Toxicocinético e Toxicodinâmica

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A toxicologia é o estudo dos efeitos nocivos 
oriundos da interação de substância química ou 
agentes físicos com o organismo. A toxicocinética 
e a toxicodinâmica referem-se ao estudo dos 
mecanismos que faz uma determinada substância 
atuar sobre as funções fisiológicas de um 
organismo e a dinâmica de determinada 
substância em um organismo vivo. A exposição a 
uma substância pode ser classificada em aguda e 
crônica: 
➔ Exposição aguda: geralmente a exposição 
é única, o aparecimento dos efeitos é 
rápido, de grande intensidade e quase 
sempre surgem dentro de 24h 
➔ Exposição crônica: a exposição ao agente 
tóxico é múltipla e contínua, os efeitos são 
todos menos intensos e costumam 
aparecer após semanas ou meses. 
Há dois tipos de efeito nocivos: 
➔ Alterações estruturais: podem ser macro 
ou microscópios por lesões anatômicas ou 
histológicas 
➔ De resposta: resposta do organismo 
frente a agressão, podendo causar lesões 
psíquicas, fisiopatológicas ou bioquímicas. 
O veneno é definido pela dose. O veneno de rato 
tem como princípio ativo a varfarina 1%, que é 
um anticoagulante. 
Toxicocinética: 
É o estudo do caminho percorrido pelos tóxicos 
no organismo. Tudo que o organismo faz como 
tóxico. Na toxicocinética ocorre a absorção, 
distribuição, metabolização e excreção do tóxico, 
após sua exposição. 
Processo toxicocinético do chumbinho: tem como 
princípio ativo a aldicarbe, que é um defensivo 
agrícola da família dos carbamatos; entra em 
contato com o organismo e procura o alvo e há 
uma resposta, liga-se a acetilcolinesterase de 
forma a indisponibiliza-la e há uma estimulação 
do sistema colinérgico. Logo a resposta é sobre 
inibição enzimática. 
 
