ciclo celular pdf

Prévia do material em texto

Ciclo Celular 
Interfase :Divide-se em fases:G1,S,G2.Nas 
células humanas esse processo dura entre 16h-
24h. 
O ciclo celular é orientado por uma série de 
pontos de controle que determinam o tempo 
despendido em cada etapa da mitose, esses 
pontos monitoram e controlam a precisão da 
síntese de DNA e a montagem e a fixação de 
uma rede controlada de microtúbulos que 
facilitam o movimento dos cromossomos.Caso 
seja detectada uma lesão no genoma,esses pontos 
de controle mitótico interrompem a progressão 
do ciclo celular até que reparos sejam realizados 
,caso esse dano seja excessivo a célula e instruída 
a morrer por apoptose. 
Fase G1: cada célula vai conter uma cópia diplode 
do genoma, maior taxa de síntese de RNA,ao 
final da fase G1 ocorre um ponto de checagem. 
Fase S:replicação do DNA(duas cromátides-
irmãs mantidas juntas pelo centrômero). 
Fase G2:A célula continua aumentando seu 
tamanho e duplicando organelas,o citoesqueleto é 
desmontado,ao final ocorre mais um ponto de 
checagem. 
1. Alguns tipos celulares como neurônios e 
hemácias,não se dividem uma vez que já 
estão ctotalmente diferenciados ,esses 
permanencem pressos em uma fase 
conhecida como G0.Outras células como o 
fígado podem entrar em G0,mas após 
uma lesão, retorna à G1. 
 
Mitose 
-Uma célula mãe origina duas células 
filhas idênticas . 
Importância :crescimento e diferenciação. 
Dividida em: prófase ,prometáfase, 
metáfase, anáfase e telófase. 
 
Prófase: condensação gradual dos 
cromossomos, formação do fuso mitótico 
e a formação de um par de centrossomos. 
Prometáfase: A carioteca se rompe, 
possibilitando que os cromossomos se 
dispersem dentro da célula e se 
fixem,pelos seus cinetócoros-discos de 
proteínas localizados no centrômero,aos 
microtúbulos do fuso mitótico 
Metáfase: cromossomos maximamente 
condensados e alinhados no plano 
equatorial da célula. 
OBS:COLCHINA 
-É uma substância usada para parar a 
mitose.Ela destrói os microtúbulos que 
formam as fibras do fuso. 
-É normalmente utilizada para estudos 
do cromossomo,pois é nessa fase que ele 
está mais condensado 
-Existem várias substãncias que imitam o 
que a colchinha faz e são utilizados para o 
tratamento do câncer,como o sulfato de 
vincristina(utilizado no tratamento de 
leucemia,câncer de ovário e de mama) 
 
Anáfase:Os cromossomos se separam-se 
no centrômero e as cromátides irmães de 
cada cromossomo agora se tornam 
cromossomos-filhos independentes e,que 
se dirigem para os polos opostos da 
célula. 
 
 
Telófase:Os cromossomos começam a se 
descondensar ,a carioteca reaparece. 
Para concluir o processo de divisão 
celular,o citoplasma é dividido em dois 
por um anel contrátil de actina e 
filamentos de miosina ,que comprime a 
célula em duas partes para criar duas 
células-filhas ,cada uma com um núcleo. 
Esse processo é chamado de citocinese,nos 
animais ela é do tipo centrípeta(de fora 
para dentro 
 
 
 
 Sistema de controle 
-Sinais de controle do ciclo celular 
.Extracelulares 
-Hormônios 
-Fatores de crescimento 
.Intracelulares 
-Proteínas ciclinas 
-CDKs 
-Esse sistema permite que eventos 
chaves,como a replicação do DNA e a 
separação cromossômica, aconteçam.Além 
disso, certifica que os eventos do ciclo 
celular ocorram na ordem certa. 
_É programado para fornecer uma 
quantidade fixa de tempo para a 
realização de cada evento do ciclo celular. 
-Apresenta uma série de interruptores 
bioquímicos :Esses em geral são 
binários(ativo|inativo),desencadem 
eventos de forma completa e 
irreversível,são intensos e confiáveis) 
-Esse sistema atua sobre os pontos de 
checagem.O primeiro é o Início (ou ponto 
de restrição) no final do G1,o segundo é 
a transição de G2|M,o terceiro é a 
transição entre metáfase e anáfase. 
-Se detecta problemas ele impede a 
progressão através de uma dessas 
transições. 
 
