normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas. 
A proliferação celular anormal, descontrolada e autônoma (fora do controle dos mecanismos que regulam a multiplicação 
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celular),caracterizam a neoplasia , na qual as células reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de alterações 
nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular. Esse fator gera : 
-Proliferação celular descontrolada 
-Sofrem alterações nos mecanismos regulatórios da multiplicação 
-Autonomia do crescimento 
-Perda da diferenciação celular 
-As células se tornam atípicas 
Células tumorais se originam de células normais que sofrem ação de um ou mais agentes cancerígenos, os quais provocaram 
alterações no DNA. Ao receberem a agressão de um agente tumorigênico, células que estão no ciclo celular ou que são capazes de nele 
entrar dão origem a clones de células transformadas. 
Algumas características dos processos neoplásicos são comuns aos diferentes tipos 
de câncer. Os tumores são monoclonais, ou seja, formado por um clone que venceu a barreira do controle da proliferação celular e 
tornou-se imortal; desse clone surgem descendentes (subclones) com capacidade de sobreviver, invadir os tecidos e se implantar a 
distância 
Na primeiras fases do desenvolvimento de um câncer, ocorrem alterações genéticas que levam a quebra das barreiras que governam 
e contêm a proliferação celular normal, favorecendo o surgimento de clones de células imortalizadas, ou seja, com a capacidade de 
realizar divisões indefinidamente. 
As células normais, ao contrário, têm a capacidade limitada de duplicação, porque estão submetidas a um rígido controle. Ao lado 
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disso, em cada duplicação há uma redução progressiva do tamanho dos telômeros, que após um certo número de divisões se tornam 
muito curtos, o que induz inibição de novas divisões e apoptose. 
A imortalização decorre basicamente dos seguintes fatores: 
 Auto-suficiência nos sinais necessários para entrar no ciclo celular. Isso ocorre devido a expressão exagerada dos genes que 
codificam proteínas que participam da ativação da proliferação celular; 
 Insensibilidade aos estímulos inibidores da proliferação celular (p53 e pRb); 
 Capacidade de se evadir da apoptose por mutações que inativam genes pró- apoptóticos; 
 Síntese continuada da telomerase, enzima responsável pelo alongamento dos telômeros, mantendo assim a capacidade indefinida 
de replicação das células. 
São genes que estão envolvidos no controle de pontos estratégicos da multiplicação e 
diferenciação celular. Quando perdidos ou defeituosos, favorecem o aparecimento de neoplasias (gene Rb, p53, etc). 
O processo de formação do câncer é chamado de carcinogênese ou oncogênese e, em geral, acontece lentamente, podendo levar 
vários anos para que uma célula cancero sa se prolifere e dê origem a um tumor visível. Os efeitos cumulativos de diferentes agentes 
cancerígenos ou carcinógenos são os responsáveis pelo início, promoção, progressão e inibição do tumor. A carcinogênese é 
determinada pela exposição a esses agentes, em uma dada frequência e período de tempo, e pela interação entre eles. Devem ser 
consideradas, no entanto, as características individuais, que facilitam ou dificultam a instalação do dano celular. 
Esse processo é composto por três estágios: 
• Estágio de iniciação, no qual os genes sofrem ação dos agentes cancerígenos. O agente carcinogênico induz alterações genéticas 
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permanentesna célula 
• Estágio de promoção, no qual os agentes oncopromotores atuam na célula já alterada. A célula iniciada é estimulada a proliferar, 
ampliando o clone transformado 
• Estágio de progressão, caracterizado pela multiplicação descontrolada e irreversível da célula, surgem células com potencial 
metastatizante 
O período de latência varia com a intensidade do estímulo carcinogênico, com a presença ou a usência dos agentes onco 
iniciadores, oncopromotores e oncoaceleradores, e com o tipo e localização primária do câncer. 
Nas múltiplas etapas que constituem o processo de carcinogênese cada modificação genética adquirida confere às células tumorais 
um tipo de vantagem, constituindo assim os hallmarks (características) do câncer. Essas capacidades adquiridas pelas células tumorais 
durante o desenvolvimento tumoral favorecem sua manutenção e são comuns a todos os tipos de cânceres. Dentre elas podemos destacar 
a sustentação do sinal de proliferação, a evasão dos supressores de 27 crescimento, resistência à morte celular, imortalidade replicativa, 
indução da angiogênse, ativação de mecanismos de invasão e metástases (Figura 1.5). 