 
1) Absorção: refere-se à entrada de uma 
substância em um organismo vivo até sua 
chegada à corrente sanguínea. O transporte 
ocorre através das membranas biológicas pode se 
dar pelo transporte passivo ou difusão simples, 
transporte ativo mediado por carreador, difusão 
facilitada, além de fagocitose e pinocitose. 
2) Distribuição: há uma distribuição para todos os 
tecidos do organismo, havendo, inicialmente 
maior concentração em órgãos mais perfundido, 
posteriormente, há um equilíbrio entre todos os 
compartimentos orgânicos. O equilíbrio da 
distribuição entre os vários compartimentos 
depende da capacidade de uma substância 
atravessar as barreiras teciduais de cada 
compartimento da ligação às proteínas 
plasmáticas e teciduais da substância, da 
ionização e da lipo ou hidrossolubilidade das 
moléculas da substância. 
A albumina é a proteína plasmática mais 
importante envolvida na ligação com fármacos e 
agentes tóxicos. Quando uma substância se liga a 
proteínas (ligação reversível) somente a fração 
livre tem a capacidade de deixar o plasma para 
exercer sua ação. O estado geral do paciente 
intoxicado (hipoproteinemia) e a competição 
entre dois agentes tóxicos pela ligação à proteína 
podem resultar em maior quantidade de 
substância na forma livre e, por conseguinte, no 
aparecimento dos efeitos tóxicos. O organismo 
para diminuir e evitar os efeitos nocivos do 
tóxico, redistribui o tóxico, retirando dos tecidos 
aos quais tem maior efeito nocivo. 
3) Metabolização: Reduz e/ou evita os efeitos 
tóxicos. Consiste na transformação de uma 
substância dentro do organismo no qual são 
Etapas: 
formados metabólitos mais polares e menos 
lipossolúveis, favorecendo a sua excreção. O 
fígado é o principal órgão responsável pela 
metabolização, visto que apresenta maior 
quantidade e variedade de enzimas. Um 
metabólito pode apresentar uma atividade 
farmacológica igual ou superior à da substância 
original, sendo responsável por importantes 
efeitos tóxicos, ter menor atividade ou ser inativa 
em relação à substância original. 
A reação de fase 1 convertem os agentes tóxicos 
originais em metabólitos mais polares por 
oxidação, redução ou hidrólise e acontecem, 
normalmente, no sistema microssomal hepático, 
no interior do REL. 
A reação de fase 2 envolve o acoplamento de 
entre os agentes tóxicos, seus substratos 
endógenos (ácido glicurônico, acetatos radicais 
sulfatos, aminoácidos) e seus metabólitos. Os 
produtos da reação 1 sofrem reações mais 
profundas na fase 2, inativando fármacos que 
possuem atividade farmacológica e aumentando 
sua hidrossolubilidade. 
A biotransformação pode sofrer influência de 
diversos fatores internos e externos. Dentre os 
fatores internos podem-se citar: espécie, fatores 
genéticos, sexo, idade, peso e estado geral do 
animal. Os fatores externos são meio ambientes, 
temperatura, dieta. 
4) Excreção: A substância é eliminada por 
diferentes vias de excreção. A excreção renal é o 
principal processo de eliminação de substância 
polares ou pouco lipossolúveis em pH fisiológico, 
no entanto, situações como alta ligação às 
proteínas plasmáticas, reabsorção em nível de 
porção distal do nefron e pH do meio podem 
influenciar no processo. Uma forma de interferir 
para que uma substância tóxica seja eliminada 
mais rapidamente é a utilização de fármacos que 
promovam a mudança do pH urinário, ou seja, a 
alcalinização da urina favorece a eliminação de 
substâncias ácidas fracas e a acidificação da urina 
favorece a excreção de uma substância de caráter 
básico. A depuração renal é o processo pelo qual 
o toxicante é removido permanentemente da 
circulação. 
A excreção biliar refere-se à excreção da 
substância toxica pela via hepática, por 
intermédio da bile. Por esta via são eliminadas 
substâncias orgânicas polares e com peso 
molecular elevado. Quando a substância chega ao 
intestino, ela pode sofrer um processo de 
reabsorção denominado ciclo entero-hepatico e 
que dependerá da sua lipossolubilidade ou da sua 
conjugação com glicuronídeos. 
A excreção pelo leite de uma substância tóxica se 
dá principalmente pela característica do pH do 
leite, 6,5 em relação ao pH sanguíneo, o que 
favorece a eliminação de substâncias básicas. 
O carvão ativado, administrado por via oral é um 
agente adsorvente, as substâncias que causam 
intoxicação são eliminadas pelas fezes. 
Gotas lipídicas, administrada por via IV, cai na 
circulação sistêmica no organismo e se ligam a 
molécula lipofílicas. 
Toxicodinâmica: 
É o estudo da natureza da ação tóxica exercida 
por substâncias químicas sobre o sistema 
biológico, sob o ponto vista bioquímico e 
molecular. 
A classificação pode ser específica (biológica) ou 
inespecífica (físico-quimica). 
Os mecanismos específicos são aqueles cuja ação 
decorre de sua estrutura química. Há ligação do 
agente tóxico com um receptor, formando um 
complexo que acarreta alteração da função 
celular. Pode ser mediada por receptores com 
tradução e pode não ser mediada por receptores, 
onde não há tradução de sinal. 
➔ Receptores de membrana: ligados a canais 
iônicos 
➔ Receptores acoplados a proteína G 
➔ Receptores ligados a tirosina quinase 
➔ Receptores nucleares: envolvidos com a 
transcrição gênica- pode ocasionar 
mudança na interação gênica. 
OBS: os tóxicos vão se ligar a proteínas do 
organismo. 
Os mecanismos inespecíficos são aqueles que não 
atuam em um determinado receptor, mas 
provocam alterações nas propriedades físico-
químicas, mudando mecanismos importantes da 
função celular, promovendo desorganização de 
vários processos metabólicos. As lesões 
geralmente surgem de forma rápida e sem 
período de latência. O alvo para ação dos agentes 
tóxicos no animal são moléculas proteicas com 
função de enzima, moléculas transportadoras, 
canais iônicos, receptores de neurotransmissores. 
➔ Alterações na pressão osmótica: exemplo: 
o sulfato de magnésio atrai a água 
presente na parede intestinal 
aumentando o volume, trânsito, intestinal 
facilitando a excreção. 
➔ Transportador: exemplo: a monensina 
(antibiótico ionóforo) utilizado em vacas 
leiteiras, possuemuma parte hidrofílica e 
uma parte hidrofóbica, caminha 
livremente através de membranas 
celulares, transporta íons de um lado para 
outro das células mudando o gradiente 
eletroquímico- o que causa o efeito 
antibacteriano, mudando o gradiente das 
células bacterianas e cardíacas (alteração 
no pH e efeitos tóxicos cardíacos). 
➔ Adsorção por meio de agentes 
adsorventes: exemplo: carvão ativado. 
Os não mediados atuam através enzimas, 
agem no DNA, nos microtúbulos das células, 
nos ribossomos das células e nos canais 
iônicos. 
Exemplo: organofosforado- antiparasitário- 
inibe a acetilcolinesterase; faz a 
hiperestimulação do sistema colinérgico, 
pode ter efeito tóxico dependendo da dose. 
Inibindo a acetilcolinesterase, não terá 
acetilcolina sendo quebrado, logo não liga 
mais no neurônio pós-sináptico. 
 