 
 G1:trasição G1|S 
-Principal ponto de checagem da célula. 
-principais fatores avaliados: 
tamanho,nutrientes,sinas moleculares e a 
integridade do DNA. 
 G2:transição G2|M 
-Principais fatores avaliados:integridade e 
replicação do DNA. 
-Se erros forem encontrados, a célula irá pausar 
nesse ponto para permitir reparos .Se os 
mecanismos do ponto de checagem detectarem 
problemas com o DNA,o ciclo celular é 
interrompido e a célula tenta a sua replicação de 
DNA ou reparar o DNA danificado.Se o dano 
for irreparável,a célula pode sofrer apoptose. 
 M ou ponto de checagem do fuso 
-transição metáfase|anáfase 
-Principal fator avaliado: Se todas as 
cromátides irmãs estão corretamente ligadas aos 
microtúbulos do fuso. 
 
 
 
Reguladores Mais Importantes: 
Ciclinas:São um grupo de proteínas 
relacionadas e existem quatro tipos 
básicos encontrados na maior parte dos 
eucariontes:ciclinas G1,ciclinas G2|S e 
ciclinas M.Como os nomes sugerem, cada 
ciclina está associada a uma determinada 
fase do ciclo celular. 
 
 
 
 
 
Quinases dependentes de ciclinas : 
1-fosforila(adição de um grupo fosfato) 
as moléculas que desencadeiam a 
passagem do ciclo 
2-São ativadas por ciclinas 
3-Com níveis constantes ao longo do ciclo 
. 
 
Proteínas-Fosfatases: comandam as 
reações de desfoforilação 
 
Esses três tipos de proteinas agem em 
conjunto na progressão do ciclo 
celular.Para uma CDK ser ativada,ela 
deve ser fosforilada em um sítio por uma 
ciclina específica e desfosforilada em 
outro sítio por uma fosfatase específica. 
 
 
 
Proteínas inibidoras: Bloqueiam a 
montagem ou a atividade de um ou mais 
complexos ciclina-CDK. Isso ocorre 
através da ubiquitinação de uma 
ciclina,que marca a proteína para a 
destruição,inativando,assim,o complexo . 
 
 
 
 
Mutações Gênicas 
Pode-se originar por erros durante a 
replicação do DNA ou por mutações 
decorrentes de uma falha no reparo do 
DNA após uma lesão.Podem ser 
ocasionadas de forma expontânea ou 
surgiram por agentes físicos ou químicos, 
chamados de mutagênicos. 
Tipos de mutação gênica: ,silenciosa , 
nonsense , missence , substituição, 
deleção, adição . 
 
 Origens da mutação 
 
Espontânea: É a mais comum, causada 
por um erro no DNA polimerase 
Induzida:Provocada por substâncias 
químicas(raios UV). 
 
 
 
 
 
 
 
Algumas doenças causadas por mutações 
gênicas: 
_Doença de Huntington: relacionado com 
repetições excessivas do tripleto CAG. 
-Anemia falciforme 
Epigenética 
-È um termo que se refere a mudanças na 
atividade do gene que não envolvem 
alteração no DNA..Por exemplo 
adicionar compostos químicos no gene 
pode alterar sua atividade sem promover 
mudanças no DNA 
_Influências ambientais podem impactar 
no epigenoma e alterar o fenótipo do 
individuo 
-Mecanismos epigenéticos não alteram a 
sequência de DNA subjacente e isso os 
distinguem de mecanismos genéticos,os 
quais são baseados na sequência.Essa 
natureza dinâmica das mudanças 
epigenéticas possibilita um nível de 
adaptabilidade e plasticidade. 
-Modificação de Histonas : 
.Acetilação:A adição de um radical acetil 
gera a descompactação da cromatina 
.Metilação das histonas:Pode ativar um 
gene ou desativar 
_Metilação 
 