A sustentação do sinal de proliferação e a consequente perda do controle do ciclo celular são características fundamentais e 
determinantes na formação do tumor. Os pontos de controle ou checagem do ciclo celular têm uma função importante na manutenção 
da fidelidade e integridade da replicação e reparação do genoma. No ciclo celular existem três estágios onde operam os pontos de 
controle (Figura 1.6). 
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O primeiro ponto de controle fica ao final da fase G1 e início da fase S. Nesta etapa a célula aumenta de tamanho e prepara-se para 
copiar seu DNA. A replicação ocorre na fase seguinte, chamada de S (síntese), e permite que a célula duplique precisamente seus 
cromossomos. Depois de replicados os cromossomos, inicia-se a fase G2, durante a qual a célula prepara-se para a fase M (mitose), 
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fase na qual a célula-mãe, aumentada, finalmente se divide ao meio, para produzir duas células-filhas, com igual número de 
cromossomos. As células filhas imediatamente entram em fase G1 e podem reiniciar o ciclo celular ou também podem parar temporária 
ou definitivamente o ciclo. 
Uma vez que a célula passe o primeiro ponto de controle (G1/S), ela é obrigada a replicar seu DNA. Caso ocorra cópia incorreta do 
DNA durante S ou lesão do DNA, a célula não passará o ponto de checagem G2/M, e ocorrerá parada de crescimento (senescência) e 
apoptose (morte programada) induzidos pelo gene supressor p53, o chamado “guardião do genoma”. Este gene é assim conhecido 
porque frente a um dano no DNA, sua correspondente proteína p53 detém a divisão celular e estimula sua reparação. Em casos, cujo 
dano é muito grande e irreparável, a p53 conduz a célula à morte [2, 13]. O terceiro ponto de checagem ocorre na metáfase (segunda 
fase da mitose) e a divisão celular só prossegue se os cromossomos estão corretamente presos ao fuso. 
 A maioria das células tumorais apresenta perda do controle do ciclo celular devido a mutações em genes responsáveis por esse 
controle, permitindo assim que as células cancerígenas atravessem os pontos de restrição e dividam-se, mesmo que as condições 
requeridas para o processo de divisão celular não sejam cumpridas. As células normais ao sofrerem um dano no DNA se mantêm na 
fase G1 do ciclo a fim de reparar o dano antes de prosseguirem nas etapas posteriores do ciclo. No entanto, as células cancerosas 
ignoram os sinais de alarme e continuam o ciclo duplicando o DNA danificado, conduzindo assim a acumulação de mutações. A 
aquisição de resistência da morte por apoptose é considerado um evento crítico na carcinogênese e na progressão tumoral maligna. 
Assim, as mutações sofridas pelas células tumorais as levam a ignorar os sinais de morte e continuar proliferando, aumentando a chance 
de novas mutações. Desta forma, as células transformadas adquirem habilidade replicativa imortal podendo viver indefinidamente, 
enquanto que as células humanas sadias quando cultivadas in vitro podem se duplicar de 50 a 60 vezes, desde que seja assegurada a 
provisão de nutrientes e fatores de crescimento. 
A expectativa de vida de uma célula é muito dependente do encurtamento dos extremos dos cromossomas, denominados telômeros, 
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que ocorre a cada vez que as células se dividem. Os telômeros marcam o número de divisões celulares, e no momento apropriado, 
quando se alcança um comprimento limite do telômero, iniciam a senescência e morte celular. A enzima telomerase, cuja função é 
impedir o encurtamento dos telômeros, encontra-se ativa nas células germinativas e tumorais. Já nas células somáticas, a telomerase 
encontra-se inativa e sua ativação induz à imortalização celular, evento indispensável para a carcinogênese. 
 Nos estágios iniciais do desenvolvimento de um tumor, quando normalmente tem menos de dois milímetros de diâmetro, a nutrição 
da massa tumoral ocorre essencialmente por difusão a partir dos tecidos vizinhos. Com o aumento do tumor a nutrição passa a depender 
de vasos sanguíneos próprios para que não entrem em degeneração e necrose. Desta forma, as células tumorais induzem a produção de 
fatores angiogênicos para estimular a formação de novos vasos sanguíneos a fim de suprir suas necessidades de nutrientes e oxigênio. 