 
 
 
 
Condições de exposição aos tóxicos: 
1) Dose concentração: 
2) Estado fisiológico: O fluxin meglumine 
(AINE), em equinos em repouso, 20% vão para 
vai para os rins, podendo causar uma IRC; 
como animal em exercício executante, apenas 
2% vão para os rins, 
3) Características fisíco-químicas: depende do 
tamanho, da lipossolubilidade e estabilidade. 
Ex1: carambola- oxalatos solúveis- chega no 
sangue formando o complexo oxalatos 
solúveis + cálcio insolúvel, formando cristais 
causando uma lesão renal. Ex2: Comigo-
ninguém-pode – oxalato de cálcio causa lesão 
na mucosa d TGI. 
4) Susceptibilidade individual: espécie do 
indivíduo, raça, peso, sexo e idade. Ex1: os 
gatos possuem deficiência na conjugação com 
ácido glicurônico, o que causa intoxicação por 
aspirina. Ex2: os cães possuem mutação no 
gene MDR1/ABCB1 na sua forma funcional, 
que codifica a glicoproteína P (bomba de 
efluxo), a glicoproteína tem como função 
retirar de dentro das células algumas 
substâncias e jogar para fora, são importantes 
em órgãos vitais, a barreira hematoencefálica 
é cheia de glicoproteína P. O MDR1 -/- 
codifica glicoproteína P afuncional, bem 
comum em Bordie Coller, logo a ivermectina é 
um dos substratos da glicoproteína P 
causando neurotoxicidade em Collies. 
5) Duração/frequência de exposição: Luz U.V 
e plantas tóxicas (morte súbita, consumo a 
longo prazo). Ex: intoxicação por chumbo. 
6) Via de exposição: toxina crotálica 
(cascavel)- via tópica, IM (mais grave pela alta 
irrigação) e SC. O grau de gravidade depende 
da via. 
 
 
Nas células cardíacas há receptores beta1 
ligados a proteína G, quando há presença de 
adrenalina (agonista), a proteína G 
transforma ATP em AMPc, que por sua vez 
estimula a entrada de Ca+2 na célula. Há dois 
transportadores que agem em cotransporte, 
sendo eles: a Na+/K- ATPase, transporta 2 
moléculas de K+ para dentro da célula e retira 
3 moléculas de Na+2 para fora da célula, e o 
transportador de Ca+ para fora de célula e o 
de 3 moléculas de Na+2 para dentro da célula 
(para funcionar o transporte de Ca+2, tem 
que funcionar o de Na+2/K+); este 
mecanismo estimula a enzima fosfodiesterase 
a transformar AMPc em AMP que estimula a 
abertura de canais de Ca+2, aumentando 
assim as concentrações de Ca+2, tendo assim 
a contração do coração, logo, têm-se um 
efeito inotrópico positivo. 
Medicamentos: 
➔ Atenolol: utilizados em cardiomiopatia em 
felinos, age no receptor beta1, sendo um 
beta bloqueador, logo não há ativação da 
proteína G, não há transformação de ATP 
em AMPc, logo não há abertura de canais 
de Ca+2 
➔ Pimobendam: age dentro da célula, 
inibindo a fosfodiesterase, logo não há a 
conversão de AMPc em AMP, logo há 
estimulação da abertura dos canais de 
Ca+2. 
➔ Digoxina: usado em fibrilação cárdica, age 
nos transportadores de Na+/K+ ATPase 
➔ Aflatoxina: utilizado em intoxicação por 
micotoxina- quando entra em contato 
com o organismo sofre metabolização 
com epoxidação, a aflatoxina juntamente 
com o epóxido se liga a guanina, que é 
utilizada na célula para integrar o DNA, 
altera o DNA e a síntese de proteínas é 
prejudicada. 
 Fisiologia da célula cardíaca: