LEUCEMIA E SINDROMES MIELOPROLIFERATIVAS

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LEUCEMIAS E SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVAS 
HEMATOLOGIA - FUNDAMENTOS 
HEMATOPOESE 
* formação das células sanguíneas 
* apesar de as células sanguíneas serem diferentes entre si, todas são originadas da mesma célula (célula tronco hematopoética 
pluripotente) 
 Locais de hematopoese 
 * Período fetal: 
- saco vitelino (local transitório) – 0-8ª semana IG 
- fígado, baço – a partir da 8ª semana IG 
- medula óssea – a partir da 20ª semana IG 
- a placenta também contribui para hematopoese fetal 
 
 -> Fígado e baço são os locais principais da 
hematopoese na vida fetal – da 8ª semana até a 28ª 
semana de IG –e continuam produzir células sanguíneas 
até a 2ª semana após o nascimento 
-> Contudo, após a 28ª semana de vida fetal é a medula 
óssea que assume o sítio de maior importância da 
hematopoese 
* Primeira infância (até 2 anos de vida): medula óssea 
(praticamente todos os ossos) 
-> nos primeiros anos de vida toda a medula óssea é 
hematopoiética, no entanto, com o passar dos anos ocorre 
a substituição progressiva da medula dos ossos longos por 
gordura. 
* Adultos: medula óssea no esqueleto central (vértebras, 
costelas, crânio, esterno, sacro e pelve) e extremidades 
proximais do fêmur e do úmero. 
 
* Em algumas situações a medula óssea gordurosa pode ser capaz de reverte novamente em medula hematopoética. Algumas 
doenças podem promover a expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o baço podem retornar a seu papel 
hematopoético fetal (hematopoese extramedular). 
 
Célula tronco hematopoética 
* são escassas (1:20.000.000 de células nucleadas da medula óssea) 
* muitas são dormentes 
* têm capacidade de autorrenovação – divisão de uma células em duas, sendo que uma substitui a primeira e a outra inicia o 
processo de diferenciação. 
-> para a autorrenovação e formação de células progenitoras diferenciadas é necessário um ambiente adequado na medula óssea – 
esse meio é conhecido com estroma da medula óssea 
* células do estroma: células-tronco mesenquimais (multipotentes), fibroblastos, adipócitos, osteoblastos, células endoteliais e 
macrófagos 
-> essas células secretam os componentes da matriz extracelular e fatores de crescimento (necessários para a sobrevida das células 
tronco hematopoéticas) 
* matriz extracelular: colágeno, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e glicosaminoglicanos (ácido hialurônico) 
 -> Células-tronco Mesenquimais: críticas na formação do estroma 
 - fornecem fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte as células-tronco hematopoéticas 
 
 
-> Fatores de crescimento: podem estimular a 
proliferação de células primitivas da medula 
óssea, dirigir a diferenciação para um ou outro 
tipo de célula, estimular a maturação celular, 
suprimir ou afetar a função das células maduras. 
 
-> Moléculas de adesão: glicoproteínas que 
medeiam a ligação de células percursoras da 
medula, leucócitos, plaquetas e componentes da 
matriz extracelular ao endotélio ou outras 
superfícies. 
 
O ciclo celular 
* a desregulação do ciclo celular (proliferação celular de células percussoras) é chave no desenvolvimento de neoplasias malignas. 
Fase M (fase mitótica) – célula se divide fisicamente 
mitose (divisão núcleo) 
citocinese (fissão celular) 
interfase – cromossomos se duplicam e a célula cresces após a divisão 
Fase G1 (célula começa a orientar a replicação) 
-> fim da fase G1 (checkpoint) 
Fase S (duplicação do DNA) 
Fase G2 (cópia das organelas e há aumento do volume citoplasmático) 
-> fim da fase G2 (checkpoint) 
 
-> Checkpoints: são controlados pelas proteinoquinases ciclina-dependentes (Cdk) 
* Cdks são quinases, enzimas que fosforilam (ligam grupos fosfato a) proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado age como um 
interruptor, tornando a proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, isto tem dois efeitos importantes: 
ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto específico de proteínas alvo, adequadas para o 
período do ciclo celular controlado pela ciclina. 
 
-> Fatores de transcrição: regulam a expressão gênica pelo controle da transcrição de genes específicos. 
* São proteínas que ajudam a transformar genes específicos em "ligados" ou "desligados" através da conexão a um DNA próximo. 
* Podem ser ativadores – que impulsionam a transcrição de um gene – ou repressores – que reduzem a transcrição. 
* Mutação, deleção ou translocação de fatores de transcrição são causas subjacentes de muitos cânceres hematológicos. 
 
Células sanguíneas 
-> Eritrócitos (glóbulos vermelhos): transporte de O2 e CO2 (120 dias) 
-> Plaquetas: envolvidas na hemostasia (10 dias) 
-> Leucócitos (glóbulos brancos): 
Fagócitos: neutrófilos (6-10 horas), eosinófilos (alguns dias), basófilos (alguns dias) e monócitos (20-24 horas) 
Linfócitos: 
- células B: produtoras de anticorpos 
- células T: CD4 auxiliares e CD8 supressoras 
* relacionadas à resposta imune e à proteção contra vírus e células estranhas 
* sobrevida periférica de semana a anos 
 
ERITROPOESE 
* produção de eritrócitos 
* a eritropoese é regulada pelo hormônio eritropoetina (90% é produzida nos rins e 10% no fígado) 
-> não há reservas pré-formadas de eritropoetina 
* baixa tensão de O2 nos tecidos renais (hipóxia) estimula a produção de eritropoetina 
* o aumento do fornecimento de O2 aos tecidos (aumento da massa eritroide ou hemoglobina mais efetiva no transporte de O2) 
diminui a produção de eritropoetina 
 
* A medula óssea necessita de muitos outros precursores para uma eritropoese eficaz: 
- ferro 
- cobalto 
- vitaminas (principalmente B12, folato, C, E, B6, tiamina e riboflavina) 
- hormônios (androgênios e tiroxina) 
SÉRIE BRANCA 
-> Leucócitos (glóbulos brancos): 
Fagócitos: pode ser dividido em granulócitos e monócitos 
* Granulócitos: neutrófilos (6-10 horas), eosinófilos (alguns dias), basófilos (alguns dias) 
* Monócitos (20-24 horas) 
Linfócitos: 
- células B: produtoras de anticorpos 
- células T: CD4 auxiliares e CD8 supressoras 
* relacionadas à resposta imune e à proteção contra vírus e células estranhas 
* sobrevida periférica de semana a anos 
 
FAGÓCITOS 
* apresentam um precursor em comum -> mieloblasto 
NEUTRÓFILOS 
* Promielócito: primeiros percursores dos neutrófilos (originados do mieloblasto) 
- presentes na medula óssea e geralmente estão ausentes no sangue periférico 
 
 
* bastonetes são neutrófilos imaturos que estão presentes no 
sangue periférico 
 
MONÓCITOS 
-> monócitos ficam circulantes, após sair da medula, por 20-40h depois deixam o sangue e adentram os tecidos (se tornando 
macrófagos) 
* Promonócito: primeiros percursores de monócitos na medula óssea 
(originados do mieloblasto/mielomonoblasto) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
NEUTROFILIA 
- alteração comum no hemograma 
- pode estar acompanhada de febre (liberação de pirogênios dos leucócitos) 
Neutrofilia reacional 
* “desvio a esquerda” -> aumento de neutrófilos bastonados 
* pode haver a presença ocasional sérica de células primitivas (metamielócitos 
e mielócitos) 
* presença de granulação tóxica e corpos de Doler no citoplasma de neutrófilos 
Reação leucemoide 
* leucocitose reacional excessiva 
* ocorrem em infecções grave ou crônicas, hemólise intensa e câncer 
metastático 
-> caracterizada pela presença de células imaturas (mieloblastos, promielócitos 
e mielócitos) no sangue periférico 
 
 
 
 
Reação leucoeritroblástica 
* causada por infiltração metastática da medula óssea ou por certos distúrbio 
sanguíneos benignos ou neoplásicos 
-> caracteriza-se pela presença de eritroblastos e de precursores granulocíticos 
no sangue. 
 
 
 
NEUTROPENIA 
* Limite inferior contagem neutrófilos é de 1,8x103/µL 
* quando a contagem de neutrófilos é < 0,5x103/µL o paciente é sujeito a infecções redicivantes* pode haver uma neutropenia seletiva (isolada) ou neutropenia como parte de uma pancitopenia global 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MONOCITOSE 
* Pouco comum, mas pode ocorrer em algumas situações 
- infecções bacterianas crônicas (tuberculose, endocardite) 
- colagenoses 
- infecções por protozoários 
- neutropenia crônica 
- linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda 
- leucemia mielomonocítica crônica 
 
EOSINOFILIA 
* Limite superior é 0,4 x103/µL 
* Muito relacionado com processos alérgicos e infecções por protozoários 
BASOFILIA 
* Pouco comum, mas pode ocorrer em algumas situações 
- neoplasia mieloproliferativa 
(leucemia mieloide crônica ou policitemia vera) 
- mixedema da varíola, varicela e na colite ulcerativa 
 
LINFÓCITOS 
* Apresentam especificidade antigênica e memória imunológica 
Células B 
- maturam na medula e circulam pelo sangue periférico até adquirirem reconhecimento de um antígeno específico. 
- o receptor de células B (BCR) é uma imunoglobulina ligada à membrana e que se liga a um antígeno específico 
- ao reconhecer um antígeno específico a célula B matura para uma célula B de memória (plasmócito) 
- os plasmócitos regressam e se alojam na medula óssea 
Células T 
- desenvolvem-se no timo, onde se diferenciam em células T maduras durante a passagem do córtex para a medula 
- durante o processo de maturação das células T no timo ocorre a seleção negativa (destruição de células T autorreativas) e a 
seleção positiva (seleção de células T com alguma especificidade para o HLA) 
* CD4 -> células T helper 
* CD8 -> células citotóxicas (killer) 
Células NK 
- são células CD8 que não apresentam receptor de células T (TCR) 
- matam células alvo que apresentem baixo nível de expressão de moléculas HLA classe I (infecção viral e células malignas) 
Imunoglobulinas 
- proteínas, produzidas por plasmócitos e células B, que reagem a antígenos 
- existem 5 isotipos: IgA, IgG, IgM, IgD e IgE. 
IgM: é a primeira produzida em resposta a um antígeno. Não passa pela placenta. 
IgG: é produzida um período depois da resposta a um antígeno, contudo é produzida por um período muito maior de tempo. 
É predominante (80% das imunoglobulinas no plasma). Passa pela placenta. 
IgA: principal imunoglobulina das secreções (TGI). Não passa pela placenta. 
IgE e IgD: envolvidas em questões de hipersensibilidade tardia. 
 
LEUCEMIAS 
 
Leucemias são um grupo de doenças que cursam com acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Levando a: 
* insuficiência da medula óssea: anemia, neutropenia, trombocitopenia 
* infiltração de órgãos: fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele e testículos 
 
Existem quatro categorias de leucemias: 
-> Leucemias agudas e crônicas que se subdividem em linfoide e mieloide 
 
LEUCEMIA AGUDA (LA) 
A doença começa assim que uma determinada célula progenitora (ao sofrer mutações genéticas) se torna incapaz de prosseguir na 
diferenciação hematopoiética. Esta célula não vai além da forma "jovem" (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, 
ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais. 
* são geralmente agressivas 
* a transformação maligna ocorre em células-tronco da hematopoese ou em progenitores primitivos 
 -> levando ao acúmulo de blastos devido ao: 
- aumento da velocidade de produção desses blastos 
- diminuição da apoptose 
- bloqueio na diferenciação celular 
 
CLÍNICA: ocorre principalmente insuficiência da medula óssea (devido ao acúmulo de blastos -> anemia, trombocitopenia e 
neutropenia), embora também possam ocorrer infiltração tecidual 
* caso não sejam tratadas levam ao óbito de forma muito rápida 
* com o tratamento a maioria de pacientes jovens conseguem reverter o quadro (cura) 
 
DIAGNÓSTICO LA 
 A LA é definida pela presença de mais de 20% de blastos na medula óssea na apresentação clínica*** 
* é possível diagnosticar uma LA com <20% de blastos se houver a identificação de alguma anomalia genética específica para LA 
Como é definida a linha dos blastos observados em um paciente com leucemia aguda? 
- exame microscópio -> avaliação da morfologia dos blastos * mielograma do esfregaço de aspirado da medula óssea 
- imunofenotipagem -> citometria de fluxo * identifica antígenos celulares de superfície citoplasmática e nucleares 
- análise citogenética -> avalia a presença de mutações cromossômicas 
- análise molecular -> avalia alterações gênicas e define a porcentagem de células neoplásticas que estão presentes 
* isso define se a leucemia é de origem mieloide ou linfoide 
 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) 
* forma mais comum de LA em adultos 
-> incidência aumenta com a idade (>65 anos) 
* as alterações cromossômicas mais observadas na LMA são translocações e deleções 
-> mais de 70-80% das LMA apresentam aberrações cromossômicas ao diagnóstico 
DIAGNÓSTICO DA LMA 
Mielograma 
-> avaliação morfológica dos blastos do esfregaço do aspirado da medula óssea 
-> avaliação preliminar de um paciente com quadro suspeito de leucemia 
-> a medula na LMA é: hipercelular devido ao acúmulo de blastos como: 
* Mieloblastos -> podem apresentar bastões de Auer e positividade para o teste negro de Sudam 
* Promieloblastos displásicos (leucemia promielocítica aguda) 
* Monoblastos e Promonócitos (leucemia monocítica) 
* Megacarioblastos (leucemia megacariocítica) 
 
Imunofenotipagem -> citometria de fluxo 
Os mieloblastos caracteristicamente NÃO expressam: marcadores linfoides ou 
imunoglobulina de membrana e citoplasmática 
A capacidade da citometria de fluxo em identificar a diferenciação mieloide se 
aproxima de 98%, mas para tanto deve-se usar uma múltiplos marcadores 
imunológicos que diferencie entre LMA e LLA-T e LLA-B. 
* LMA: CD13M CD33, CD117 
 
Análise citogenética -> essencial 
* avalia possíveis mutações cromossômicas 
* amostras de células blásticas da medula (ou do sangue periférico 
se tiver muito aumentado) 
* ao coletar a amostra é necessário o uso de anticoagulante 
adequado (heparina) 
* a coleta deve ser feita antes do início da quimioterapia 
 
Tipos de LMA com prognóstico ruim -> M1, M5, M6, M7 E M0 
Tipos de LMA com prognóstico bom -> M2, M3, M4 
 
 
 
 
M3 -> LMA promielocítica 
- bom prognóstico 
- ocorre em qualquer faixa etária 
- inversão (16); gene RARA/PML 
- tendência a sangramento e a coagulação intravascular disseminada (CIVD) -> característica da LMA promielocítica 
* marcadores de coagulação intravascular disseminada (alargamento TAP e PTTa, queda das plaquetas e do fibrinogênio) 
- tratar com ATRA (ácido transretinoico) 
M4 -> LMA mielomonocítica 
- bom prognóstico (maior taxa de remissão completa) 
- caracteriza-se por infiltração mielomonocítica da medula e por eosinófilos anormais 
- translocação (15;17); gene CBFB/MYH11 
- infiltrado de células malignas na gengiva, pele e SNC (característica da LMA mielomonocítica e monocítica) 
 
M5 -> LMA monocítica 
- prognóstico ruim 
- pode acontecer em qualquer faixa etária 
* principalmente em lactantes ou após uso de quimioterápicos (inibidores da 
topoisomerase e monocítico+mielocítico) 
- infiltrado de células malignas (leucêmicas) na gengiva, pele e SNC 
(característica da LMA mielomonocítica e monocítica) 
 
 
 
 
-> os core binding factor (CBF) são fatores de transcrição que têm função na ativação transcricional de genes importantes no 
desenvolvimento hematopoético. 
 
*CBFa (AML1), e o CBFb estão envolvidos em translocações cromossômicas associadas a leucemia como a t(8;21) a inv(16) e a 
t(12;21) da LLA . 
 
Análise molecular 
*FLT3, NPM1 e DNMT3A são os genes mais mutados na LMA 
 
1. LMA com anormalidade genéticas recorrentes: subtipos com translocações cromossômicas ou mutações genéticas específicas. 
* caso sejam identificadas essas mutações definem o tumor como LMA, dispensando a necessidade de >20% de blastosna medula. 
-> M2, M3 (promielocítica), M4 (mielomonocítica com eosinófilos), M7 (megacarioblástica) 
2. LMA com alterações relacionadas a mielodisplasia 
* presença de sinais de mielodisplasia em mais de 50% das células à microscopia (ao menos em duas linhagens) 
* pior prognóstico comparado com as LMA por anormalidades cromossômicas. 
 
3. Neoplasias mieloides relacionadas ao tratamento 
* surge em pacientes que utilizaram fármacos (inibidores da topoisomerase II ou agentes alquilantes) 
* costuma apresentar mutação no gene MLL 
* resposta pobre ao tratamento 
 
4. LMA não especificada 
* há ausência de anormalidades citogenéticas 
* 30% dos casos 
* mutações gênicas mais frequentes: NPM1 e FLT3 
-> M0 (indiferenciada); M1 (minimamente diferenciada); M2 (mieloide diferenciada); M4 (mielomonocítica sem translocação ou 
inversão); M5 (monocítica); M6 (eritroleucemia aguda); 
5. Sarcoma mieloide 
* doença rara que se semelha a um tumor sólido, mas que é composta por blastos mieloides 
 
6. Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down 
* crianças com síndrome de Down têm risco aumentado para leucemia 
-> mielopoese anormal transitória (leucocitose leucomioide autolimitada) 
-> LMA 
 
LABORATÓRIO LMA 
 
Hemograma 
* anemia normo-normo em graus variados (90% dos casos) 
* leucócitos normais, diminuídos ou aumentados 
* neutropenia 
* presença de mieloblastos 
(em pacientes com leucopenia os mieloblastos podem estar ausentes) 
* plaquetopenia está quase sempre presente 
* hiperuricemia (50% dos pacientes) -> devido a hiperproliferação celular 
 
Medula óssea é hipercelular com infiltração de blastos leucêmicos (análise morfologia do 
esfregaço e análise imunológica, citogenética e molecular) -> indispensáveis para o 
diagnóstico, prognóstico e plano de tratamento. 
 
Rotina: hemograma, função renal, função hepática, LDH, ácido úrico, ECG, ecocardio, 
sorologias 
 
Coagulograma: TP, TTPa, Fibrinogênio 
* CIVD -> LMA do tipo promielocítica 
 
CLÍNICA DA LMA 
Tríade da LA (relacionada com insuficiência da medula óssea) 
* astenia (sintoma inicial) 
* hemorragia 
* febre 
-> mesma tríade da anemia aplásica (diagnóstico diferencial) 
* hepatoesplenomegalia (manifestação frequente que pode auxiliar na diferenciação da LA de uma anemia aplásica) 
* dispneia 
*cefaleia 
* tontura postural 
* infecções frequentes (neutropenia) 
* tendencia a sangramento (trombocitopenia) e a coagulação intravascular disseminada (M3-> promielocítica) 
* infiltração tecidual por células tumorais 
* hiperplasia da gengiva, acometimento da pele, acometimento do SNC (M5-> mielomonocítica e M6-> monocítica) 
* febre (neutropenia ou febre neoplásica -> rápida proliferação clonal) 
- todo paciente com leucemia com febre deve ser tratado como portador de infecção grave 
 
-> insuficiência da medula óssea: anemia normo normo, neutropenia e trombocitopenia (muito acentuadas -> quase sempre) 
-> síndrome leucostase: leucometria grave (>50.000 ou >100.000/mm3), aumento da viscosidade sanguínea e adesão de blastos no 
endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos (ex: cérebro). O paciente apresenta: 
- sintomas neurológicos: cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma e crise convulsiva 
- sintomas pulmonares: dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave 
- trata condição com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimio 
 
TRATAMENTO 
-> tem por finalidade a remição completa (<5% de blastos na medula óssea, hemograma e status clínico normais) 
* realizar tratamento de suporte (cateter venoso central, suporte hemoterápico e prevenção da lise tumoral) 
* Plaquetas deve ser >10.000/ mm3 ou >20.000/mm3 em pacientes com febre ou infecção 
* Hb deve ser >8g/dL 
 
-> fármacos são mielotóxicos com seletividade limitada entre as células leucêmicas e as células medulares normais 
(destroem a medula) -> leva a insuficiência medular decorrente do tratamento *suporte intensivo e prolongado* 
* pacientes mais jovens o tratamento é de quimioterapia intensiva 
Citarabina e daunorrubicina; idarrubicina; mitoxantrona e etoposido 
Fármacos novos: inibidores da FLR; imunoconjugados com alvo em CD33 (Mylotarg) ou em CD45 
 
* tratamento de manutenção -> apenas na leucemia promielocítica 
-> a leucemia promielocítica aguda (LPMA - M3) apresenta um protocolo de tratamento próprio 
Esse tipo de leucemia pode levar a uma síndrome hemorrágica grave 
* presente no diagnóstico ou com início nos primeiros dias de tratamento 
* tratada como CIVD 
-> múltiplas transfusões de plaquetas e reposição de fatores de coagulação com plasma fresco 
* utilizar ácido all-trans retinóico (ATRA) combinado com arsênio (resposta clínica melhor, com menos efeitos colaterais) ou 
antraciclina 
 -> Uma complicação do tratamento com ATRA é a síndrome de diferenciação 
 * febre, hipoxia com infiltrados pulmonares e retenção com sobrecarga de líquidos 
 * trata com corticoide 
* apenas se suspende a droga em casos excepcionalmente graves 
PROGNÓSTICO E ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO 
Remissão completa: com presença de <5% de blastos (sem 
bastões de Auer); neutrófilos > 1000/µL; fim da necessidade de 
reposição transfusional e ausência de sinais de doença 
extramedular. 
Grupo de risco: 
* citogenética favorável + remissão obtida depois de cinco ciclos 
de quimio 
(bom prognóstico) 
* monossomia 5 ou anormalidade de 7 + blasto com a mutação 
duplicação interna em FLT-3 + doença não responde ao 
tratamento 
(prognóstico ruim) -> exige tratamentos mais agressivos 
 
-> o prognóstico da LMA tem melhorado continuamente, sobretudo em pacientes < 60 anos 
Transplante de células-tronco 
* oferecidos na primeira remissão em casos de risco intermediário e de alto risco 
Ex: paciente idoso com >20% de blastos após o primeiro curso 
* o uso de transplante de CT aumenta o risco de morbidade e mortalidade 
-> não está indicado em pacientes com prognóstico favorável 
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
Causada pelo acúmulo de linfoblastos na medula óssea. 
* forma mais comum de leucemia na infância (90% dos casos) 
- a LLA infantil responde muito bem à quimioterapia 
CLÍNICA 
-> insuficiência da medula óssea: anemia, letargia e dispneia 
-> neutropenia (febre, mal-estar, infecções de boca, da garganta, da pele, das vias aéreas, região perianal...) 
-> trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpuras, sangramento gengival e monorragia) 
 
-> infiltração de órgão: 
* dor óssea (80% dos casos) 
* linfonodopatia (adenomegalia cervical ou generalizada – 75% dos pacientes) 
* esplenomegalia modera 
* hepatomegalia 
* síndrome meníngea (cefaleia, náuseas e vômitos; visão turva e diplopia – percepção de duas imagens do mesmo objeto) 
* acometimento testicular (principalmente na recidiva) 
-> exame de fundo de olho: pode mostrar edema de papila e algumas vezes hemorragia 
-> a febre neoplásica é muito frequente (70% dos casos) 
 
!! a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico -> ocorre na LMA mielomonocítica (M4) ou monocítica (M5) 
LABORATÓRIO 
Hemograma 
- anemia normo-normo e trombocitopenia 
- leucócitos podem estar diminuídos, normais ou aumentados (devido ao número de blastos) 
- blastos presentes no sangue periférico 
 
-> hiperuricemia, aumento de DHL e hipercalcemia 
-> realizar provas hepáticas e renais (antes e depois do tratamento) 
-> massas mediastinais por aumento do timo podem ser percebidas por RX (característica da LLA por linfócitos T) 
 DIAGNÓSTICO 
Biopsia medula óssea 
medula óssea hipercelular com > 20% de blastos leucêmicos 
-> presença de 25% de linfoblastos na medula óssea a mais que as demais células nucleadas 
 
* é preciso caracterizar os blastos (se são de linhagem linfoide ou mieloide) 
- exame microscópio -> avaliação da morfologia dos blastos * mielograma do esfregaço de aspirado da medula óssea 
* ausência de bastonetes de Auer e coloraçãopositiva para PAS (célula B) ou positiva para fosfatase ácida (células T) -> LLA 
 
- imunofenotipagem -> citometria de fluxo * identifica antígenos celulares de 
superfície citoplasmática e nucleares 
* presença de TdT citoplasmático -> caracterizam linhagem imatura de linfócitos 
LLA-T: CD7; cCD3; CD2 
LLA-B: CD10; CD19; CD20; Ccd22 
 
 
 
- análise citogenética -> avalia a presença de mutações cromossômicas 
- análise molecular 
* identificação de genes de imunoglobulina e de receptor de células T (TCR) 
LLA-B: rearranjo clonal de genes de imunoglobulina 
LLA-T: rearranjo clonal de genes do TCR 
 
-> A identificação de genes de imunoglobulina ou do receptor de células T (TCR), do 
imunofenótipo aberrante e da genética molecular de células leucêmicas é importante 
para a escolha do tratamento e detecção de doença residual mínima 
 
!!evitar punção lombar para não ocorrer transferência de células leucêmicas para o SNC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Doença residual mínima (DRM) 
Detecção de uma pequena quantidade de células leucêmicas 
(citometria de fluxo ou PCR) após o tratamento. 
-> deve-se pesquisar a presença de doença residual mínima no 29º 
dia de tratamento em crianças e após 3 meses em adultos 
(fator prognóstico) 
 
 
 
-> Tratamento da recidiva 
Detectada por testes de DRM ou por reaparecimento de blastos leucêmicos no sangue ou medula óssea 
 
 
 
LEUCEMIA CRÔNICA (LC) 
Caracterizam-se por acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. 
* células acumuladas encontram-se numa fase tardia de maturação (diferente da LA) 
* apresentam um curso clínico insidioso 
 
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA (LMC) 
* síndrome mieloproliferativa crônica 
* distúrbio clonal de uma célula-tronco pluripotente 
* não há bloqueio na maturação -> progenitor segue o curso normal de maturação até as células finais (granulócitos, hemácia, 
plaqueta) 
-> incidência com pico na fase adulta (40-60 anos), mas pode ocorrer em crianças (2% dos casos de leucemia infantil) 
-> a principal causa de morte na LMC é a transformação blástica 
 
Objetivo da indução é destruir rapidamente a maioria das 
células tumorais e levar o paciente ao estágio de remissão 
(<5% de blastos na medula óssea) 
Ciclos de altas doses de quimioterápicos (próximo do limite de 
tolerância) com múltiplos fármacos para diminuir a carga 
tumoral ou até eliminá-la. 
Maioria dos quimioterápicos não atinge o SNC, por isso é 
preciso um tratamento específico para a doença no SNC. 
Reindução com quimioterapia combinada, incluindo novos 
fármacos, como clofarabia. 
* O clone neoplásico na LMC é uma célula-tronco anômalas (anomalia citogenética -> Cromossomo Filadélfia) -> translocação entre 
os braços longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 11) {t(9;22) (q34;q22)} 
-> isso aproxima o gene C-ABL (do cromossomo 9) ao gene breackpoint cluster region (BCR) – presente no cromossomo 22 
-> essa translocação forma um gene híbrido BCR/ABL1 que sintetiza a proteína P210 que promove: 
- aumento da divisão celular 
- bloqueio apoptose 
(não há bloqueio na maturação de precursores mieloides) 
*95% dos pacientes com LMC apresentam Cromossomo 
Filadélfia 
 (detectável no cariótipo das células do aspirado de medula 
óssea) 
-> o restante pode ter detectado o gene BCR/ABL1 por 
métodos moleculares (PCR e fish) -> LMC Ph- e BCR/AB1L+ 
 
* o clone neoplásico se diferencia preferencialmente para a 
série granulocítica (neutrófilos, basófilos e eosinófilos) 
-> acúmulo na medula e no sangue periférico de neutrófilos, 
bastonetes, metamielócitos, mielócitos, mieloblastos (mais 
raros). Além de aumento de eosinófilos e basófilos. 
 
-> as plaquetas e monócitos podem estar aumentados 
-> ocorre queda no número de eritrócitos (anemia) -> 
ocupação neoplasia que inibe a eritropoese 
 
 
 
 
 
 
 
 
CLÍNICA 
Leucocitose neutrofilia acentuada com desvia à esquerda + esplenomegalia importante 
-> sintomas relativos ao hipermetabolismo (perda de peso, lassidão, anorexia, febre e suores noturnos) 
-> esplenomegalia importante (associado a desconforto abdominal, dor e indigestão) ->60-80% dos casos 
-> sintomas de anemia (cefaleia, palidez, dispneia e taquicardia) 
-> equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia (defeito funcional das plaquetas) 
-> gota ou insuficiência renal (hiperuricemia) 
-> dor óssea por expansão da medula 
 
!! Infecções frequentes não são característica da doença (não há neutropenia) 
-> o clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro 
 
A maioria dos pacientes é diagnosticado na fase crônica da doença 
* após 3-5 anos sem tratamento o paciente evolui para uma crise blástica mieloide (leucemia aguda rapidamente fatal) 
-> causa mais comum de óbito em LMC (sobrevida de 3 meses) 
-> paciente apresenta pelo menos um dos seguintes itens: 
* blastos >20% (medula ou sangue periférico) 
* grandes focos ou grupamentos de blastos na medula óssea 
* cloroma ou sarcoma mieloide (tumor extramedular) 
 
DIAGNÓSTICO E ACHADOS LABORATORIAIS 
anemia + hiperleucocitose + trombocitose 
* leucocitose intensa (principal aspecto) 
-> é comum valores >100.000/mm3 (hiperleucocitose), mas os valores podem chegar até 1.000.000/mm3 
* intenso “desvio para esquerda” (bastões, metamielócitos, mielócitos e mieloblastos no sangue periférico) 
* níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e promielócitos 
* basofilia e eosinofilia 
* anemia normo-normo (50% dos casos) 
* presença do gene BCR-ABL1 (PCR ou FISH) e/ou cromossomo Ph (Filadelfia) na análise citogenética 
* ácido úrico sérico elevado (hiperuricemia) -> maior risco de gota 
* trombocitose >400.000/mm3 (mais frequente), plaquetas normal ou trombocitopenia 
-> apesar da contagem alta de plaquetas pacientes com LMC são propensos a sangramentos (devido a disfunção plaquetária) 
-> pacientes com LMC também são propensos a eventos trombóticos (leucocitose + trombocitose) 
 
Diagnóstico geralmente é feito após achados suspeitos num hemograma de rotina 
* presença de leucocitose acentuada em um paciente com esplenomegalia 
* Diagnóstico diferencial: reação leucemoide (neutrofilia acentuada >25.000/mm3 devido a infecções e inflamações sistêmicas); e 
outras síndromes mieloproliferativas (P. vera, mielofibrose, trombocitopenia essencial) 
 
*Confirmação do diagnóstico é pela detecção do RNAm da mutação BCR/ABL1 (teste molecular -> PCR) no sangue periférico 
-> um aspirado da medula não é indispensável para o diagnóstico 
(contudo esse exame é sempre realizado, pois auxilia na estratificação prognóstica e no acompanhamento da resposta terapêutica) 
 
-> Análise histológica: medula apresenta hiperplasia mieloide acentuada, com reação mieloeritroide 15:1 
-> Citogenética: presença de cromossomo ph+ (Filadélfia) nas células do aspirado da medula óssea 
 
ESTADIAMENTO 
* Escore Sokal -> idade, porcentagem de blastos, 
dimensões do baço e contagem de plaquetas 
 
-> medida de prognóstico mais relevante é a 
velocidade de resposta ao tratamento com inibidor 
de tirosinoquinase 
 
TRATAMENTO 
* Inibidores da tirosinoquinase são a base do 
tratamento para LMC 
LEUCEMIA LINFOIDE CRÔNICA (LMC) 
Acúmulo de linfócitos maduros no sangue 
* acomete mais a população idosa (> 60 anos) 
- não acomete crianças e é muito rara em adultos de 30-40 anos 
 
A célula tumoral é um linfócito B maduro com fraca expressão de imunoglobulina de superfície (IgM ou IgD) 
-> o clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém, bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação 
em plasmócito, a célula produtora de anticorpos 
Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença "cumulativa", e não "proliferativa". 
* células exibem diminuição da apoptose e apresentam sobrevida prolongada 
-> levando ao acúmulo de sangue na medula óssea que progressivamentepode também acumular no fígado, baço e linfonodos. 
-> o paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos 
não desenvolvem competência imunológica. 
 
CLÍNICA E ACHADOS LABORATORIAIS 
* maioria dos casos é diagnosticado por hemograma de rotina 
- linfocitose expressiva >5.000/mm3 
- anemia normocítica, normocrômica e hipoproliferativa (baixo nível de reticulócitos) – 20% dos pacientes (mal prognóstico) 
* há aumento simétrico de linfonodos cervicais (mais comum), axilares ou inguinais 
* esplenomegalia e hepatomegalia (estado tardio da doença) 
* hipogamaglobulinemia (decorrente do bloqueio de maturação dos linfócitos B neoplásicos) -> imunossupressão 
-> infecções de repetição (sinusite e pneumonia) 
 
Os sintomas da LLC podem ser: febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda do estado geral. Esses sintomas são 
mais comuns nas fases mais avançadas da doença, e geralmente indicam a ocorrência de complicações, como infecção e anemia. 
 
DIAGNÓSTICO 
1. Linfocitose persistente >10.000/mm3 + aspirado da medula óssea com >30% de linfócitos (normal é 10%) 
OU 
2. Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + aspirado da medula óssea com >30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando 
marcadores de linfócitos B imaturos em conjunto com marcador CD5 
 
- exame microscópio -> avaliação da morfologia dos blastos * mielograma do esfregaço de aspirado da medula óssea 
-> aspirado da medula óssea mostra invasão linfocítica que pode chegar à substituição de 95% dos componentes mieloides 
-> biopsia mostra infiltração linfocítica 
- imunofenotipagem -> citometria de fluxo * identifica antígenos celulares de superfície citoplasmática e nucleares 
-> mostra células B (CD19+ de superfície) com níveis baixos de imunoglobulina de superfície e expressão de apenas uma cadeia leve 
(restrição de cadeia leve) 
-> células neoplásicas são: 
CD5 e CD23 positivas 
CD79 e FMC7 negativas 
-> CD38 (marcador de diferenciação) e ZAP70 (proteína quinase) tem significado prognóstico! 
- análise citogenética -> avalia a presença de mutações cromossômicas 
-> anomalias cromossômicas mais comuns são deleção de 13q14 (provoca perda de microRNAs) , trissomia 12, deleções em 11q23 
e 17p 
- análise molecular -> avalia alterações gênicas e define a porcentagem de células neoplásticas que estão presentes 
ATM, NOTCH1, SF3B1, BIRC3 e p53 
* isso define se a leucemia é de origem mieloide ou linfoide 
 
ESTADIAMENTO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- plaquetopenia é um sinal de prognóstico ruim 
 
DISTÚRBIOS MIELOPROLIFERATIVOS 
* Grupo de condições não leucêmicas que surgem das células-
tronco da medula óssea e caracteriza-se por proliferação clona de 
um ou mais componentes hematopoéticos na medula óssea (e em 
alguns casos no fígado e no baço também) 
-> associados com anormalidades clonais envolvendo genes que 
codificam proteínas tirosinoquinases: JAK2 (janus quinase); MPL 
(receptor de trombocitopenia) ou CALR (calreticulina) 
* Quase todos os pacientes com policitemia vera (PV) apresentam 
mutação no gene JAK2. Essa mutação também está presente em 
60% dos pacientes com trombose essencial (TE) ou mielofibrose 
primária (MP) 
-> mostrando uma etiologia comum entre essas três doenças. 
POLIGLOBULIA ou POLICITEMIA 
* Aumento na concentração de hemoglobina no sangue (considerando os valores de referência para idade e sexo) 
pensar em policitemia absoluta 
(contudo, deve-se solicitar exames 
radioisotópicos para confirmar o diagnóstico) 
 
-> para conter o excesso de Hb o hematócrito necessariamente também precisa estar aumentado. 
 
Poliglobulia absoluta 
-> aumento da massa eritroide acima de 120% do valor previsto para a massa corporal e o sexo 
* Hct >60% sempre haverá um aumento da massa eritroide 
 
Hb > 18,5 g/dL ou Htc >52% (homens) 
Hb >16,5 g/dL ou Hct >48% (mulheres) 
 
-> assim que se estabelecer a presença de poliglobulia absoluta é preciso 
diferenciá-la em: 
* poliglobulia primária: hiperatividade intrínseca da medula óssea 
-> Congênita: mutação no receptor de eritropoetina 
-> Adquirida: policitemia vera 
* poliglobulia secundária: há um aumento no estímulo para a medula óssea 
-> Congênita: defeitos mecanismo sensibilidade de O2; 
-> Adquirida: aumento da eritropoetina (hipóxia central, DPOC, tabagismo, apneia 
obstrutiva do sono, tumores); hipóxia local (estenose artéria renal, hidronefrose); 
androgênios 
 