A angiogênese é essencial no processo de desenvolvimento e disseminação de tumores e está diretamente relacionada com a 
metástase tumoral, pois os novos vasos formados servem como vias de disseminação das células malignas para outros focos de 
colonização. 
Ao longo do processo de progressão tumoral algumas células adquirem um fenótipo mais agressivo, o que lhes permite invadir 
tecidos adjacentes e até mesmo de formar metástase à distância. Essas células mais agressivas são denominadas metastáticas e 
frequentemente apresentam moléculas diferentemente expressas qualitativa e/ou quantitativa comparadas as células ditas não 
metastáticas. Essas moléculas são fundamentais na disseminação metastática dos tumores e algumas delas tem sua expressão diminuída 
ou até mesmo abolida nas células metastáticas. A identificação de genes e moléculas que estão associados ao processo de metástase é 
fundamental para o diagnóstico precoce e a elucidação de novas estratégicas terapêuticas. 
As capacidades adquiridas pelas células cancerosas refletem as características de toda a população de um dado tumor, já que as 
alterações genéticas indutoras do processo de malignização devem estar presentes na maioria das células tumorais. No entanto, na fase 
de progressão tumoral, onde se acumulam as alterações genéticas, uma subpopulação celular pode surgir e apresentar uma determinada 
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alteração distinta do restante da massa celular tumoral. 
Logo, a população celular tumoral é heterogênea e não são necessariamente todas as células que compartilham as mesmas 
características. Assim, por exemplo, as células que apresentam capacidade de autorrenovação não são necessariamente as mesmas que 
apresentam a capacidade de crescimento autônomo sustentado (e que são alvo da quimioterapia convencional); ou, por exemplo, a 
célula que apresenta capacidade de crescimento autônomo necessariamente não é a mesma célula que tem a capacidade de invadir os 
tecidos vizinhos. 
 
REFERÊNCIA: PUC-RIO, Câncer e neoplasia. 
 
4. Definir neoplasia, sua classificação e nomenclatura. 
 
Neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um “novo crescimento” e um novo crescimento é chamado de 
neoplasma. Oncologia (do grego, oncos =tumor) é o estudo dos tumores ou dos neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, 
mas há muito tempo o emprego não-neoplásico do tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma. 
Biologicamente, neoplasia é o termo utilizado para proliferações locais de clones celulares atípicos que, devido a alguma alteração nos genes 
que regulam o processo de divisão e proliferação celular normais, acontece uma replicação celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para 
a perda da diferenciação celular. Normalmente, as células se proliferam de forma coordenada por mecanismos genéticos bastantes rigorosos. Contudo, 
alterações nesses mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as células acometidas se proliferem e passem dos 
limites teciduais, tendendo a perder a diferenciação celular, ou seja, perder as características histológicas e funcionais do tecido que lhe deu origem. 
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes básicos: (1) células neoplásicas em proliferação que constituem seu 
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parênquima e (2) o estroma de sustentação formado por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. 
 
NOMENCLATURA 
A nomenclatura dos tumores é baseada no componente parenquimatoso dos mesmos: 
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 Tumores benignos: em geral, os tumores benignos são designados com a inclusão do sufixo OMA na célula de origem. Os tumores de células 
mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor benigno que surge de células fibroblásticas é chamado de fibroma, tumor que 
se origina no tecido adiposo lipoma, um tumor cartilaginoso é um condroma, e um tumor dos osteoblastos é um osteoma. Em contraste, a 
nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. Eles são classificados de modo diverso, alguns com base nas suas células de origem, 
outros na arquitetura microscópica, outros ainda no seu padrão macroscópico: adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padrões glandulares), 
papilomas (neoplasmas epiteliais benignos que produzem projeções digitiformes), cistoadenomas (lesões que formam grandes massas císticas no 
ovário), cistoadenomas papilares (tumores que produzem padrões papilares com protrusão para os espaços císticos), pólipo (neoplasma benigno 
que produz uma projeção visível acima da camada mucosa), etc. 
 Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado para os neoplasmas benignos, com a 
adição de algumas expressões. Os tumores malignos que surgem no tecido mesenquimal são geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar 
= carne) porque apresentam pouco estroma conjuntivo e são carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o câncer do músculo 
liso; rabdomiossarcoma para um câncer que se diferencia como um músculo estriado; hemangiossarcoma para câncer do tecido sanguíneo). Os 
neoplasmas malignos originados a partir das células epiteliais, derivadas de qualquer uma das três camadas germinativas, são chamados de 
carcinomas (Ex: adenocarcinoma para padrões glandulares; carcinoma de células escamosas para qualquer tumor que produza células escamosas 
identificáveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura bastante semelhante à dos tumores benignos são: melanoma 
(tumor maligno de melanócitos), mesotelioma (tumor maligno que se origina em qualquer mesotélio), linfoma (tumor maligno de células do tecido 
linfoide), seminoma (tumor maligno nos túbulos seminíferos). 
 
OBS1: Para caracterizar bem os tumores benignos e malignos, é necessário tomar conta de alguns termos como diferenciação e anaplasia. A 
diferenciação se refere à extensão com que as células neoplásicas lembram células normais comparáveis tanto morfologicamente como 
funcionalmente; a falta de diferenciação é chamada anaplasia (ou desdiferenciação). Anaplasia acontece quando a célula tumoral perde suas 
características histomorfológicas, estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados são formados por células que lembram as células normais 
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maduras do tecido de origem, enquanto células anaplásicas, ou seja, não diferenciadas, apresentam células não especializadas e, portanto, pouco 
semelhantes ao tecido de origem. 
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 O câncer é a segunda principal causa de morte nos Estados Uni�dos; somente as doenças cardiovasculares exigem um tributo mais elevado. 
Ainda mais agoniante que a mortalidade associada é o sofrimento físico e emocional infligido pelas neoplasias. Os pacientes e o público com frequência 
indagam: “Quando haverá cura para o câncer?” É difícil a resposta a essa pergunta sim�ples porque o câncer não é uma doença, mas muitas desordens 
que compartilham uma profunda desregulação de crescimento. Alguns cânceres, como os linfomas de Hodgkin, são altamen�te curáveis, enquanto 
outros, como o câncer do pâncreas, são praticamente sempre fatais. A única esperança para o controle do câncer é aprender mais sobre sua patogenia, 
e largos passos foram dados na compreensão da base molecular do câncer. Este capítulo aborda a biologia básica da neoplasia — a natureza das 
neoplasias benignas e malignas, bem como a base molecular da transformação neoplásica. Também se discutem a resposta do hospedeiro aos tumores 
e as caracte rísticas clínicas da neoplasia. Antes de discutirmos as características das células cancerosas e os mecanismos da carcinogênese, é relevante 
resumir as caracterís�ticas fundamentais e compartilhadas dos cânceres: • O câncer é uma desordem genética causada por mutações do DNA que (em 
sua maior parte) são adquiridas espontaneamente ou induzidas por agressões do ambiente. Além disso, os cânceres geralmente mostram alterações 
epigenéticas, como o aumento focal da metilação de DNA e alterações nas modificações da histona, as quais por sua vez se originam de mutações 
adquiridas em genes que regulam essas modificações. Essas alterações genéticas e epigenéticas alteram a expressão ou função de genes-chave que 
regulam os processos celulares fundamentais, como crescimento, sobrevida e senescência. • Essas alterações genéticas são hereditárias e passadas para 
as células-filhas na divisão celular. 
 Como resultado, as células que ancoram essas alterações estão sujeitas à seleção darwiniana (sobrevivência da mais ajustada, discutivelmente o 
conceito científico mais importante já concebido), em que as células que sofrem mutações proporcionam as vantagens de cres�cimento ou 
sobrevivência, passando para trás suas vizi�nhanças e chegando desse modo a dominar a população. A seleção darwiniana também tem um papel na 
progressão e recorrência dos cânceres, como é discutido em mais detalhes adiante. Como as vantagens seletivas são conferidas a uma única célula que 
acaba dando origem ao tumor, todos os tumores são clonais (isto é, é a progênie de uma célula). • O acúmulo de mutações dá origem a uma série de 
propriedades chamadas características do câncer. Estas incluem (1) autossufi�ciência nos sinais de crescimento, pelos quais o crescimento dos cânceres 
se torna autônomo e não é regulado por indícios fisiológicos; (2) ausência de resposta aos sinais inibidores de crescimento que controlam as proliferações 
celulares não neo�plásicas, como a hiperplasia; (3) evasão da morte celular, per�mitindo que as células cancerosas sobrevivam sob condições que 
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induzem apoptose em células normais; (4) potencial re�plicativo ilimitado tornando, portanto, as células cancerosas imortais; (5) desenvolvimento da 
angiogênese para sustentar o crescimento das células cancerosas; (6) capacidade de invadir tecidos locais e disseminar-separa locais distantes; (7) 
reprogramação das vias metabólicas — especificamente, uma alteração para a glicólise aeróbica, mesmo quando há abundante oxigênio; e (8) 
capacidade de escapar do sistema imune. As alterações genéticas que dão origem a essas características dos cânceres são sustentadas e permitidas pelo 
desenvolvimento de instabilidade genômica, acrescentando mais combustível à fogueira. As confirmações moleculares dessas características são 
discutidas em detalhes em seção posterior. A compreensão das anormalidades celulares e moleculares nas células cancerosas está levando a uma 
revolução no tratamento do câncer encontrada na pesquisa básica e é um dos triunfos emergentes da ciência biomédica. 
Neoplasia literalmente significa “novo crescimento”. Diz-se que células neoplásicas são transformadas porque continuam a se replicar, aparentemente 
“desatentas” às influências regulatórias que controlam o crescimento celular normal. As neoplasias, portanto, desfrutam de certo grau de autonomia e 
tendem a aumentar de tamanho independentemente de seu ambiente local. Sua autonomia, porém, não é absolutamente completa. Algumas neoplasias 
requerem suporte endócrino, e tais depen�dências algumas vezes podem ser exploradas terapeuticamente. Todas as neoplasias dependem do hospedeiro 
para sua nutrição e suprimento sanguíneo. No uso médico comum, geralmente uma neoplasia é referida como tumor, e o estudo dos tumores é chamado 
de oncologia (de oncos, “tumor”, e logos, “estudo de”). Entre os tumores, a divisão de neoplasias em categorias benigna e maligna baseia-se no 
julgamento do comportamento clínico potencial de um tumor. 
• Diz-se que um tumor é benigno quando suas características micro e macroscópicas são consideradas relativamente ino�centes, indicando que 
permanecerá localizado, e é tratável com a remoção cirúrgica; geralmente o paciente sobrevive. Note-se, porém, que os tumores benignos podem 
produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são responsáveis por doença grave. 
• Os tumores malignos são coletivamente referidos como cânceres, termo derivado da palavra em latim “caranguejo” — ou seja, eles aderem a qualquer 
parte onde se agarram e de maneira obstinada, semelhante ao comportamento do caranguejo. O termo maligno aplica-se a uma neoplasia indicando que 
a lesão pode invadir e destruir estruturas adjacentes e disseminar-se para locais distantes (metástases) para causar morte. Nem todos os cânceres 
prosseguem em um curso tão mortal. Os mais agressivos também são alguns dos mais curáveis, mas a designação maligno constitui uma bandeira 
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vermelha. Todos os tumores, benignos e malignos, têm dois componentes básicos: (1) o parênquima, constituído por células neoplásicas ou 
transformadas, e (2) o estroma, constituído por tecido conectivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas do hos�pedeiro. O parênquima da 
neoplasia determina principalmente o seu comportamento biológico, e é desse componente que deriva o seu nome. O estroma é crucial para o 
crescimento da neoplasia, uma vez que contém o suprimento sanguíneo e dá suporte ao crescimento das células parenquimatosas. Embora o 
comportamento biológico dos tumores reflita principalmente o comportamento das células parenquimatosas, existe uma per�cepção crescente de que 
as células estromais e as neoplásicas mantêm uma “conversação” em mão dupla que influencia o crescimento do tumor. 
- Tumores Benignos 
Em geral, a designação dos tumores benignos é feita acrescentando-se o sufixo -oma ao tipo celular do qual eles surgem. Um tumor benigno que surge 
em tecido fibroso é um fibroma; um tumor benigno cartilaginoso é um condroma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é mais complexa. 
Eles são classificados, algumas vezes, com base em seu padrão microscópico e, em outras ocasiões, com base em seu padrão macroscópico. Outros são 
classificados por suas células de origem. Por exemplo, o termo adenoma é aplicado geralmente a neoplasias benignas epiteliais, que produzem padrões 
glandulares, e a neoplasias derivadas de glândulas, mas que não mostram necessariamente padrões glandulares. Uma neoplasia epitelial benigna que 
surge das células tubulares renais e cresce em padrões do tipo glandular é denominada adenoma, como também é uma massa de células epiteliais 
benignas que não produz padrões glandulares, mas tem sua origem no córtex suprarrenal. Os papilomas são neoplasias epiteliais benignas, que crescem 
em qualquer superfície, produzem frondes micro ou macroscópicas semelhantes a dedos. Um pólipo é uma massa que se projeta acima de uma superfície 
mucosa, como no intestino, para formar uma estrutura macroscopicamente visível (Fig. 5-1). Embora seja um termo usado com frequência para tumores 
benignos, alguns tumores malignos também podem crescer como pólipos, enquanto outros pólipos (como os pólipos nasais) não são neoplásicos, mas 
têm origem inflamatória. Cistadenomas são massas císticas ocas que surgem tipicamente no ovário. 
- Tumores Malignos 
A nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente a dos tumores benignos, com certos acréscimos e exceções. 
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• Neoplasias malignas que surgem em tecidos mesenquimais “sólidos” ou seus derivados são chamadas de sarcomas, enquanto aquelas surgidas de 
células mesenquimais sanguíneas são chamadas de leucemias ou linfomas. Os sarcomas são designados pelo tipo celular de que são compostos, que é 
presumivelmente sua célula de origem. Assim, um câncer com origem no tecido fibroso é um fibrossarcoma, enquanto uma neoplasia maligna composta 
por condrócitos é um condrossarcoma. 
• Embora os epitélios do corpo derivem das três camadas germinativas, as neoplasias malignas das células epiteliais são chamadas de carcinomas, 
independentemente do tecido de origem. Assim, uma neoplasia maligna que surge no epitélio tubular renal (mesoderma) é um carcinoma, como o são 
os cânceres que surgem na pele (ectoderma) e no epitélio do revestimento intestinal (endoderma). Além disso, o mesoderma pode dar origem a 
carcinomas (epiteliais), sarcomas (mesenquimais) e tumores hematolinfoides (leucemias e linfomas). 
• Os carcinomas são ainda mais subdivididos. Os carcinomas que crescem em padrão glandular são chamados de adenocarcinomas, enquanto aqueles 
que produzem células escamosas são chamados de carcinomas de células escamosas. Algumas vezes, pode-se identificar o tecido ou órgão de origem, 
como na designação adenocarcinoma de células renais. Outras vezes, o tumor mostra pouca ou nenhuma diferenciação e deve ser chamado de carcinoma 
mal diferenciado ou indiferenciado. As células transformadas em uma neoplasia, seja benigna ou maligna, quase sempre são assemelhadas, como se 
todas tivessem derivado de uma única progenitora, compatível com a origem monoclonal dos tumores. Em alguns casos incomuns, porém, as células 
tumorais sofrem diferenciação divergente, criando os chamados tumores mistos. O melhor exemplo é o tumor misto de glândula salivar. Esses tumores 
têm componentes epiteliais óbvios dispersos pelo estroma fibromixoide, algumas vezes ancorando ilhas de cartilagem ou osso (Fig. 5-2). Acredita-se 
que todos esses elementos diversos derivem de células epiteliais ou mioepiteliais, ou de ambas, e a designação preferida para essas neoplasias é adenoma 
pleomórfico. O fibroadenoma da mama feminina é outro tumor misto comum. Esse tumor benigno contém uma mistura de elementos ductais 
proliferativos (adenoma) incrustados em um tecido fibroso frouxo (fibroma). Embora somente o componente fibroso seja neoplásico, o termo 
fibroadenoma continua em uso comum. 
Teratoma é um tipo especial de tumor misto que contém células maduras ou imaturas reconhecíveis ou tecidos representativos de mais de uma camada 
de células germinativas e, algumas vezes, de três. Os teratomas