Leucemia: Tipos, Epidemiologia e Fatores de Risco

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Leucemia:
Existem mais de 12 tipos de leucemia.
Os 4 tipos primários de leucemia são:
· Leucemia mieloide aguda.
· Leucemia linfoide aguda.
· Leucemia mieloide crônica.
· Leucemia linfoide crônica.
Epidemiologia da leucemia:
Estimativa de novos casos de leucemia em 2020, segundo o INCA → 10.810, sendo 5.920 homens e 4.890 mulheres.
No Brasil, excluídos os tumores de pele não melanoma, a leucemia é o 9º câncer mais comum em homens.
Excluindo o câncer de pele não melanoma, a leucemia é o 10º câncer mais comum em mulheres no Brasil.
Número de mortes em 2015, segundo o Atlas de Mortalidade por Câncer → 6.837, sendo 3.692 homens e 3.145 mulheres.
Diagnóstico de leucemia:
Eventualmente o diagnóstico de leucemia é feito numa fase em que a neoplasia ainda se encontra restrita à medula óssea, denominada leucemia aleucêmica.
Leucemia aguda:
Grupo heterogêneo de doenças.
Neoplasia maligna de glóbulos brancos.
Epidemiologia da leucemia aguda:
3% dos cânceres na população em geral.
Incidência anual de novos casos é de aproximadamente 8 a 10 por 10.000 pessoas.
Nas pessoas com menos de 15 anos de idade, as leucemias costumam ser agudas.
Elevada letalidade.
Etiologia da leucemia aguda:
Etiologia necessita ser melhor compreendida.
Leucemia aguda primária:
· Surge em pacientes sem fatores de risco para a doença.
· A maioria das leucemias agudas acontece “de novo”, ou seja, em consequência da mutação genética de uma célula hematopoiética imatura sem motivo aparente.
Leucemia aguda secundária:
· Ocorre em pacientes com fatores de risco para a doença.
· Toda leucemia secundária possui um prognóstico reservado, pois em geral seu clone neoplásico tende a ser mais resistente ao tratamento. 
· As leucemias secundárias são normalmente do tipo leucemia mieloide aguda.
Fatores de risco da leucemia aguda:
Fatores de risco da leucemia aguda incluem:
· Doenças hematológicas pré-leucêmicas.
· Síndromes mielodisplásicas.
· Síndromes mieloproliferativas.
· Síndrome de Down.
· A síndrome de Down aumenta em 10-18 vezes a chance de leucemia aguda (com uma incidência de 1%), concentrando seu pico etário na primeira infância. Até três anos de idade, predomina a LMA (subtipo M7); daí em diante, a LLA.
· Síndrome de Patau.
· Trissomia do cromossomo 13.
· Síndrome de Klinefelter (XXY).
· Elevada exposição à radiação ionizante.
· Elevada exposição a raios-X e gama em alguns procedimentos médicos, como radioterapia.
· Risco varia de acordo com idade do paciente, dose de radiação e região exposta.
· Pacientes jovens que se expõem a altas doses de radiação ionizante.
· Uso de quimioterápicos leucemogênicos, como agentes alquilantes (busulfan, clorambucil, melfalan, mostarda nitrogenada).
· Uso de quimioterápicos leucemogênicos, como inibidores da topoisomerase II (etoposídio, tenoposídio).
· Exposição ocupacional ao benzeno.
· Amplamente utilizado na indústria química.
· Encontrado na gasolina.
Fisiopatologia da leucemia aguda:
A célula-tronco hematopoiética (stem cell) inicialmente se diferencia em dois tipos celulares (progenitores multilinhagem ou CFU - Colony Forming Units): um comprometido com a linhagem linfoide (formação dos linfócitos), e outro comprometido com a linhagem mieloide (formação de granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas).
Os progenitores multilinhagem se diferenciam em progenitores de linhagem única, os quais se destinam a produzir um tipo celular específico. Qualquer uma dessas células pode sofrer uma transformação neoplásica, inviabilizando o processo normal de maturação e resultando em proliferação e acúmulo de um clone (população de células idênticas).
Na leucemia, uma célula hematopoiética progenitora sofre mutações genéticas que a transformam em uma célula cancerosa. 
Os blastos leucêmicos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico da doença.
A célula cancerosa não funciona de forma adequada, prolifera-se descontroladamente e morre menos do que as células normais.
Acúmulo rápido de progenitores de linhagem mieloide ou linfoide, células que recebem a denominação de blastos.
Os blastos leucêmicos infiltram a medula óssea, ocupando mais de 20% (pela OMS) ou mais de 30% (pela FAB) do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação.
A primeira consequência da infiltração da medula óssea por blastos leucêmicos é a supressão da hematopoiese normal. Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção das células hematológicas normais, culminando em pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia), o grande marco clínico da doença. 
Os blastos anormais secretam fatores inibitórios da hematopoiese e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular ainda mais grave do que o esperado somente pela ocupação de espaço medular. 
Aumento no número de blastos no sangue periférico.
Com frequência, o número de blastos leucêmicos no sangue é suficientemente grande a ponto de determinar leucocitose.
Como os blastos leucêmicos não são capazes de amadurecer, eles não exercem qualquer função fisiológica.
As defesas do organismo continuam dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos existentes. 
Uma vez na corrente sanguínea, os blastos leucêmicos podem infiltrar órgãos e tecidos, com preferência para linfonodos, baço, fígado, gengiva, órbita, sistema nervoso central, meninges, testículos, pele etc.
O paciente vai a óbito pela infiltração tecidual maciça, que leva à falência orgânica, e/ou pela pancitopenia grave e suas consequências, como anemia, infecção e hemorragia.
Classificação da leucemia aguda segundo a OMS:
Leucemia mieloide aguda.
Leucemia aguda de linhagem ambígua, também chamada de bifenotípica.
Leucemia linfoide aguda.
Quadro clínico da leucemia aguda:
O quadro clínico das leucemias agudas é secundário à falência medular e à infiltração orgânica pelos blastos.
Os principais sinais e sintomas decorrem do acúmulo de células defeituosas na medula óssea, prejudicando ou impedindo a produção das células sanguíneas normais. 
A redução dos glóbulos brancos provoca baixa da imunidade, deixando o organismo mais sujeito a infecções muitas vezes graves ou recorrentes. 
Manifestações clínicas da leucemia aguda incluem:
· Febre.
· Astenia.
· Sudorese.
· Perda ponderal.
· Anemia.
· Palidez cutaneomucosa.
· Fraqueza.
· Dispneia.
· Palpitações.
· Taquicardia.
· Cefaleia.
· Sangramentos.
· Epistaxe.
· Gengivorragia.
· Petéquias.
· Equimoses.
· Linfonodomegalia.
· Linfonodos aumentados de volume e indolores.
· Principalmente no pescoço e na região axilar.
· Esplenomegalia.
· Desconforto ou dor abdominal.
· Hepatomegalia.
· Náuseas.
· Vômitos.
· Dor nos ossos.
· Artralgia.
· Visão dupla.
· Desorientação.
Diagnósticos diferenciais de leucemia aguda:
Diagnósticos diferenciais de leucemia aguda incluem:
· Artrite reumatoide juvenil.
· Febre reumática.
· Lúpus eritematoso sistêmico.
· Púrpura trombocitopênica idiopática.
· Aplasia medular.
· Mononucleose infecciosa.
Tratamento da leucemia aguda:
Doença rapidamente progressiva se não tratada.
Quimioterapia.
Tratamento de infecções.
Controle das complicações hemorrágicas.
Transplante de medula óssea.
Prognóstico da leucemia aguda:
Câncer agressivo.
A doença agrava-se em um curto espaço de tempo.
Elevada letalidade.
Leucemia mieloide aguda:
Epidemiologia da leucemia mieloide aguda:
Tipo de leucemia mais comum no mundo.
Mais incidente em países orientais.
Representa uma fração pequena das leucemias na infância. 
Cerca de 10% das leucemias em crianças menores de 10 anos.
A incidência da leucemia mieloide aguda aumenta progressivamente com a idade, sobretudo a partir dos 15 anos.
Metade dos casos acontece em pacientes com menos de 50 anos.
Forma de leucemia aguda mais comum em adultos.
80% das leucemias em adultos.
Um adulto com leucemia aguda provavelmente tem leucemia mieloide aguda.
Idade média de diagnóstico é de 67 anos.
Mais incidente em homens.
Etiologia da leucemia mieloide aguda:
Etiologia necessita ser melhor compreendida.
As leucemias secundárias são normalmente do tipo leucemiamieloide aguda.
Fatores de risco da leucemia mieloide aguda:
Fatores de risco da leucemia mieloide aguda incluem:
· Idade.
· Antecedente familiar de leucemia mieloide aguda.
· Mais de 10 genes já foram implicados no compartilhamento hereditário de um maior risco para o desenvolvimento dessa doença. 
· Tabagismo.
· Elevada exposição à radiação ionizante.
· Elevada exposição a raios-X e gama em alguns procedimentos médicos, como radioterapia.
· Risco varia de acordo com idade do paciente, dose de radiação e região exposta.
· Uso de quimioterápicos leucemogênicos, como inibidores da topoisomerase II (etoposídio, tenoposídio, daunorrubicina).
· Esses fármacos também são chamados de epipodofilotoxinas.
· A leucemia se apresenta precocemente (1-2 anos após a exposição ao inibidor da topoisomerase II) e não se associa à síndrome mielodisplásica. 
· Uso de quimioterápicos leucemogênicos, como agentes alquilantes (ciclofosfamida, busulfan, clorambucil, melfalana, mostarda nitrogenada).
· A leucemia se apresenta 4-6 anos após a exposição ao agente alquilante e é quase sempre precedida por uma síndrome mielodisplásica.
· Uso de medicamentos, como cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina e metoxipsoraleno.
· Doenças hematológicas pré-leucêmicas.
· Síndromes mielodisplásicas.
· Importante causa de leucemia mieloide aguda em idosos.
· Síndromes mieloproliferativas.
· Anemia aplásica.
· Hemoglobinúria paroxística noturna.
· Síndrome de Down.