Poliglobulia relativa 
-> O nível de hemácias aparece aumentado porque o de plasma está reduzido, seja por desidratação, hemorragia ou alguma outra 
perda de fluídos. 
POLICITEMIA VERA 
-> aumento da massa eritroide circulante devido a transformação maligna clonal de uma 
célula tronco da medula óssea 
* além dos valores aumentado do eritrograma muitos pacientes apresentam produção 
aumentada de granulócitos e de plaquetas 
CLÍNICA 
* doença de idosos com incidência igual em ambos os sexos 
- Cefaleia, dispneia, visão turva e sudorese noturna 
- Prurido após o banho quente (pode ser um problema sério) 
- Aparência pletórica: cianose rubra, sufusões conjuntivais (manchas nos olhos) e 
ingurgitamento venoso da retina 
- Esplenomegalia (75% dos pacientes) 
- Hemorragia ou trombose arterial ou venosa 
- Hiperuricemia -> maior propensão a gota 
LABORATÓRIO 
* aumento no eritrograma 
- eritrócitos; HB e Hct 
* leucograma mostra neutrofilia (50% dos pacientes) e basofilia (mais raro) 
* trombocitose (50% dos pacientes) 
* granulócitos da medula óssea e do sangue periférico apresentam mutação JAK2 (97% dos pacientes) 
* eritropoetina sérica é baixa 
* uricemia (sempre presente) 
* DHL normal ou um pouco aumentado 
 
-> biopsia da medula óssea mostra espaços gordurosos quase completamente substituídos por tecido hematopoético hiperplásico 
* todas as linhagens hematopoéticas estão aumentadas (com particular proeminência dos megacariócitos) 
TRATAMENTO 
-> tem como objetivo manter um hemograma próximo do normal 
* manter Hct próximo de 45% e plaquetas < 400.000 
 
Sangrias terapêuticas (venessecção) 
- são capazes de reduzir o Hct em 45% 
- diminuição rápida da volemia eritroide 
- pacientes mais jovens e com doença leve 
- não controlam os alto níveis de plaquetas 
 
Hidroxicarbamina (hidroxiureia) 
- indicada para pacientes com baixa tolerância a sangria repetidas ou com esplenomegalia sintomática e/ou progressiva; 
trombocitose elevada; perda de peso e/ou sudorese noturna intensa. 
* efeitos colaterais: mielossupressão, náusea e toxidade à pele exposta à luz UV 
 
AAS 
- usado em baixas doses para redução de complicações trombóticas 
* usado em todos os pacientes 
 
Ruxolitinibe (inibidor JAK2) 
- inibe a ativadade de JAK2 
- usado em pacientes com efeitos colaterais ao uso de hidroxicabamina e pode vir a ser o tratamento de primeira linha em algum 
tempo 
EVOLUÇÃO E PROGNÓSTCO 
-> prognóstico é bom (em geral) 
-> sobrevida acima de 10 anos 
* trombose e hemorragia são os principais problemas clínicos 
* pode ocorrer uma transição de PV para mielofibrose em 30% dos casos e 5% dos casos podem evoluir para LMA 
(o acompanhamento deve ser periódico desses pacientes) 
 
TROMBOSE ESSENCIAL 
* aumento sustentado da contagem de plaquetas por excesso de proliferação magacariocítica 
e superprodução de plaquetas 
* a série eritroide é normal 
* cromossomo ph- (Filadélfia) e mutação BCR/ABL1 -> ausentes 
* biopsia da medula óssea não apresenta fibrose colágena 
plaquetas >450.000/mm3 é a principal característica para o diagnóstico 
 
!! é preciso excluir a possibilidade de: carência de ferro, doença inflamatória ou neoplásica e 
mielodisplasia 
 
DIAGNÓSTICO 
- geralmente é feito com base na exclusão de outras causas de trombocitose crônica 
A1 – trombocitose persistente >450.000 
A2 – presença de mutação (JAK2 ou CALR) 
A3 – ausência de outraneoplasia mieloide maligna (policitemia vera, mielofibrose primária ou LMC) 
A4 – ausência de causa de trombose reacional e reservas normais de ferro 
A5 – histologia da biopsia da medula óssea mostrando número aumentado de megacariócitos com proeminência de formas 
grandes e hiperlobuladas (reticulina não está aumentada geralmente) 
 
!! diferenciar de outras causas de trombocitose 
 
CLINCA 
* maioria é assintomático -> sendo diagnosticado em exames de rotina 
-> pode ocorrer trombose arterial ou venosa e sangramentos (devido a 
função plaquetária anormal) 
 
- 40% apresentam esplenomegalia palpável e outros podem apresentar 
atrofia esplênica (devido ao infarto esplênico) 
PROGNÓSTICO E TRATAMENTO 
-> objetivo do tratamento é reduzir o risco de trombose e hemorragia 
75 mg de ASS diários para todos os pacientes 
Pacientes de alto risco: >60 anos, com trombose prévia ou plaquetas >1.500.000 
-> devem ser tratados com hidroxicarbamina ou anegrelide 
 
Pacientes de baixo risco: <40 anos 
-> usar apenas AAS 
 
MIELOFIBROSE PRIMÁRIA 
* fibrose generalizada e progressiva da medula óssea 
- hematopoese no baço e fígado (locais fetais de hematopoese) *metaplasia mieloide 
 
pacientes apresentam anemia e considerável esplenomegalia