 
Gene Knockout: 
È uma técnica genética que consiste em 
bloquear a expressão de um gene 
específico num organismo ,substituindo o 
gene original em seu locus por uma versão 
modificada do mesmo ,da qual se extraiu 
um ou vários éxons para gerar uma 
versão não funcional incapaz de produzir 
a proteína que codificava o gene original. 
Esse chamado nocaute genético ,no qual 
desliga um gene específico, permite 
observar qual o papel daquele que aquele 
gene desempenha no organismo ,e que 
tipo doenças sua falta pode causar ou 
sanar. 
 
Adaptações Celulares 
As células nos tecidos ,diante dos 
variados estímulos(fisiológicos e 
patológicos) que recebem, buscam 
adaptar-se ,alterando as suas estruturas 
,de modo que a função celular é 
estimulada ou reduzida ou não alterada 
,segundo as circunstâncias que lhes são 
impostas e a capacidade da célula em 
adaptar-se.O equilíbrio do meio 
interno(homeostase) depende de vários 
fatorescomo: 
1-Integridade do genoma 
2-Disponibilidade de substratospara o 
metabolismo celular e a integridade das 
vias de síntese (anabolismo) e 
degradação (catabolismo) 
3-Interação das células entre si e com os 
componentes da matriz 
extracelular(MEC) produzidos pelas 
células. 
4-Graus de diferenciação e de 
especializações celulares. 
A capacidade de uma célula em adaptar 
às condições que lhe são impostas depende 
do tipo de estímulo ,sua 
intensidade,duração e dos graus de 
diferenciação e especializações celulares 
Hiperplasia:È o aumento no número de 
células(proliferação) em um tecido ou 
órgão ,o qual também pode mostrar 
aumento de volume(hipertrofia) .Sendo 
que ,pode ser Patológica ou 
Fisiológica.Um exemplo de fisiológica 
,crescimento da mama na puberdade e 
crescimento na gravidez.Um exemplo de 
patológica,excesso de estímulo hormonal 
ou por fatores de crescimento ,como a 
hiperplasia endometrial pela ação do 
estrogênio. 
Hipoplasia:É a diminuição da população 
celular de um tecido ,órgão ou parte do 
corpo.Pode ser fisiológica(involução das 
gônadas na fase de climatério,dos órgão 
no envelhecimento por apoptose) ou 
patológica( anemias hipoplásticas por 
hipoplasia da medula óssea ,devido aos 
agentes tóxicos e infecções) 
Hipertrofia:É o aumento do tamanho 
celular.Pode ser fisiológica,como a por 
aumento na demanda funcional vista na 
hipertrofia muscular estriada esquelética 
no exercício físico.Ou pode ser 
patológica,como a hipertrofia cardíca 
devido à sobrecarga de pressão na 
hipertensão artéria ou na estenose 
valvar. 
Hipotrofia|Atrofia:É a redução 
quantitativa dos componentes estruturais 
celulares .Pode ser fisiológica,na 
senescência(envelhecimento) os sistemas 
reduzem a atividade metabólica,assim, as 
células diminuem de tamanho.Ou 
patológica,por 
desuso,desnervação(atrofia 
muscular),redução do fluxo 
sanguíneo(isquemia),desnutrição 
protéico-calórica(marasmo). 
Metaplasia:É a alteração reversível onde 
um tipo de célula adulta,epitelial ou 
mesenquimal,é substituída por outro tipo 
de célula adulta.Por exemplo,nos 
fumantes,a substituição do epitélio 
pseudoestratificado cilíndrico ciliado da 
mucosa brônquica por epitélio 
estratificado escamoso(metaplasia 
escamosa). 
Displasia: Organização anormal ou 
diferenciação desordenada de células ou 
tecidos presente em um órgão .Envolve 
alterações fenotípicas e genotípicas.Só 
pode ser patológica 
Exemplos: displasia 
broncopulmonar,displasia mamária..... 
 