· A síndrome de Down aumenta em 10-18 vezes a chance de leucemia aguda (com uma incidência de 1%), concentrando seu pico etário na primeira infância. Até três anos de idade, predomina a LMA (subtipo M7); daí em diante, a LLA.
· Síndrome de Patau.
· Trissomia do cromossomo 13.
· Síndrome de Klinefelter (XXY).
· Neutropenia congênita.
· Promove instabilidade cromossomal.
· Anemia de Fanconi.
· Resulta em instabilidade cromossomal.
· Ataxia-telangiectasia.
· Desencadeia instabilidade cromossomal.
· Síndrome de Kostman.
· Resulta em instabilidade cromossomal.
· Síndrome de Bloom.
· Causa instabilidade cromossomal.
· Derivados do petróleo.
· Benzeno.
· Amplamente utilizado na indústria química.
· Encontrado na gasolina.
· Solventes orgânicos.
· Etóxi-etano, óxido de etileno.
· Pesticidas.
· Herbiciadas.
Não existem evidências que a LMA possa ser causada por infecções virais, porém, alguns estudos sugerem associação entre infecção pelo Epstein-Barr (EBV) e LLA.
Fisiopatologia da leucemia mieloide aguda:
Mutações genéticas:
· CEBPA, RUNX1 e TP53.
Bloqueio de maturação.
Acúmulo de progenitores da linhagem mieloide, que pode ocorrer devido ao aumento da proliferação de uma das seguintes células: célula-tronco hematopoiética, CFU mieloide, CFU-GM, CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto ou megacarioblasto, entre outras células intermediárias.
Analisando apenas os aspectos morfológicos, um hematologista experiente consegue diferenciar a leucemia mieloide aguda da leucemia linfoide aguda em até 70% dos casos.
Os blastos da leucemia mieloide aguda são um pouco maiores que os da leucemia linfoide aguda.
Citoplasma abundante, claro e frequentemente granular.
Relação núcleo-citoplasma aumentada.
Nucléolo proeminente.
A presença de grânulos azurófilos no citoplasma de blastos leucêmicos define a linhagem granulocítica.
Bastonetes de Auer:
· Filamentos eosinofílicos.
· Agregados de grânulos azurofílicos, que adquiriram o peculiar formato em agulha.
· São patognomônicos da leucemia mieloide aguda.
· São compostos por lisossomos fundidos, cujo interior contém mieloperoxidase e outras enzimas da linhagem granulocítica.
Citoquímica:
· Colorações específicas, que evidenciam a atividade enzimática celular.
· A citoquímica ajuda na diferenciação entre leucemias mieloide e linfoide aguda, com exceção das LMAs subtipos M0 e, algumas vezes, M1.
· Os blastos positivos para os métodos mieloperoxidase (MPO) e Sudan Black B (SBB) são característicos da linhagem mieloide.
· Utilizando apenas a citoquímica, cerca de 15 a 20% dos blastos ainda continuam sem definição da origem.
Imunofenotipagem:
· Define subtipo de célula leucêmica de modo preciso, sendo considerado o padrão-ouro para tipar as leucemias.
· Consiste na pesquisa de marcadores na membrana ou no citoplasma do blasto, através da administração de anticorpos monoclonais específicos ligados a substâncias fluorescentes. 
· A positividade para um determinado marcador é vista pela presença de atividade fluorescente na membrana ou no citoplasma da célula neoplásica, diretamente ao microscópio, ou então - de preferência - por um processo automatizado chamado citometria de fluxo. 
· Os marcadores são nomeados pela sigla CD (Cluster Designation).
· Cada subtipo de leucemia apresenta uma combinação própria de marcadores que o caracteriza.
· 
Citogenética:
· Por trás da maioria das neoplasias está a expressão de um ou mais oncogenes, isto é, genes responsáveis pela proliferação celular desordenada ou pelo bloqueio da apoptose (morte celular programada). Normalmente, oncogenes se localizam em regiões inativas do genoma, sendo denominados proto-oncogenes. Diversas formas de mutação podem transformar os proto-oncogenes em oncogenes. Os antioncogenes (ou genes supressores de tumor), por outro lado, são responsáveis pela síntese de fatores que inibem a expressão dos oncogenes. Eles podem ser inativados, o que facilita a expressão dos oncogenes.
· Mutações frequentemente identificadas nas leucemias agudas se associam a desarranjos estruturais nos cromossomos, e recebem a denominação genérica de anomalias citogenéticas. Os principais exemplos são as deleções (perda de fragmentos), inversões (um fragmento cromossomial se inverte), translocações (troca de fragmentos entre dois cromossomos), ganhos cromossomiais (trissomias, hiperploidia) e perdas cromossomiais completas. O resultado final de tais fenômenos pode ser a ativação de oncogenes ou supressão de antioncogenes.
· Mais de 100 anomalias citogenéticas diferentes nas leucemias.
· As deleções são simbolizadas por “del”, as inversões por “inv” e as translocações por “t”, com os cromossomos envolvidos entre parênteses. De um modo geral estas são as anomalias citogenéticas mais encontradas nas leucemias agudas.
· Anomalias citogenéticas podem ser visualizadas no exame do cariótipo (citogenética convencional) ou através da técnica FISH (Fluorescence In Situ Hibridization). Esta última, mais sensível e específica, consiste na aplicação de uma sonda fluorescente de DNA complementar que se combina à sequência do DNA genômico que contém a alteração buscada. Acontece que nem sempre as anomalias citogenéticas poderão ser vistas no cariótipo ou no FISH, ainda que elas de fato existam e ocorra expressão de seu produto. Para tais casos, podemos lançar mão de técnicas de amplificação do RNAm - como a RT-PCR (Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction).
· Nas leucemias agudas, o exame do cariótipo é realizado com blastos obtidos no mielograma (aspirado de medula óssea). Em pessoas normais, o cariótipo pode ser realizado pelo estudo de linfócitos do sangue periférico. Os cromossomos se formam na fase que antecede a mitose celular, com o DNA já replicado (por isso, cada cromossomo possui duas cromátides). Os cromossomos têm um braço curto (p) e um braço longo (q), ligados pelo centrômero. Cada braço cromossomial possui diversas posições ou bandas (listras pretas ou brancas), cada uma identificada por um número. O cariótipo humano normal é composto por 46 cromossomos, isto é, há 23 pares cromossomiais, sendo 22 de autossomos e um de cromossomos sexuais.
· 
· Alterações citogenéticas nas leucemias agudas não são mera curiosidade. Na prática, representam os principais parâmetros prognósticos para guiar a escolha da melhor terapia.
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· Em mais de 50% dos casos de LMA são observadas alterações cromossomiais no clone leucêmico. As mais importantes e são as translocações e as inversões.
· Como regra geral, as translocações apresentam bom prognóstico, enquanto as deleções e inversões (salvo se inversão 16)são de mau prognóstico.
· 
· 
Classificação da French-American-British Cooperative Group (FAB) para leucemia mieloide aguda:
8 subtipos de leucemia mieloide aguda.
Subtipo M0 → Leucemia aguda indiferenciada:
· 2 a 3% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Blastos indiferenciados, sem grânulos citoplasmáticos.
· Marcadores → CD13, CD14, CD33, CD34.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· O CD34 é um marcador da célula-tronco hematopoiética (stem cell) e confere maior imaturidade, menor diferenciação e pior prognóstico.
Subtipo M1 → Leucemia mieloide aguda com diferenciação mínima:
· 20% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Mieloblastos com poucos grânulos azurófilos no citoplasma.
· Bastonetes de Auer.
· Mais de 3% positivos para mieloperoxidase ou Sudan Black B.
· Marcadores → CD13, CD14, CD33, CD34.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· O CD34 é um marcador da célula-tronco hematopoiética (stem cell) e confere maior imaturidade, menor diferenciação e pior prognóstico.
Subtipo M2 → Leucemia mieloide aguda com diferenciação (mieloblastos):
· 30 a 40% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· A classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA em pacientes com menos de 20% de blastos na medula óssea quando existe um sarcoma mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), t(15;17) e inv(16).
· Mieloblastos com grânulos azurófilos, que caracterizam a linhagem granulocítica.
· Bastonetes de Auer.
· Mieloperoxidase e Sudan Black B positivos.
· Marcadores → CD13, CD14, CD33.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· Translocação t(8;21), de melhor prognóstico.
· O sarcoma granulocítico (cloroma) é uma tumoração de blastos em tecidos extramedulares, que pode se apresentar como um tumor de órbita ou em outros locais, como ossos, ovário, pele, pulmões, sistema nervoso central, testículo, útero etc. Esta última apresentação pode ocorrer em qualquer subtipo de LMA, embora seja mais frequente nos casos com a translocação t(8;21).
· Bom prognóstico.
Subtipo M3 → Leucemia promielocítica aguda (promielócitos):
· 5 a 10% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· A classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA em pacientes com menos de 20% de blastos na medula óssea quando existe um sarcoma mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), t(15;17) e inv(16).
· Promielócitos hipergranulares, que definem a linhagem granulocítica.
· 
· Bastonetes de Auer.
· Mieloperoxidase e Sudan Black B positivos.
· Marcadores → CD13, CD14, CD33.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· Translocação t(15;17), de melhor prognóstico.
· Os promielócitos leucêmicos secretam fatores pró-coagulantes, tais como o próprio fator tecidual, da via extrínseca da coagulação, induzindo uma síndrome de coagulação intravascular disseminada (CIVD).
· Aqueles que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos graves, como hemorragia intracraniana (AVE hemorrágico) e pulmonar. Em alguns casos, a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas circulantes.
· Anteriormente à terapia com ácido transretinóico (ATRA ou tetrionina), fármaco indutor da maturação dos pró-mielócitos leucêmicos, o subtipo M3 era de mau prognóstico. Hoje, é considerado o subtipo de melhor prognóstico.
Subtipo M4 → Leucemia mielomonocítica aguda (mieloblastos, monoblastos):
· 15 a 20% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Mieloblastos, monoblastos.
· Bastonetes de Auer.
· Mieloperoxidase e Sudan Black B positivos (mieloblastos).
· Esterase não específica positiva (monoblastos).
· Há subtipo M4E, que é um M4 com eosinófilos.
