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TOXICODINÂMICA
Prof Me. Rita Alves
Entender como um agente tóxico se relaciona com seu 
receptor por meio do conhecimento da toxicodinâmica.
• A fase da toxicodinâmica é caracterizada pela presença em 
sítios específicos do agente tóxico: 
• Ao interagirem com as moléculas orgânicas constituintes 
das células produzem alterações bioquímicas, morfológicas 
e funcionais que caracterizam o processo de intoxicação.
Toxicodinâmica 
• Existem vários caminhos 
q u e p o d e m l e v a r à 
toxicidade. 
FIGURA 3.1.7 – Estágios potenciais no desenvolvimento de 
toxicidade após exposição a toxicantes 
FONTE – Gregus e Klaasen, 2001 
• Quando estas perturbações induzidas pelo toxicante excedem 
a capacidade de reparação do organismo, a toxicidade se 
manifesta, podendo ocorrer, por exemplo, necrose tissular, 
câncer ou fibrose. 
• Outras vezes, o xenobiótico não alcança o alvo específico, 
mas influencia adversamente o (micro) ambiente biológico, 
causando disfunção molecular, celular, de organelas ou 
órgãos, levando a efeitos deletérios. 
Toxicante
Molécula 
alvo
Disfunção 
Celular
Interações entre agentes tóxicos 
• No efeito aditivo, o efeito tóxico final é igual à soma dos efeitos produzidos 
separadamente. 
• A exposição a chumbo e arsênio na inibição da biossíntese do heme; 
• No efeito sinérgico, o efeito final é maior do que a soma dos efeitos individuais. 
• A exposição ao tetracloreto de carbono (hoje extinto, mas muito usado na lavagem 
a seco) e compostos clorados aromáticos promovem uma hepatotoxicidade 
sinérgica. 
• Na potenciação, um xenobiótico apresenta seu efeito aumentado por interagir com 
outro toxicante que, originalmente, não produziria aquele efeito tóxico. 
• O propanolol não é hepatotóxico, entretanto, junto com o tetracloreto de carbono 
aumenta a hepatotoxicidade deste. 
Quando um toxicante reduz o efeito tóxico de outro: antagonismo, o 
efeito tóxico final será menor. 
• No antagonismo competitivo, o antagonista compete com o agonista pelo mesmo 
sítio de ação, sem reagir com este último, nem com seus receptores. 
• Por exemplo, os praguicidas organofosforados inibem a enzima colinesterase, com o 
acúmulo de acetilcolina nas sinapses colinérgicas. 
• A atropina (antagonista) bloqueia os receptores de acetilcolina, sendo usada no 
tratamento das intoxicações por organofosforados. 
• No antagonismo químico, o antagonista reage com o agonista (responsável pela ação 
tóxica), inativando-o. 
• Por exemplo, o EDTA forma complexos solúveis com o chumbo. 
• Quando dois agonistas agem sobre o mesmo sistema produzindo efeitos contrários, 
tem-se o antagonismo funcional. 
• Os glicosídeos cardiotônicos, por exemplo, aumentam a pressão arterial e os 
bloqueadores -adrenérgicos atuam diminuindo a pressão arterial. 
• O toxicante no sítio de ação é o 
p r i m e i r o p a s s o n o 
desenvolvimento da toxicidade. 
• A intensidade do efeito tóxico 
depende da concentração e 
toxicante final no seu sítio de 
ação. 
• O toxicante final é a espécie 
química que reage com moléculas 
endógenas alvo (por exemplo, 
receptor, enzima, DNA, proteína, 
lipídio) ou altera criticamente o 
(micro) ambiente biológico, 
iniciando alteração estrutural ou 
f u n c i o n a l q u e r e s u l t a n a 
toxicidade.
FIGURA 3.1.8 – O processo do alcance do toxicante no sítio-alvo de ação 
FONTE – Gregus e Klaassen, 2001 
O alcance do toxicante no sítio-alvo de ação depende de vários fatores 
descritos a seguir. 
• a) Absorção versus eliminação pré-sistêmica 
• O processo de absorção corresponde à transferência de um agente químico do local de exposição para a circulação sistêmica. 
• Durante o processo de absorção, o toxicante pode ser eliminado, ocorrendo uma diminuição da sua disponibilidade sistêmica. 
• Quando absorvidos pelo trato gastrintestinal, os toxicantes podem sofrer uma eliminação pré-sistêmica durante a passagem pela 
mucosa gastrintestinal e pelo fígado 
• Com isso, haverá uma redução dos efeitos tóxicos dos xenobióticos. 
• O etanol, por exemplo, é oxidado pela enzima álcool-desidrogenase na mucosa gástrica; 
• O manganês é recapturado no fígado e excretado pela bile. 
Distribuição para o alvo versus longe do alvo 
• Os toxicantes saem da circulação sangüínea durante a fase de 
distribuição e entram para o espaço extracelular, podendo penetrar nas 
células. 
• Os compostos solúveis em lipídeos movem-se rapidamente para dentro 
das células por difusão. 
• Substâncias altamente ionizadas e xenobióticos hidrofílicos estão 
restritos ao espaço extracelular, a menos que um transporte 
especializado ocorra na membrana. 
Os principais mecanismos que facilitam a distribuição para o alvo 
são: 
• porosidade do endotélio capilar; 
• transporte especializado através da membrana plasmática; 
• acúmulo nas organelas celulares; 
• ligação intracelular reversível
Os principais mecanismos que dificultam a distribuição ao alvo: 
• ligação com proteínas plasmáticas; 
• barreiras especializadas (por exemplo, baixa porosidade aquosa dos 
capilares do cérebro); 
• distribuição para sítios de armazenamento; 
• associação com proteínas intracelulares; 
• exportação das células (toxicantes intracelulares podem ser 
transportados de volta para o espaço extracelular). 
• A toxicidade pode relacionar-se com a molécula alvo em si, organelas 
celulares, células, tecidos e órgãos ou mesmo todo o organismo. 
• Praticamente todos os componentes endógenos podem ser alvos potenciais 
para toxicantes: 
• a) Modificação na permeabilidade da membrana 
• Afetará a entrada e saída de nutrientes e íons Na, K e Ca, responsáveis pelos 
fenômenos de polarização e despolarização da membrana e, 
conseqüentemente, pela transmissão elétrica do impulso nervoso. 
• Por exemplo, a neurotoxicidade do DDT é o resultado da interferência nos 
íons sódio, alterando a permeabilidade da membrana. 
• O álcool etílico parece alterar a fluidez das membranas devido à sua 
propriedade lipofílica. 
Inibidores Irreversíveis
• Inativam as enzimas de forma definitiva ou por um longo período. 
• Compostos orgânicos clorados ou fosforados - reagem com o resíduo S1 de serino-enzimas, formando um complexo irreversível. 
Ex.: Inseticidas organofosforados, como o malathion e o parathion atuam inibindo a enzima acetilcolinesterase, responsável pela 
metabolização da acetilcolina em neurônios centrais e periféricos. 
A inibição dessa enzima por essas drogas contribui para a toxicidade desses inseticidas a longa meia vida que esses apresentam no 
ambiente. 
 
A c e t i l c o l i n e s t e r a s e 
complexada com sarin (dose 
letal 0,01 mg/kg, oral), um 
organofosforado altamente 
tóxico e volátil. 
• b) Modificação na atividade enzimática 
• Os metais inativam enzimas importantes da respiração celular, como as desidrogenases. 
• Os praguicidas organofosforados inibem a enzima colinesterase. 
• O Co2 é um subproduto pobre do metabolismo celular; 
• Na mioglobina, a His64 (His E7), no lado do heme onde o O2 se liga, se 
relaciona com o ligante que estiver interagindo com o Heme, chamado de 
His distal que forma uma ligação de hidrogênio com o O2 que pode ajudar 
a impedir a ligação linear do CO, o que explica a redução seletiva na ligação 
do CO ao heme na mioglobina (e na hemoglobina). 
• c) Complexação com biomoléculas 
• Os xenobióticos podem complexar-se com componentes enzimáticos, proteínas e lipídeos. 
• O monóxido de carbono, por exemplo, fixa-se à forma reduzida do ferro da hemoglobina, diminuindo o transporte 
de oxigênio aos tecidos, além de combinar-se com a enzima citocromo oxidase.
En
zim
as Catalisam 
reações que 
determina a 
ação – papel 
chave da 
toxicidade
Es
tr
ut
ur
a AA diferentes 
entre indivíduos 
que afeta a 
velocidade da 
toxicidade – 
diferenças 
herdadas nas 
enzimas Ca
te
go
ria
s d
e 
en
zim
as Hidrolise; 
Redução; 
Oxidação; 
Expõe ou 
introduz “ OH, 
NH, SH, COOH” 
 
 
Co
nj
ug
at
iv
as
Acetilação,metilação, 
aminoácidos: 
aumento da 
hidrofilicidade
Distribuição das 
enzimas 
biotransformadoras de 
xenobióticos 
Hi
dr
ól
ise
Carboxilases – Hidrolisam 
compostos lipídicos
Colinesterases: inibe a 
acetilcolinesterase
Epóxido hidrolase: indução 
do citocromo P450
• Intoxicação por deficiência na expressão de p450; 
• Intoxicação por competição de sítios; 
• Detoxificação: Aumento da P450;