 
Aplasia:Algumas células estão presentes 
,mas não há desenvolvimento do órgão. 
Exemplos:anemia aplásica.,anencefalia.. 
 
Anaplasia:”retrocesso de 
formação”,Proliferação desordenada de 
células indiferenciadas de 
reserva,determinada pelo processo 
neoplásico. 
 
 Conceitos básicos 
_Tumor:aumento do volume em uma parte 
-Neoplassia:É o aumento tanto no 
volume como na célula. 
-Câncer: especificamente maligno 
Câncer 
-É uma doença causada por divisão 
celular descontrolada .Seu 
desenvolvimento e progressão estão 
normalmente ligados a uma série de 
alterações na atividade dos reguladores 
do ciclo celular .Por exemplo,os 
inibidores do ciclo celular impedem que as 
células se dividam quando as condições 
não são as corretas,por isso, a baixa ação 
desses inibidores pode causar câncer.Da 
mesma forma,os reguladores positivios 
da divisão celular podem causar câncer se 
estiverem muito ativos..Na maioria dos 
casos ,essas alterações na atividade 
ocorrem devido a mutações nos genes que 
codificam proteínas reguladoras do ciclo 
celular. 
 
As células cancerosas são definidas por 
duas propriedades: 
1-reproduzem-se desobedecendo aos 
limites normais da divisão celular. 
2-invadem e colonizam regiões 
normalmente destinadas a outras células. 
Quando essas células não são invasivas 
diz que o tumor é benigno(não 
cancerígeno,encapsulado,não 
invasivo,crescimento lento ,células são 
normais) .Já quando há invasão a 
tecidos adjacentes esse tumor é 
maligno(câncer,não encapsulado, 
crescimento rápido,células têm núcleos 
grandes e escuros ;pode ter forma 
anormal). Essa invasibilidade permite à 
célula maligna se desprender do tecido 
,penetrar na corrente sanguínea ou os 
vasos linfáticos e formar tumores 
secundários, denominados de metástases. 
Classificação dos malignos: 
Tradicionamente são classificados de 
acordo com os tecidos e os tipos celulares 
que eles derivam. 
-derivados de células epiteliais 
:carcinomas 
-derivados do tecido conectivo ou de 
células musculares: sarcomas 
-quando não se incluem nos anteriores 
:pode ser leucemias ou linfomas 
Classificação benignos: 
-Adenoma:É um tumor epitelial benigno 
com uma estrutura glandular(e o tipo de 
tumor maligno correspondente é um 
adenocarcinoma) 
-Condrioma:tumor benigno do tecido 
cartilaginoso(condriossarcoma é um 
maligno) 
As células tumorais possuem mutações 
somáticas ,isto é, elas compartilham uma 
ou mais anormalidades detectáveis em 
suas sequências de DNA que as 
distinguem das células normais vizinhas 
ao tumor .Os cânceres também são 
gerados por mudanças epigenéticas 
:mudanças herdáveis e persistentes na 
expressão gênica que resultam de 
modificações na estrutura da cromatina 
sem nenhuma alteração na sequência do 
DNA da célula .Em geral ,fatores que 
causam modificações genéticas tendem a 
gerar o desenvolvimento de câncer. assim 
a geração de um câncer pode estar 
relacionada com a mutagênese (produção 
de alterações na sequência de 
DNA).Essa relação e bastante clara no 
caso de duas classes de agentes 
externos:(1)-carcinógenos químicos(que 
costumam causar uma alteração simples 
localizada na sequência de 
nucleotídeos,(2) radiação.como os rais 
X(que caracteristicamente causam 
quebras cromossômicas e translocações 
),ou luz ultravioleta(que causa 
alterações específicas nas bases do dna ) 
Fatores intrínsecos para neoplasias: 
-sistema imunológico comprometido 
-hormônios 
-idade 
-predisposição genética 
-fatores raciais –câncer de pele 
Fatores extrínsecos para neoplasias: 
-exposição à radiação 
-exposição à produtos químicos 
-vírus 
- tabagismo 
-alcoolismo 
-entre outros. 
Desenvolvimento do câncer 
Diferentes tipos de câncer envolvem 
diferentes tipos de mutações ,e cada 
tumor individual tem um conjunto único 
de alterações .De modo geral, contudo 
,mutações em dois tipos de reguladores do 
ciclo celular podem promover o 
desenvolvimento de câncer: reguladores 
positivos podem ser 
superativados(tornaram-se 
oncogênicos),enquanto reguladores 
negativos, também chamados de 
supressores de tumor ,podem ser 
inativados. 
Proto-oncogenes:São genes normais 
que,quando sofrem mutações por muitos 
caminhos específicos ,tornam-se genes 
condutores através de alterações que 
conduzem a níveis execessivos de 
atividade. Uma vez que sofrem mutações 
esses genes condutores são denominados 
de oncogenes ativado. 
Supressores de tumor 
-São genes que normalmente bloqueiam a 
progressão do ciclo celular são conhecidos 
como supressores de tumor. Eles 
previnem a formação de tumores 
cancerosos quando estão funcionando 
corretamente ,e tumores podem se formar 
quando eles sofrem mutações de modo que 
não funcionem mais. 
-A proteína p53 é um dos mais 
importantes supressores de tumor, essa 
desempenha um papel-chave na resposta 
do DNA.A p53 age primeiramente no 
final de G1,onde ela bloqueia a 
progressão do ciclo celular em resposta a 
um DNA danificado e a outras condições 
desfavoráveis. Quando o DNA de uma 
célula é danificado, uma proteína sensora 
ativa a p53,que interrompe o ciclo celular 
no final de G1 desencadeando a produção 
de um inibidor do ciclo celular. Essa 
pausa dá tempo para o reparo do DNA 
,que também depende da p53 ,cuja função 
é ativar enzimas para a reparação do 
DNA. e o dano for concertado , a p53 irá 
liberar a célula permitindo que a célula 
continue através do ciclo celular .Se o 
dano não for passível de conserto ,a p53 
irá desempenhar seu último e terceiro 
papel: desencadear a apoptose ,de modo 
que o DNAdanificado não seja passado a 
adiante. Em células cancerosas ,a p53 
geralmente está ausente ,não funcional ou 
menos ativa que o normal. Quando a p53 
está deficiente ,uma célula com DNA 
danificado pode proceder com a divisão, s 
células filhas provavelmente irão herdar 
mutações devido ao DNA não reparado 
da célula mãe. Ao longo das gerações, 
células com a p53 defeituosa tendem a 
acumular mutações, algumas das quais 
podem transformar proto-oncogenes em 
oncogenes ou inativar outros supressores 
de tumor. 
 