· Eosinofilia medular, associada à anomalia inv(16) ou t(16;16).
· A classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA em pacientes com menos de 20% de blastos na medula óssea quando existe um sarcoma mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), t(15;17) e inv(16).
· Marcadores → CD13, CD14, CD33.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· Pode ocorrer hiperplasia gengival.
· Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm³, dependendo da referência) - uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 - a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (borramento visual, zumbido, cefaleia, parestesia, torpor, coma, crises convulsivas), pulmonares (taquipneia, dispneia, dor torácica, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
· Aumento na concentração de lisozima, substância presente nos grânulos dos monoblastos e monócitos, característico dos subtipos M4 e M5. Pode apresentar consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda.
· Bom prognóstico.
Subtipo M5 → Leucemia monocítica aguda (monoblastos):
· 10% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Subtipo M5a → Sem maturação (monoblastos).
· Subtipo M5b → Com maturação (pró-monócitos).
· Esterase não específica positiva.
· Marcadores → CD13, CD14, CD33.
· Os marcadores de membrana CD13, CD14 e CD33 definem a origem mieloide do blasto.
· Pode ocorrer hiperplasia gengival.
· Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm³, dependendo da referência) - uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 - a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (borramento visual, zumbido, cefaleia, parestesia, torpor, coma, crises convulsivas), pulmonares (taquipneia, dispneia, dor torácica, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
· Aumento na concentração de lisozima, substância presente nos grânulos dos monoblastos e monócitos, característico dos subtipos M4 e M5. Pode apresentar consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda.
· Mau prognóstico.
Subtipo M6 → Eritroleucemia aguda (eritroblastos):
· 5% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Precursores eritroides megaloblásticos.
· Marcadores → Glicoforina, espectrina.
· Mau prognóstico.
Subtipo M7 → Leucemia megacariocítica aguda (megacarioblastos):
· 1% das leucemias mieloides agudas em adultos.
· Megacarioblastos.
· Marcadores → Fator vWB, GPtna IIb/IIIa, CD41, CD61.
· A presença do fator de von Willebrand e glicoproteína IIb/IIIa na superfície do blasto caracteriza a LMA-M7 (megacariocítica).
· Mau prognóstico.
Classificação da leucemia mieloide aguda segundo a OMS:
LMA com anomalias citogenéticas recorrentes.
LMA com t(8;21) - M2.
LMA com t(15;17) - M3 (leucemia promielocítica aguda).
LMA com inv(16) ou t(16;16) - M4 com eosinófilos.
LMA com translocação (9;11).
LMA com t(6;9).
LMA com inv(3) ou t(3;3).
LMA com t(1;22) - megacarioblástica.
LMA com NPM1 (nucleofosmina) mutada.
LMA com CEBPA mutada.
LMA com alterações relacionadas à mielodisplasia.
Sem mielodisplasia prévia.
Com mielodisplasia prévia.
LMA relacionada a tratamento quimioterápico.
Associada aos agentes alquilantes.
Associada aos inibidores da topoisomerase II.
LMA não categorizada acima.
LMA M0 (indiferenciada).
LMA M1 (diferenciação mínima).
LMA M2 (mieloidediferenciada), sem t(8;21).
LMA M4 (mielomonocítica), sem inv(16) ou t(16;16).
LMA M5 (monocítica).
LMA 6 (eritroleucemia aguda).
LMA M7 (leucemia megacariocítica aguda).
Leucemia basofílica aguda.
Panmielose aguda com mielofibrose.
Sarcoma mieloide.
Proliferações mieloides relacionadas a Síndrome de Down.
Mielopoiese anormal transitória (leucemia transitória).
LMA associada a Síndrome de Down.
Neoplasia blástica de células dendríticas plasmacitoides.
Dado o reconhecimento cada vez maior do papel da hereditariedade em muitos casos de LMA, uma nova categoria deverá ser acrescentada à classificação anterior: LMA familiar. Nos últimos anos, mais de 10 genes já foram implicados no compartilhamento hereditário de um maior risco para o desenvolvimento dessa doença. Tal definição seria extremamente importante, por exemplo, para a melhoria das diretrizes terapêuticas: portadores de LMA familiar não poderiam receber um transplante de células hematopoiéticas oriundo de um parente de primeiro grau, haja vista a maior chance de recidiva pós-transplante nesses casos. O esclarecimento acerca da influência da hereditariedade no risco de LMA poderia ajudar também na criação de uma estratégia de screening para parentes assintomáticos de um indivíduo acometido.
Quadro clínico da leucemia mieloide aguda:
A evolução das manifestações clínicas pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos três meses.
A tríade sintomática da leucemia aguda é: (1) astenia; (2) hemorragia; e (3) febre, todos sintomas relativos à insuficiência hematopoiética medular.
Pacientes com leucemia aguda frequentemente complicam, tanto pela própria leucemia como pelo tratamento instituído.
Manifestações clínicas da leucemia mieloide aguda incluem:
· Anemia.
· Anemia de intensidade moderada a grave e instalação rápida.
· Palidez cutaneomucosa.
· Astenia.
· É o sintoma inicial em metade dos casos.
· Na fase inicial da doença, quando o paciente sente apenas astenia, o diagnóstico de LMA geralmente não é suspeitado, pela falta de outros comemorativos. 
· É o principal componente da síndrome anêmica. 
· Resulta da insuficiência hematopoiética medular.
· Fraqueza.
· Intolerância aos esforços.
· Dispneia.
· Taquicardia.
· Palpitações.
· Hipotensão postural.
· Cefaleia.
· Perda de peso.
· Dor óssea. 
· Em ossos longos e no esterno.
· Resulta da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo por estas células.
· É mais comum na LLA do que na LMA.
· Leucopenia e neutropenia.
· Febre sem sinais localizatórios.
· A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: (1) neutropenia ou disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas - mecanismo mais comum; (2) febre neoplásica, consequente à rápida proliferação clonal. 
· Candidíase, micoses profundas.
· Decorre da insuficiência hematopoiética medular.
· Como regra geral, todo portador de leucemia aguda que se apresenta com febre deve ser avaliado e tratado - a princípio - como se possuísse uma infecção grave.
· Sudorese.
· Tosse.
· Leucocitose, hiperleucocitose e síndrome da leucostase.
· Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm³, dependendo da referência) - uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 - a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (borramento visual, zumbido, cefaleia, parestesia, torpor, coma, crises convulsivas), pulmonares (taquipneia, dispneia, dor torácica, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo, insuficiência renal aguda). Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
· Síndrome da leucostase é mais comum na LMA do que na LMC.
· Linfadenopatia.
· Resulta da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos.
· É mais comum na LLA do que na LMA.
· LMA monocítica.
· Hepatomegalia.
· Decorre da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos.
· LMA monocítica.
· Esplenomegalia.
· Resulta da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos.
· A esplenomegalia da LMA não é tão proeminente quanto a da LMC.
· LMA monocítica.
· Trombocitopenia.
· Sangramentos.
· Refletem a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação, como, por exemplo coagulação intravascular disseminada (CIVD) na LMA M3 (promielocítica).
· Resultam da insuficiência hematopoiética medular.
· Coagulação intravascular disseminada.
· Aqueles que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos graves, como hemorragia intracraniana (AVE hemorrágico) e pulmonar. Em alguns casos, a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas circulantes.
· Equimoses.
· Secundárias à plaquetopenia.
· Hematomas.
· Secundários à trombocitopenia.
· Petéquias.
· Secundárias à plaquetopenia.
· Gengivorragia.
· Resulta da plaquetopenia.
· Epistaxe.
· Ocorre devido à plaquetopenia.
· Metrorragia.
· Decorre da plaquetopenia.
· Hemorragia digestiva.
· Decorre da plaquetopenia.
· Hiperplasia gengival.
· Não ocorre na LLA, diferentemente da LMA.
· Sarcoma granulocítico, cloroma.
· O sarcoma granulocítico (cloroma) é uma tumoração de blastos em tecidos extramedulares, que pode se apresentar como um tumor de órbita ou em outros locais, como ossos, ovário, pele, mediastino, pulmões, sistema nervoso central, espaço epidural, intestinos, testículo, útero etc. Esta última apresentação pode ocorrer em qualquer subtipo de LMA, embora seja mais frequente nos casos com a translocação t(8;21).
· Leukemia cutis.
· A infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis).
Diagnóstico da leucemia mieloide aguda:
Hemograma completo:
· Anemia.
· É um achado quase universal.
· Geralmente é de intensidade moderada a grave.
· É normocítica e normocrômica.
· Hemoglobina diminuída, de 5 a 9 g/dL.
· Volume corpuscular médio normal.
· Hemoglobina corpuscular média normal.
· Concentração de hemoglobina corpuscular média normal.
· Ausência de reticulocitose.
· Eritroblastose.
· É rara.
· Leucometria variável, podendo ocorrer leucocitose ou leucopenia (neutropenia).
· A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia. 
· Em termos estatísticos, cerca de 50% apresenta leucócitos entre 5.000-50.000/mm³, 25% acima de 50.000/mm³ e 25% abaixo de 5.000/mm³. A média oscila em torno de 15.000/mm³ (variando de 1.000 a 400.000/mm³). 
· A leucocitose é representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia.
· Cerca de 10 a 20% dos pacientes apresenta leucocitos > 100.000/mm³, com alto risco de leucostase.
· A presença de mais de 5% de blastos no sangue periférico indica leucemia aguda. 
· Plaquetopenia
· De intensidade variável.
· Cerca de 25% dos pacientes possuem plaquetas abaixo de 20.000/mm³.
· O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10.000/mm³ no hemograma.
· Alterações morfológicas das plaquetas.
· Quando anemia e trombocitopenia ocorrem juntas, se chama de bicitopenia.
Esfregaço de sangue periférico:
· Quase sempre os blastos são encontrados no esfregaço de sangue periférico, podendo ser contados no hemograma. Entretanto, numa minoria (< 5% dos casos), os blastos estão ausentes na periferia, sendo encontrados apenas na medula óssea, uma condição denominada leucemia aleucêmica.
· O aparelho Coulter, usado para a quantificação dos leucócitos, pode não reconhecer corretamente os blastos. Por esta razão, é fundamental que o esfregaço do sangue periférico seja examinado por um hematologista experiente. 
· É comum um predomínio superior a 70% de blastos sobre os outros leucócitos. 
· Os blastos são leucócitos grandes, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e, na maioria das vezes, contendo mais de um nucléolo. 
· A presençade bastonetes de Auer é patognomônica da LMA.
Coagulograma.
Particularmente na leucemia mieloide aguda promielocítica (subtipo M3), há alargamento de tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), com diminuição do fibrinogênio.
Aumento da concentração de enzimas hepáticas.
Desidrogenase láctica (LDH):
· Elevação de desidrogenase láctica, que ocorre principalmente nas leucemias linfocíticas agudas.
Ureia:
· Aumento de ureia.
Creatinina:
· Elevação da creatinina.
Ácido úrico:
· Aumento na produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação celular.
· A hiperuricemia está presente em 50% dos pacientes e pode predispor à nefropatia.
Lisozima:
· Aumento na concentração de lisozima, substância presente nos grânulos dos monoblastos e monócitos, característico dos subtipos M4 e M5. Pode apresentar consequências clínicas, como a lesão tubular renal, levando à insuficiência renal aguda. 
Eletrólitos.
Acidose metabólica.
Hipercalemia (ou hiperpotassemia) ou hipocalemia.
Hiperfosfatemia.
A pseudo-hipercalemia e a pseudo-hipoglicemia podem ocorrer especialmente quando o sangue colhido demora a ser processado no laboratório (os blastos no tubo de ensaio liberam potássio e consomem glicose).
Urinálise:
· PH ácido.
· Hematúria.
· Cilindrúria.
· Presença de cristais de ácido úrico, que podem causar síndrome de lise tumoral, uma nefropatia aguda por obstrução intratubular pelos cristais de urato.
Aspirado de medula óssea ou mielograma:
· O diagnóstico deve sempre ser confirmado pelo aspirado de medula óssea (ou mielograma), obtido geralmente da crista ilíaca. 
· O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). Logo, além de confirmar uma leucemia aguda, os exames devem tipar e subtipar a leucemia, definindo dados terapêuticos e prognósticos. 
· É necessária a presença de mais de 20% de blastos (critério da OMS) ou 30% (critério da FAB) entre as células nucleadas do aspirado. 
· A classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA em pacientes com menos de 20% de blastos na medula óssea quando existe um sarcoma mieloide, ou quando certas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), t(15;17) e inv(16).
Biópsia de medula óssea:
· Para medulas secas, em que a aspiração durante o mielograma não é produtiva (dry tap), a infiltração deve ser confirmada pela análise histológica do tecido (biópsia de medula óssea). Diagnósticos diferenciais de dry tap são aplasia medular e mielofibrose.
· A biópsia de medula óssea deve ser realizada para análise das alterações displásicas e do grau de mielofibrose associada.
Tipagem sanguínea no sistema ABO.
Fator Rh.
Tipagem HLA do paciente e de seus irmãos, caso haja necessidade de transplante alogênico.
Radiografia de tórax.
Ultrassonografia.
Ecocardiograma.
Tomografia computadorizada.
Ressonância nuclear magnética.
Fundoscopia:
· Na suspeita de síndrome da leucostase.
Punção lombar:
· Objetiva pesquisar blastos leucêmicos no líquido cefalorraquidiano, em pacientes com manifestações clinicas neurológicas.
Biópsia testicular.
Diagnóstico diferencial de leucemia mieloide aguda.
· Anemia aplásica.
· Diagnóstico diferencial mais importante de LMA.
· Pode desencadear astenia, febre e hemorragia, assim como a leucemia mieloide aguda.
· Não gera hepatoesplenomegalia, diferentemente da leucemia mieloide aguda.
· Quando se tenta diferenciar os dois diagnósticos, a ausência de leucocitose no hemograma sugere anemia aplásica.
· Dry tap.
· Doenças infecciosas graves.
· Meningococcemia.
Tratamento da leucemia mieloide aguda:
Transfusão de hemocomponentes, em caso de anemia e/ou trombocitopenia.
Transfusão de concentrado de hemácias em pacientes com anemia sintomática.
Transfusão terapêutica de concentrado de plaquetas: sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm³.
Transfusão profilática de concentrado de plaquetas: todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm³ (ou 20.000/mm³ na presença de febre ou infecção).
Tratamento da síndrome da leucostase com a própria quimioterapia ou hidroxiureia. Evitar transfusão de concentrado de hemácias e fazer transfusão de concentrado de plaquetas. Leucaférese em quem não pode fazer quimioterapia.
Tratamento da coagulação intravascular disseminada com ácido transretinoico (ATRA ou tetrionina).
Alopurinol ou rasburicase para controle da concentração de ácido úrico antes e durante o tratamento.
Quimioterapia:
· Indução da remissão.
· A síndrome de lise tumoral é uma temida complicação da quimioterapia e deve ser devidamente prevenida com hidratação por via intravenosa e uso de hipouricemiantes, como alopurinol ou rasburicase.
· A profilaxia antibacteriana e antifúngica pode ser benéfica durante a quimioterapia. 
· A profilaxia antiviral está indicada para pacientes com infecção por herpes simples ou varicela-zóster.
· A quimioterapia pode causar ou agravar plaquetopenia.
· Remissão completa da neoplasia:
· Contagem de neutrófilos igual ou maior que 1.000 células/mm³.
· Contagem de plaquetas igual ou maior a 100.000 células/mm³.
· Ausência de blastos circulantes no sangue periférico.
· Ausência de bastonetes de Auer.
· Menos de 5% de blastos na medula óssea.
· Ausência de leucemia extramedular.
· Terapia pós-remissão (consolidação): É obrigatória, prolonga remissão completa e previne recidiva, potencializando a chance de cura da neoplasia.
· 
· Pacientes com hipeuricemia de grave intensidade, insuficiência renal devem evitar quimioterapia.
Transplante alogênico de células hematopoiéticas.
· Em caso de recidiva.
· A única chance de cura para alguns pacientes.
Prognóstico da leucemia mieloide aguda:
Câncer agressivo.
Melhor prognóstico:
· Idade < 50 anos.
· LMA “de novo”.
· Leucócitos < 30.000/m³.
· Remissão completa durante o tratamento da doença.
Pior prognóstico:
· Anomalias cromossômicas específicas.
· Idade avançada ao diagnóstico.
· Idosos.
· LMA secundária.
· Antecedente pessoal de doença hematológica.
· LMA pós-quimioterapia leucemogênica.
· LMA pós-síndrome mielodisplásica.
· Maior intervalo entre o início das manifestações clínicas e o diagnóstico.
· Marcador CD34 positivo (M0, M1).
· Cromossomo Filadélfia.
· Cariótipo complexo (três ou mais alterações citogenéticas).
· Subtipos da ponta (M0, M1, M6, M7).
· Leucemia bifenotípica.
· Hiperleucocitose ou síndrome da leucostase.
· Doença extramedular, como cloroma.
· Presença de proteína de resistência multidrogas (MDR).
· Status de performance ruim.
· 
· 
Elevada letalidade.
Leucemia linfoblástica aguda:
Epidemiologia da leucemia linfoide aguda:
Câncer mais frequente em crianças.
20 a 30% dos cânceres na infância.
75 a 80/90% dos casos de leucemia na infância.
Um pico de incidência entre 2-10 anos (maior aos quatro anos) é registrado.
Leucemia mais comum em menores de 15 anos de idade.
Incidência de 20% nos adultos.
É mais comum na raça branca.
Tem discreta predominância no sexo masculino, com 57% dos casos.
Etiologia da leucemia linfoide aguda:
Acúmulo de progenitores da linhagem linfoide.
Fatores de risco da leucemia linfoblástica aguda:
Fatores de risco para leucemia linfoide aguda incluem:
· Síndrome de Down.
· A síndrome de Down aumenta em 10-18 vezes a chance de leucemia aguda (com uma incidência de 1%), concentrando seu pico etário na primeira infância. Até três anos de idade, predomina a LMA (subtipo M7); daí em diante, a LLA.
· Síndrome de Patau.
· Trissomia do cromossomo 13.
· Síndrome de Klinefelter (XXY).
· Infecção por Epstein-Barr (EBV).
· Não existem evidências que a LMA possa ser causada por infecções virais, porém, alguns estudos sugerem associação entre infecção pelo Epstein-Barr (EBV) e LLA.
· Elevada exposição à radiação ionizante.
· Radioterapia para tumores sólidos.
Fisiopatologia da leucemia linfoide aguda:
O clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma célula pré-T ou pré-B precoce, uma célula pré-T ou pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. Todas essas célulassão consideradas linfoblastos.
Analisando apenas os aspectos morfológicos, um hematologista experiente consegue diferenciar a leucemia mieloide aguda da leucemia linfoide aguda em até 70% dos casos.
Os blastos da leucemia mieloide aguda são um pouco maiores que os da leucemia linfoide aguda.
Citoquímica:
· Colorações específicas, que evidenciam a atividade enzimática celular.
· A citoquímica ajuda na diferenciação entre leucemias mieloide e linfoide aguda, com exceção das LMAs subtipos M0 e, algumas vezes, M1.
· Ácido periódico de Schiff (PAS) positivo.
· Mieloperoxidase (MPO) e Sudan Black B (SBB) negativos.
· Utilizando apenas a citoquímica, cerca de 15 a 20% dos blastos ainda continuam sem definição da origem.
Imunofenotipagem:
· Define subtipo de célula leucêmica com precisão, sendo considerado o padrão-ouro para tipar as leucemias.
· Consiste na pesquisa de marcadores na membrana ou no citoplasma do blasto, através da administração de anticorpos monoclonais específicos ligados a substâncias fluorescentes. 
· A positividade para um determinado marcador é vista pela presença de atividade fluorescente na membrana ou no citoplasma da célula neoplásica, diretamente ao microscópio, ou então - de preferência - por um processo automatizado chamado citometria de fluxo. 
· Os marcadores são nomeados pela sigla CD (Cluster Designation).
· Cada subtipo de leucemia apresenta uma combinação própria de marcadores que o caracteriza.
· 
· O marcador TdT citoplasmático é detectado nos linfoblastos, por conseguinte, negativo nas leucemias mieloides.
· Diferencia linhagens linfocitárias B e T.
· Determina o ponto de parada de maturação do linfócito neoplásico.
· 
· 
Citogenética:
· Por trás da maioria das neoplasias está a expressão de um ou mais oncogenes, isto é, genes responsáveis pela proliferação celular desordenada ou pelo bloqueio da apoptose (morte celular programada). Normalmente, oncogenes se localizam em regiões inativas do genoma, sendo denominados proto-oncogenes. Diversas formas de mutação podem transformar os proto-oncogenes em oncogenes. Os antioncogenes (ou genes supressores de tumor), por outro lado, são responsáveis pela síntese de fatores que inibem a expressão dos oncogenes. Eles podem ser inativados, o que facilita a expressão dos oncogenes.
· Mutações frequentemente identificadas nas leucemias agudas se associam a desarranjos estruturais nos cromossomos, e recebem a denominação genérica de anomalias citogenéticas. Os principais exemplos são as deleções (perda de fragmentos), inversões (um fragmento cromossomial se inverte), translocações (troca de fragmentos entre dois cromossomos), ganhos cromossomiais (trissomias, hiperploidia) e perdas cromossomiais completas. O resultado final de tais fenômenos pode ser a ativação de oncogenes ou supressão de antioncogenes.
· Mais de 100 anomalias citogenéticas diferentes nas leucemias.
· As deleções são simbolizadas por “del”, as inversões por “inv” e as translocações por “t”, com os cromossomos envolvidos entre parênteses. De um modo geral estas são as anomalias citogenéticas mais encontradas nas leucemias agudas.
· Anomalias citogenéticas podem ser visualizadas no exame do cariótipo (citogenética convencional) ou através da técnica FISH (Fluorescence In Situ Hibridization). Esta última, mais sensível e específica, consiste na aplicação de uma sonda fluorescente de DNA complementar que se combina à sequência do DNA genômico que contém a alteração buscada. Acontece que nem sempre as anomalias citogenéticas poderão ser vistas no cariótipo ou no FISH, ainda que elas de fato existam e ocorra expressão de seu produto. Para tais casos, podemos lançar mão de técnicas de amplificação do RNAm - como a RT-PCR (Reverse Transcriptase Polimerase Chain Reaction).
· Nas leucemias agudas, o exame do cariótipo é realizado com blastos obtidos no mielograma (aspirado de medula óssea). Em pessoas normais, o cariótipo pode ser realizado pelo estudo de linfócitos do sangue periférico. Os cromossomos se formam na fase que antecede a mitose celular, com o DNA já replicado (por isso, cada cromossomo possui duas cromátides). Os cromossomos têm um braço curto (p) e um braço longo (q), ligados pelo centrômero. Cada braço cromossomial possui diversas posições ou bandas (listras pretas ou brancas), cada uma identificada por um número. O cariótipo humano normal é composto por 46 cromossomos, isto é, há 23 pares cromossomiais, sendo 22 de autossomos e um de cromossomos sexuais.
· 
· Alterações citogenéticas nas leucemias agudas não são mera curiosidade. Na prática, representam os principais parâmetros prognósticos para guiar a escolha da melhor terapia.
· 
· Na LLA as alterações cromossomiais são bastante frequentes, sendo observadas em mais de 85% dos casos.
· A hiperploidia descreve um número de cromossomos superior a 46 (que pode chegar a mais de 60), e é uma alteração típica da forma infantil desta leucemia, indicando bom prognóstico. 
· A translocação t(12;21) é a única translocação de bom prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais comum nas crianças, porém rara em adultos.
· A translocação t(9;22) - ou cromossomo Filadélfia - e as translocações t(4;11), t(8;14) e t(1;19) denotam prognóstico reservado, sendo mais comuns nos adultos. 
· Cromossomo Filadélfia (translocação entre os cromossomos 9 e 22) está presente em 30% das LLAs em adultos e confere mau prognóstico.
· 
· 
Linhagem B:
· Em 80% das leucemias linfoides agudas, a origem da neoplasia é na linhagem B.
· Coloração positiva para ácido periódico de Schiff (PAS).
· Marcadores → CD10, CD19, CD20, CD22, CD79.
· Os marcadores de membrana CD10 (CALLA = Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen), CD19 e CD20 caracterizam o blasto linfoide.
Linhagem T:
· Em 20% das leucemias linfoblásticas agudas, a fonte é a linhagem de células T. 
· A leucemia pode cursar com proliferação de linfoblastos do timo, levando a uma entidade análoga ao linfoma linfoblástico, um tipo de linfoma não Hodgkin de alto grau de malignidade, típico de crianças. Nesse tipo, podem surgir massas mediastinais.
· Coloração positiva para fosfatase ácida.
· Marcadores → CD10 , CD2, CD3, CD5, CD7.
Classificação da French-American-British Cooperative Group (FAB) para leucemia linfoide aguda:
Subtipo L1 → Variante infantil da LLA:
· 80% das crianças com leucemia linfoide aguda.
· 25% dos adultos com leucemia linfoide aguda.
· Célula pré-B precoce, célula pré-B, célula T. 
· Linfoblastos pequenos, com citoplasma basófilo, escasso e sem granulações, com núcleo arredondado e com nucléolos pequenos (quando visíveis). 
· 
· A hiperploidia descreve um número de cromossomos superior a 46 (que pode chegar a mais de 60), e é uma alteração típica da forma infantil da LLA, indicando bom prognóstico. 
· Tem a melhor resposta à terapêutica.
· A LLA infantil responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura em torno de 90%. 
· Apresenta o melhor prognóstico.
Subtipo L2 → Variante do adulto:
· 17% das crianças com leucemia linfoide aguda.
· 70% dos adultos com leucemia linfoide aguda.
· Célula pré-B precoce, célula pré-B, célula B, célula T.
· Linfoblastos grandes, heterogêneos e irregulares, com citoplasma basófilo e sem granulações e com um ou mais nucléolos (grandes).
· Cromossomo Filadélfia (translocação entre os cromossomos 9 e 22) é comum e confere mau prognóstico.
· A variante do adulto da LLA apresenta pior prognóstico, comum a taxa de cura de apenas 25 a 40%. Os adultos respondem bem à quimioterapia de indução com até 90% de remissão completa. No entanto, a maioria experimenta recaída da doença.
Subtipo L3 → Variante Burkitt-símile:
· Menos de 5% dos casos de leucemia linfoide aguda.
· 3% das crianças com leucemia linfoide aguda.
· 5% dos adultos com leucemia linfoide aguda.
· Célula B do linfoma de Burkitt.
· Linfoblastos de tamanho intermediário e homogêneos, com citoplasma abundante, vacuolado, basofílico e sem granulações e com um ou mais nucléolos proeminentes.
Classificação da leucemia linfoide aguda segundo a OMS:
LLA célula-B sem anomalia citogenética.LLA célula-B com anomalias citogenéticas específicas.
LLA com t(9;22) - cromossomo Filadélfia.
LLA com 11q23 (MLL).
LLA com t(1;19).
LLA com t(12;21).
LLA com hiperdiploidia.
LLA com hipodiploidia.
LLA com t(5;14).
LLA célula-T.
*LLA L3 (leucemia tipo Burkitt) - atualmente classificada dentro das neoplasias de células B maduras como leucemia/linfoma de Burkitt.
Quadro clínico da leucemia linfoide aguda:
Manifestações clínicas da leucemia linfoide aguda incluem:
· Febre.
· Ocorre em 75% dos casos.
· Sudorese noturna.
· Linfadenopatia.
· Decorre da infiltração de órgãos e tecidos.
· É mais comum na LLA do que na LMA.
· Adenomegalia.
· Em 75% dos casos, ocorre na região cervical ou de forma generalizada.
· Pode ser cervical, axilar, supraclavicular.
· Hepatoesplenomegalia.
· Em 50% dos pacientes ao diagnóstico.
· Perda ponderal.
· Anemia.
· Astenia.
· Inapetência.
· Leucopenia (neutropenia).
· Infecções oportunistas.
· Plaquetopenia.
· Sangramentos.
· Dor óssea.
· Principalmente em ossos longos.
· Resulta da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo, da metáfise e da região articular por estas células.
· Osteonecrose asséptica por células leucêmicas.
· É mais frequente na LLA do que na LMA.
· Ocorre em 80% dos casos de LLA.
· Massas mediastinais.
· Tosse seca.
· Decorrente de massas mediastinais.
· Obstrução traqueal.
· Derrame pleural.
· Derrame pericárdico com ou sem tamponamento.
· Compressão da veia cava superior.
· Sinais e sintomas neurológicos.
· Doença agressiva atravessa barreira hematoencefálica, que dificulta também infiltração da quimioterapia.
· Hipertensão intracraniana.
· Crises convulsivas.
· Sinais meníngeos.
· Neuropatia de pares cranianos.
· Edema testicular.
· Doença agressiva atravessa barreira hematotesticular, que dificulta também infiltração da quimioterapia.
· Resulta da infiltração de órgãos e tecidos.
· Ocorre sobretudo em casos de recidivas.
Diferentemente da leucemia mieloide aguda, leucemia linfoide aguda não cursa com hiperplasia gengival.
Diagnóstico da leucemia linfoide aguda:
Anamnese detalhada.
Exame físico minucioso.
Hemograma completo.
Esfregaço de sangue periférico.
Coagulograma.
Fibrinogênio.
Desidrogenase láctica:
· Aumento da desidrogenase láctica é mais comum na LLA do que na LMA.
Ureia.
Creatinina.
Tipagem sanguínea no sistema ABO.
Fator Rh.
Tipagem HLA do paciente e de seus irmãos, caso haja necessidade de transplante alogênico.
Aspirado de medula óssea:
· Para confirmação diagnóstica, tipagem, e avaliação de fatores prognósticos citogenéticos e moleculares, é necessário realizar o aspirado e a biópsia de medula óssea, com envio de material para análise histopatológica/imunohistoquímica, imunofenotipagem, citogenética e biologia molecular.
· 25% ou mais de linfoblastos entre as células nucleadas na medula óssea.
· A diferenciação entre blastos da LMA e linfoblastos da LLA é feita por análise morfológica e citoquímica e imunofenotipagem.
· Ausência de grânulos azurófilos.
· Ausência de bastonetes de Auer.
· Coloração positiva para PAS, na leucemia de células B.
· Coloração positiva pra fosfatase ácida, na leucemia de células T.
· Presença do TdT citoplasmático caracteriza a linhagem linfoide imatura.
· 
· Presença dos antígenos CD5, CD10 (CALLA), CD19 e CD20 na membrana caracterizam a linhagem linfoide imatura.
Radiografia de ossos, em busca de tarja leucêmica (imagem radiotranslúcida em região metafisária).
Radiografia de tórax, em busca de adenomegalia, comum nos casos de leucemização do linfoma linfoblástico.
Tomografia computadorizada de tórax, em suspeita de adenomegalia, frequente nos casos de leucemização do linfoma linfoblástico.
A punção lombar inicialmente almeja a coleta de líquido cerebrospinal para a análise de invasão deste fluido por blastos. Esse procedimento deve ser feito com muito cuidado, pois uma punção lombar traumática, com sangramento importante, pode causar a contaminação do espaço subaracnoideo com blastos presentes no sangue extravasado. 
A punção lombar pode ser feita como parte do tratamento para a administração de quimioterapia intratecal (profilaxia do SNC).
Diagnósticos diferenciais de leucemia linfoide aguda:
Diagnósticos diferenciais de leucemia linfoide aguda incluem:
· Artrite reumatoide.
· Febre reumática.
Tratamento da leucemia linfoide aguda:
Transfusão de hemocomponentes.
Quimioterapia:
· Indução da remissão.
· Corticosteroides.
· Risco de pneumocistose.
· Remissão completa da neoplasia:
· Contagem de neutrófilos igual ou maior que 1.000 células/mm³.
· Contagem de plaquetas igual ou maior a 100.000 células/mm³.
· Ausência de blastos circulantes no sangue periférico.
· Menos de 5% de blastos na medula óssea.
· Ausência de leucemia extramedular.
· Profilaxia do SNC.
· Risco de meningite leucêmica (cefaleia, hipertensão intracraniana, paralisia de pares de nervos cranianos, náuseas, vômitos).
· Consolidação da remissão.
· Evita recidiva.
· Manutenção.
A maioria das recidivas ocorre na própria medula óssea. Podem ocorrer também no SNC e nos testículos.
Prognóstico da leucemia linfoide aguda:
Bom prognóstico em crianças.
80% de cura em crianças.
Prognóstico mais reservado em adultos.
Sobrevida em 5 anos de 50% dos adultos.
Melhor prognóstico:
· Crianças entre 1-10 anos com cariótipo apresentando hiperploidia, ou t(12;21), ou trissomias dos cromossomos 4, 10 ou 17.
Pior prognóstico:
· Idade < 1 ano.
· Idade > 10 anos (especialmente > 30 anos).
· Cromossomo Filadélfia - t(9;22).
· t(4;11).
· Hiperleucocitose ou síndrome da leucostase (> 50.000/mm³).
Leucemia crônica:
Fisiopatologia da leucemia crônica:
As leucemias crônicas caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. 
Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação.
Quadro clínico da leucemia crônica:
Sinais e sintomas aparecem de forma branda e se agravam de forma gradual.
Manifestações clínicas da leucemia crônica incluem:
· Linfonodomegalia.
· Aparecem “ínguas” à medida que o número de células leucêmicas aumenta.
Prognóstico da leucemia crônica:
Se agrava de forma lenta.
Leucemia mieloide crônica:
A LMC é uma síndrome mieloproliferativa crônica, juntamente com a policitemia vera, a mielofibrose idiopática e a trombocitemia essencial.
Epidemiologia da leucemia mieloide crônica:
Representa 15% de todas as leucemias.
Segunda leucemia crônica mais comum, atrás apenas da leucemia linfoide crônica.
É incomum em crianças e corresponde a até 2% das leucemias da infância.
Mais comumente atinge pessoas entre a quinta e a sexta décadas de vida.
O pico de incidência da LMC é na fase adulta, por volta dos 55 anos.
Acomete preferencialmente pacientes com 55 anos de idade ou mais.
Tem predomínio discreto no sexo masculino.
Fatores de risco da leucemia mieloide crônica:
Fatores de risco da leucemia mieloide crônica incluem:
· Benzeno.
· Amplamente utilizado na indústria química.
· Encontrado na gasolina.
· Elevada exposição à radiação ionizante.
· Elevada exposição a raios-X e gama em alguns procedimentos médicos, como radioterapia.
· Risco varia de acordo com idade do paciente, dose de radiação e região exposta.
· Síndromes mieloproliferativas.
Etiologia da leucemia mieloide crônica:
Etiologia necessita ser melhor compreendida.
Não tem associação familiar.
Fisiopatologia da leucemia mieloide crônica:
O clone neoplásico da LMC provavelmente é uma célula-tronco (stem cell). Por razões desconhecidas essas células adquirem uma anomalia citogenética denominada cromossomo Filadélfia que, na verdade, é uma translocação entre os braços longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 11), representada por t(9;22) (q34; q11). Essa simples translocação aproxima o gene c-abl, presente no cromossomo 9, a um gene do cromossomo 22 denominado bcr (breakpoint cluster region).
A aposição desses genes forma um oncogene híbrido, chamado bcr/abl, responsável pela síntese da proteína P210 (uma tirosina quinase com peso molecular de 210 KDa) incriminada no aumento da divisãocelular e no bloqueio da apoptose (morte celular programada) - alternativamente, a fusão do gene BCR-ABL pode ocorrer em outras duas regiões diferentes, dando origem a proteínas com pesos moleculares distintos, como a P190 (encontrada em pacientes com LLA cromossomo Ph +, implicada em pior prognóstico desta patologia)
ou a P230 (encontrada na LMC variante - casos com curso mais indolente).
Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresentam o cromossomo Filadélfia ou t(9;22), detectável na análise do cariótipo das células do aspirado de medula óssea (mielograma). Dos 5% restantes, na maior parte das vezes, detecta-se o oncogene bcr/abl através de técnicas moleculares de análise do DNA (FISH) ou RNAm (RT-PCR). A detecção molecular do bcr/abl pode ser realizada em amostras de aspirado de medula óssea ou no sangue periférico.
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras, diferentemente do encontrado nas leucemias agudas. A diferenciação ocorre preferencialmente para a série granulocítica, levando ao acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos (< 5%). Os eosinófilos e basófilos encontram-se elevados, pois também são granulócitos. Os monócitos e as plaquetas podem se elevar (monocitose, trombocitose), porém a hematimetria tende a se reduzir (anemia) por conta da ocupação medular neoplásica, inibindo a eritropoiese.
As síndromes mieloproliferativas formam um grupo de neoplasias hematológicas que se originam da célula-tronco hematopoiética (stem cell) ou de um progenitor próximo a esta em sua maturação. 
Ao contrário das leucemias agudas, o clone leucêmico segue o curso normal de maturação até as células finais (granulócitos, hemácias, plaquetas) - logo, não há bloqueio de maturação.
As leucemias crônicas caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. 
Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação.
O sangue periférico contém um predomínio de granulócitos em várias fases de maturação: promielócitos (1); mielócitos (2); metamielócitos (3); bastões (4); e neutrófilos (5). 
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado). Este neutrófilo possui função normal ou levemente diminuída.
A doença surge na medula óssea, mas também infiltra o fígado e o baço.
Quadro clínico da leucemia mieloide crônica:
Início insidioso.
Alguns pacientes podem ser assintomáticos ao diagnóstico da doença.
Sinais e sintomas aparecem de forma branda e se agravam de forma gradual.
As infecções não são frequentes, nem caracterizam a doença.
Manifestações clínicas da leucemia crônica incluem:
· Anemia.
· Astenia.
· Taquicardia.
· Palpitações.
· Intolerância aos esforços.
· Dispneia.
· Esplenomegalia.
· Ocorre em 60-80% dos casos.
· Decorre da infiltração de órgãos e tecidos.
· Esplenomegalia da LMC é mais proeminente que a da LMA.
· Pode ser de grande monta, estando mais de 5 cm abaixo do rebordo costal esquerdo ou até mesmo na fossa ilíaca esquerda.
· Pode ser dolorosa ou não.
· Existem relatos de rotura esplênica espontânea, um quadro bastante dramático, capaz de levar rapidamente ao óbito por choque hemorrágico.
· Saciedade precoce.
· Desconforto ou dor abdominal.
· No hipocôndrio esquerdo.
· Hepatomegalia.
· Hepatomegalia indolor pode estar presente em até 50% dos casos.
· Linfadenopatia.
· Aparecem “ínguas” à medida que o número de células leucêmicas aumenta.
· Prurido.
· Decorre da basofilia, pelo aumento dos níveis de histamina.
· Perda de peso.
· Febre.
· Sudorese.
· Leucocitose, hiperleucocitose e síndrome da leucostase.
· Apesar da contagem total de leucócitos ser maior na LMC do que na LMA, a síndrome da leucostase é mais frequente nesta última. 
· Os blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea do que os neutrófilos maduros, considerando a mesma contagem na periferia (os blastos são grandes e pouco deformáveis). 
· Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a hiperleucocitose por si só não costumar causar sinais e sintomas. Sendo assim, a síndrome da leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas com leucometrias acima de 200.000/mm³, enquanto que na LMA a leucostase já pode ocorrer com leucometrias entre 50.000-100.000/mm³. 
· A síndrome da leucostase se caracteriza por dispneia, hipoxemia, cefaleia, sangramento, borramento visual, zumbido, desorientação, confusão mental e ataxia, sendo ocasionada por uma lentidão do fluxo microvascular em múltiplos órgãos e tecidos, devido ao entupimento dos capilares pelas células malignas em grande número. Nos casos mais graves pode haver priapismo e complicações neurológicas do tipo crise convulsiva e coma.
· Trombocitose.
· Cursa com eventos vaso-oclusivos ou trombóticos.
· Sangramentos.
· Apesar da contagem de plaquetas elevada, os pacientes estão propensos ao sangramento, pois existe disfunção plaquetária. 
· Petéquias.
· Equimoses.
· Priapismo.
· Trombose venosa profunda.
· Os pacientes têm um risco aumentado de trombose, pela síndrome da leucostase e pela trombocitose acentuada.
· Infarto agudo do miocárdio.
· Acidente vascular encefálico.
· Dor óssea.
· É pouco comum.
· Ocorre devido à expansão medular.
A maioria (90-95%) dos pacientes com LMC é diagnosticada ainda na fase crônica da doença.
Fase acelerada da leucemia mieloide crônica:
· Antecede crise blástica.
· Esplenomegalia.
· Neutrofilia.
· Basofilia.
· Aumento no número de blastos na medula óssea e no sangue periférico.
· Refratariedade à terapia.
· Sobrevida média de 18 meses.
Crise blástica mieloide ou linfoide:
· 3 a 5 anos após o diagnóstico.
· Pacientes que não estão em tratamento.
· Leucemia aguda com sobrevida média de 3 meses.
· Causa mais comum de óbito na LMC.
Diagnóstico da leucemia mieloide crônica:
O diagnóstico é inicialmente suspeitado diante da presença de leucocitose acentuada (> 25.000-50.000/mm³) num paciente com esplenomegalia.
Hemograma completo:
· Anemia normocítica normocrômica, em 50% dos pacientes.
· Volume corpuscular médio normal.
· Hemoglobina corpuscular média normal.
· Concentração de hemoglobina corpuscular média normal.
· Leucocitose, com desvio à esquerda.
· A contagem leucocitária pode atingir valores altíssimos, de até 1.000.000/mm³, sendo comuns valores acima de 100.000/mm³ (hiperleucocitose) e quase sempre acima de 50.000/mm³. 
· Em geral, existe uma flutuação do nível da leucocitose.
· Neutrofilia.
· Eosinofilia.
· Basofilia, sendo que a LMC é uma das poucas causas de basofilia proeminente e persistente.
· As plaquetas podem estar normais, aumentadas ou reduzidas, porém a regra é trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm³), presente em metade dos casos já no início do quadro clínico.
Esfregaço de sangue periférico:
· Há muitas formas jovens granulocíticas no sangue periférico, como bastões, metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos.
Vitamina B12:
· Aumento de vitamina B12.
Desidrogenase láctica (LDH):
· Aumento da desidrogenase láctica.
Fosfatase alcalina leucocitária:
· Diminuição de fosfatase alcalina leucocitária, em relação ao grau de leucocitose.
Ácido úrico:
· Hiperuricemia.
· Maior risco de gota.
Lisozima:
· Aumento de lisozima.
A confirmação é dada pela detecção do RNAm da mutação bcr/abl, o que atualmente pode ser feito através da técnica de RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) no sangue periférico. Logo, um aspirado/biópsia de medula óssea não é indispensável para o diagnóstico. No entanto, este último exame sempre acaba sendo realizado no portador de LMC, pois auxilia na estratificação prognóstica (ex.: ao permitir a identificação de outras anomalias como o aumento na contagem de blastos e a presença de alterações cromossômicas adicionais) e também no acompanhamento da resposta terapêutica. Histopatologicamente, a medula apresenta hiperplasia mieloide acentuada, com relação mieloide-eritroide entre 15:1 e 20:1 (o normal é de no máximo 3:1). Pode ocorrer algum grau de mielofibrose, que eventualmentepode ser acentuado. O cromossomo Filadélfia pode ser encontrado na avaliação citogenética das células do aspirado/biópsia, e tem o mesmo significado da detecção do gene bcr/abl no sangue. Esta mutação também pode ser diretamente pesquisada no aspirado/biópsia por RT-PCR ou FISH (Fluorescent In Situ Hybridization). Uma avaliação quantitativa dos transcritos bcr/abl não é importante para fins de diagnóstico, mas se torna uma ferramenta imprescindível no monitoramento do paciente durante a terapia.
O tratamento com mesilato de imatinibe ou fármacos correlatos (os inibidores de tirosina-quinase) promove o desaparecimento do cromossomo Filadélfia.
Diagnósticos diferenciais da leucemia mieloide crônica:
Diagnósticos diferenciais da leucemia mieloide crônica incluem:
· Reação leucemoide.
· Resposta a um estresse agudo.
· Pode acontecer em casos de infecções, sepse, inflamações sistêmicas importantes, cirurgia, queimatura, trauma.
· Eosinobasopenia.
· Leucocitose neutrofílica > 25.000/mm³ não associada à leucemia.
· Encontro de granulações tóxicas grosseiras nos neutrófilos, com vacuolização citoplasmática (os chamados corpúsculos de Döhle), evidenciando que os neutrófilos foram ativados pelo estímulo infeccioso ou inflamatório. 
· Aumento da fosfatase alcalina leucocitária, pela ativação neutrofílica.
· Policitemia vera.
· Síndrome mieloproliferativa.
· Fosfatase alcalina leucocitária aumentada.
· Mielofibrose idiopática.
· Síndrome mieloproliferativa.
· Fosfatase alcalina leucocitária elevada.
· Trombocitemia essencial.
· Síndrome mieloproliferativa.
· Fosfatase alcalina leucocitária aumentada.
· Leucemia Mielomonocítica Crônica (LMMC).
· Síndrome mielodisplásica.
Tratamento da leucemia mieloide crônica:
Se não tratada, acarreta importante redução da sobrevida.
Alopurinol na hiperuricemia.
Tratamento com inibidores específicos da tirosina-quinase (Gleevec ou mesilato de imatinibe) é de primeira linha. Objetiva o desaparecimento das células carreadoras do cromossomo Filadélfia no estudo citogenético do aspirado de medula óssea ou mielograma (0% de células Ph+) e a remissão completa da doença. Pode causar efeitos adversos, como rash cutâneo, anasarca, náuseas, diarreia, hemorragias, cãibras.
Resolução hematológica completa.
Resolução molecular.
Inibidores da tirosina-quinase de 2ª geração incluem bosutinibe, dasatinibe ou nilotinibe.
Inibidor da tirosina-quinase de 3ª geração é ponatinibe.
Omacetaxine (Synribo).
Transplante alogênico de células hematopoiéticas é de segunda linha.
· Pacientes < 55-60 anos de idade.
Prognóstico da leucemia mieloide crônica:
Se agrava de forma lenta.
O Sokal é um modelo prognóstico que divide os pacientes em categorias de risco baixo, intermediário e alto, a partir de seis variáveis (idade, tamanho do baço, contagem de blastos, basófilos, eosinófilos e plaquetas).
Dependendo do estágio, a sobrevida gira em torno de 2 a 5 anos.
A sobrevida da doença aumentou com a introdução de novos medicamentos direcionados contra alvos moleculares (anticorpos monoclonais e inibidores de tirosina-quinase).
Leucemia linfocítica crônica:
A leucemia linfoide crônica está inclusa no grupo das neoplasias ou síndromes linfoproliferativas.
Epidemiologia da leucemia linfocítica crônica:
Cerca de 30% das leucemias.
Forma mais comum de leucemia em países ocidentais.
Leucemia crônica mais comum.
Rara em crianças.
A LLC praticamente não é vista em pessoas com menos de 30-40 anos de idade.
Acomete principalmente idosos.
Idade média de 60 anos.
Pico de incidência da LLC é entre 60 e 80 anos de idade.
Atinge 2 homens para 1 mulher.
Mais comum em brancos do que em negros.
Etiologia da leucemia linfoblástica crônica:
Etiologia da leucemia linfocítica crônica necessita ser melhor compreendida.
Fatores de risco da leucemia linfoide crônica:
Fatores de risco da leucemia linfoblástica crônica incluem:
· Antecedente familiar de leucemia linfoide crônica.
· Em cerca de 10% dos casos a história familiar de leucemia linfoide crônica ou outras neoplasias linfoproliferativas é positiva, sugerindo a existência de uma variante familiar da doença, que tende a se manifestar numa idade mais precoce.
Não está associada à elevada exposição à radiação ionizante.
Não é predisposta pelo uso de agentes alquilantes.
Não está relacionada ao benzeno.
Fisiopatologia da leucemia linfoide crônica:
O clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém, bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos. Este linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco na membrana. Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos linfócitos B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), o CD5, um marcador normalmente encontrado em linfócitos T, também está presente, sendo o grande marco imunofenotípico da doença, juntamente com a negatividade do FMC7.
A citometria de fluxo (imunofenotipagem), além da importância para o diagnóstico dessa patologia, também tem grande valor na avaliação prognóstica. A positividade para dois marcadores de superfície celular, o CD38 e o ZAP70, se correlaciona com um subtipo de LLC de pior prognóstico (menor sobrevida), proveniente de linfócitos pré-centro germinativo, que caracteristicamente não apresentam hipermutação da porção variável dos genes da cadeia pesada da imunoglobulina (IgVH não mutado).
Ao contrário da leucemia mieloide crônica, não existe uma única anomalia cromossomial típica da leucemia linfoblástica crônica, apesar de existirem algumas alterações que modificam o prognóstico da doença, como, por exemplo, del 11q e del 17p, que conferem pior prognóstico por baixa resposta aos fármacos tradicionais. 
As leucemias crônicas caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. 
Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação.
O sangue periférico contém um predomínio de linfócitos maduros e algumas smudge cells. 
A doença surge na medula óssea, infiltra os linfonodos, o fígado e o baço.
Quadro clínico da leucemia linfoide crônica:
Início insidioso.
Os pacientes podem ser assintomáticos ao diagnóstico.
Devido à imunossupressão, os pacientes têm maior suscetibilidade a desenvolverem processos infecciosos.
Manifestações clínicas da leucemia linfoide crônica:
· Linfadenomegalia.
· Manifestação clínica mais comum.
· Na maioria dos casos, identificada nas cadeias cervical, axilar ou inguinal.
· 2/3 dos pacientes têm adenomegalia cervical ao diagnóstico da doença.
· Linfonodos indolores e não coalescentes.
· Os linfonodos aumentados inicialmente são menores que 2 cm, de consistência fibroelástica, indolores, móveis, não coalescentes, sugerindo benignidade. Posteriormente, evoluem para um aumento de tamanho e confluência, podendo se apresentar como grandes massas cervicais.
· A adenomegalia pode se generalizar, acometendo inclusive linfonodos viscerais.
· Anemia.
· Astenia.
· Palidez cutaneomucosa.
· Dispneia.
· Febre.
· Perda ponderal.
· Esplenomegalia.
· Em 40% dos casos.
· Hepatomegalia.
· Em 10% dos casos.
· Ascite.
· Rara.
· Ocorre na doença avançada.
· Derrame pleural.
· Raro.
· Surge na doença avançada.
· Trombocitopenia.
· Sangramentos.
· Leucemia pró-linfocítica crônica.
· 10% dos pacientes.
· A transformação neoplásica mais prevalente.
· Síndrome de Richter.
· 5% dos pacientes.
· Transformação neoplásica.
· Linfoma difuso de grandes células B.
· Emagrecimento, febre, massas linfonodais de crescimento rápido.
· Mau prognóstico.
· Sobrevida média de 6 meses.
· Linfoma de Hodgkin.
· 0,5% dos pacientes.
· Transformação neoplásica.
· Mieloma múltiplo.
· 0,1% dos pacientes.
· Transformação neoplásica.
Pacientes com leucemia linfoide crônica têm uma maior incidência de outras neoplasias não hematológicas, principalmente câncer de pulmão e do trato gastrointestinal.
Diagnóstico de leucemia linfoide crônica:
Linfocitose acentuada associada à adenomegalia.
O diagnóstico é confirmado por um dos seguintes critérios:
(1) Linfocitose persistente > 10.000/mm³ + aspiradode medula óssea com > 30% de linfócitos (normal: até 10%); ou 
(2) Linfocitose persistente > 5.000/mm³ + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o marcador CD5.
Hemograma completo:
· Anemia normocítica normocrômica, que podem ocorrer por causa de infiltração medular, hiperesplenismo ou fenômenos autoimunes.
· Anemia hipoproliferativa, devido à reticulocitopenia.
· 20% dos pacientes têm anemia normocítica mormocrômica hipoproliferativa ao diagnóstico.
· A linfocitose é a principal característica da doença. Por definição ela está acima de 5.000/mm³, mas geralmente se encontra entre 25.000-150.000/mm³ (podendo ultrapassar até 500.000/mm³ em alguns casos).
· Trombocitopenia, que podem ser decorrentes de infiltração medular, hiperesplenismo ou fenômenos autoimunes.
· 10% dos pacientes têm plaquetopenia ao diagnóstico.
· Anemia e plaquetopenia ao diagnóstico são sinais de mau prognóstico, pois indicam maior infiltração medular pelos blastos leucêmicos.
· Uma anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes (IgG) pode ocorrer em 10% dos casos em algum momento da doença. É o diagnóstico mais provável quando a anemia se instala de forma abrupta, associada à icterícia por aumento da bilirrubina indireta e reticulocitose no sangue periférico. Possui teste de Coombs direto positivo. Responde aos glicocorticoides ou ao rituximab e não está associada a mau prognóstico.
· Uma plaquetopenia autoimune, ou púrpura trombocitopênica imune (PTI), é observada em 5% dos casos, também tratável com prednisona ou rituximab e sem influência prognóstica.
Esfregaço de sangue periférico:
· O esfregaço de sangue periférico mostra que os linfócitos leucêmicos são morfologicamente idênticos aos linfócitos normais - são pequenos, com citoplasma escasso, núcleo arredondado e cromatina condensada. 
· Uma alteração que pode chamar atenção é o encontro de linfócitos destruídos ou amassados - denominados smudge cells ou manchas de Gumprecht.
Hipogamaglobulinemia:
· Decorre do bloqueio de maturação dos linfócitos B neoplásicos. Ou seja, apesar de se ter uma quantidade elevada de linfócitos B maduros, eles não fazem a devida função: transformar-se em plasmócitos, as células produtoras de anticorpos. 
· Ao diagnóstico, a hipogamaglobulinemia se dá em 25% dos pacientes, mas, na medida em que a doença avança, ocorre na maioria deles. 
· Causa infecções de repetição por bactérias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), geralmente sinusite e pneumonia. 
· Uma disfunção dos linfócitos T pode ocorrer, acarretando uma deficiência da imunidade celular nas fases mais avançadas da doença.
Ureia.
Creatinina.
Diagnósticos diferenciais de leucemia linfoide crônica:
Diagnósticos diferenciais de leucemia linfoide crônica incluem:
· Leucemia de células pilosas.
· Leucemia crônica.
· Linfomas não Hodgkin indolentes (células do manto, folicular, linfocítico pequeno).
· Leucemia prolinfocítica crônica.
· Mononucleose infecciosa.
· Costumam acometer jovens.
· Febre, cefaleia, tosse, faringite, mialgia.
· Linfocitose acentuada.
· Coqueluche.
· Costumam acometer jovens.
· Febre, cefaleia, tosse, faringite, mialgia.
· Linfocitose acentuada.
· Infecção por HIV.
· Linfadenopatia generalizada persistente.
· Colagenoses.
· Neoplasias não hematológicas.
· Sarcoidose.
Tratamento da leucemia linfoide crônica:
O tratamento a ser instituído depende do estágio da doença.
Acompanhamento, watch and wait para assintomáticos.
Tratamento da anemia hemolítica autoimune por anticorpos quentes (IgG) e púrpura trombocitopênica trombótica.
Radioterapia local, em casos de massas linfonodais volumosas.
Transplante alogênico de células hematopoiéticas mieloablativo ou não mieloablativo.
Esplenectomia, em casos de esplenomegalias volumosas.
Prognóstico da leucemia linfoide crônica:
Se agrava de forma lenta.
Padrão difuso de infiltração da medula óssea:
· 35% dos casos.
· Doença avançada.
· Pior prognóstico.
Padrão não difuso de infiltração da medula óssea:
· Padrão medular ou intersticial.
· 40% dos casos.
· Melhor prognóstico.
Padrão misto de infiltração da medula óssea.
Dependendo do estágio, a sobrevida é de 1 a 10 anos.
Sobrevida média de 4 a 5 anos.
A sobrevida da doença aumentou com a introdução de novos medicamentos direcionados contra alvos moleculares (anticorpos monoclonais e inibidores de tirosina-quinase).
Propensão a morrer em decorrência de infecções bacterianas e sepse.
Transplante de células hematopoiéticas:
O termo “transplante de medula óssea” foi abandonado e substituído por “transplante de células hematopoiéticas”, já que as células-tronco transplantadas podem ser extraídas não só da medula óssea do doador, mas também do sangue periférico ou do cordão umbilical de um recém-nascido.
O termo “transplante de células-tronco hematopoiéticas” também não é o mais adequado, pois junto com as células-tronco são transfundidas outras células progenitoras e linfócitos T citotóxicos, estes últimos responsáveis pela doença enxerto versus hospedeiro e pelo efeito terapêutico enxerto versus neoplasia.
Quimioterapia em alta dose, suficiente para erradicar a doença e que causa a mieloablação.
O objetivo do transplante de células hematopoiéticas é curar a neoplasia hematológica. O principal mecanismo para erradicar o clone neoplásico é a quimiorradioterapia mieloablativa, capaz de exterminar todas ou quase todas as células hematopoiéticas do paciente que, em seguida, recebe células novas para garantir a recuperação hematológica.
A partir das células-tronco hematopoiéticas, são produzidas todas as células do sistema hematopoiético.
Indicações do transplante de células hematopoiéticas:
Principal indicação é neoplasias hematológicas.
Pode ser indicado em doenças não neoplásicas e neoplasias não hematológicas.
Indicações:
· Anemia falciforme.
· Beta-talassemia major.
· Leucemia mieloide aguda.
· Leucemia linfoide aguda.
· Síndromes mielodisplásicas.
· Síndromes mieloproliferativas.
· Mieloma múltiplo.
· Linfoma de Hodgkin.
· Neuroblastoma.
· Tumores germinativos de ovário.
· Tumores germinativos de testículo.
· Aplasia pura de série vermelha.
· Aplasia medular.
· Hemoglobinúria paroxística noturna.
· Síndrome de Fanconi.
· Anemia de Fanconi.
· Síndrome de Chediak-Higashi.
· Síndrome de Wiskott-Aldrich.
· Imunodeficiência combinada severa.
· Osteopetrose.
· Adrenoleucodistrofia.
· Leucodistrofia metacromática infantil.
Deve-se considerar idade e condição clínica do paciente, por se tratar de uma terapêutica agressiva e com alta taxa de complicações.
Feito preferencialmente no paciente em remissão da doença.
Transplante alogênico:
Células fornecidas por outra pessoa.
O melhor tipo de transplante de células hematopoiéticas para se obter a cura de uma neoplasia hematológica.
Deve-se avaliar o doador.
Sistema humano de histocompatibilidade (HLA):
· Determina grau de compatibilidade imunológica entre doador e paciente.
· O HLA (Human Leucocyte Antigen) representa um grupo de proteínas presentes na membrana das células reconhecidas pelos linfócitos T. As células-T de um indivíduo possuem receptores que se ligam com perfeita especificidade ao HLA de suas próprias células, um mecanismo utilizado para apresentação de antígenos necessária à resposta imunológica normal. Contudo, se as células-T interagirem com um HLA diferente, como o das células de outra pessoa, estas proteínas passam a ser reconhecidas como verdadeiros antígenos, incitando uma resposta imunológica. Esse é o mecanismo da rejeição de transplantes de órgãos. Para o transplante alogênico de células hematopoiéticas, o que importa é a reação das células-T do doador com o HLA das células do receptor, o mecanismo da tão temida doença enxerto versus hospedeiro. No transplante autólogo não existe esse problema, pois as células infundidas são do próprio paciente.
· Para que a reação enxerto versus hospedeiro não aconteça (ou aconteça com menos intensidade), o transplante alogênico deve ser feito com células de um doador HLA