 
-Os genes mutados do câncer podem se 
tornar hiperativos de diversas maneiras: 
 
 
 
Hipótese de dois eventos de 
Knudson:Para desenvolver o câncer é 
necessário duas mutações com perda de 
função(dois eventos inativadores) 
 
 
Alguns tipos de Supressores de Tumor: 
P21-É uma reguladora da transição da 
fase G1 para a S,a regulação da p21 é 
feita pela p53.Essa proteína liga-se ás 
ciclinas D e E,inibindo as CDK(CDK2 
e CDK4) 
P27-Bloqueia a atividade de quinase do 
complexo ciclinaE|CDK2,causando a 
parada do ciclo celular. 
 
Apoptose – Morte Celular 
-É uma forma de morte celular 
programada ,é um processo ordenado, 
remove células durante o desenvolvimento 
,elimina células potencialmente 
cancerosas e infectadas por vírus 
-exemplos no ser humano: remoção de 
neurônios desnecessários em circuitos 
neurais que estão “conectados”,elimina 
células cancerosas ou infectadas ,tem um 
papel importante no desenvolvimento e 
manutenção do sistema imune(elimina 
linfócitos T e B que falham tanto em 
produzir receptores antígeno-específicos 
potencialmente utilizáveis quanto em 
produzir receptores autorreativos que 
originam células potencialmente 
perigosas, elimina linfócitos ativados por 
uma infecção),ajuda a esculpir as mãos e 
os pés durante o desenvolvimento 
embrionário.