ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

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MÓDULO III: ANEMIAS E PERDA DE SANGUE 
ANA LUÍZA A. PAIVA – 5° PERÍODO 2022/1 
 
OBJETIVOS 
1. Relacionar as etiologias com a fisiopatologia das 
anemias megaloblásticas. 
 
2. Descrever o metabolismo e importância da 
vitamina B12 e ácido fólico. 
 
3. Descrever as manifestações clínicas e laboratoriais 
das anemias megaloblásticas por deficiência de 
ácido fólico e vitamina B12 (enfatizar anemia 
perniciosa: epidemiologia, etiologia, 
fisiopatologia, diagnóstico e tratamento). 
 
4. Identificar possíveis diagnósticos diferenciais das 
anemias megaloblásticas. 
 
5. Discutir os aspectos gerais do tratamento e 
medidas preventivas. 
REFERÊNCIAS 
HOFFBRAND, A V.; MOSS, P. A H. Fundamentos em 
hematologia de Hoffbrand. 7ª. ed. Porto Alegre: 
Artmed, 2018. 
ZAGO, Marco Antônio; FALCÃO, Roberto Passetto; 
PASQUINI, Ricardo. Tratado de hematologia. São 
Paulo: Atheneu, 2013. 
METABOLISMO DA VITAMINA B12 E ÁCIDO FÓLICO 
 
Tanto os folatos como a vitamina B12 são 
indispensáveis para a síntese da timidina, um dos 
nucleotídeos que compõem o DNA. 
 
VITAMINA B12 
 
A vitamina é encontrada em alimentos de origem 
animal, como fígado, carnes em geral, peixe e 
laticínios, mas não ocorre em frutas, cereais e 
verduras. 
 
A B12 é liberada das proteínas às quais vem ligada 
nos alimentos e se combina com a glicoproteína 
fator intrínseco (FI), sintetizada pelas células 
parietais gástricas. 
 
O complexo FI-B12 liga-se, então, a um receptor 
de superfície específico para FI, a cubilina. 
 
A cubilina liga-se a uma segunda proteína, 
amnionless*, que promove endocitose do 
complexo cubilina/FI-B12 nas células do íleo, onde 
a B12 é absorvida e o FI é destruído. 
 
A vitamina B12 é absorvida no sangue portal, onde 
se liga à proteína plasmática transcobalamina (TC 
ou transcobalamina II), que entrega B12 à medula 
óssea e a outros tecidos. 
 
Obs: A deficiência de TC causa anemia 
megaloblástica, uma vez que a B12 não entra na 
medula óssea (e em outras células) a partir do 
plasma, porém o nível sérico de B12 na deficiência 
de TC é normal. 
 
Isso ocorre pelo fato de a maior parte da B12 no 
plasma estar ligada a outra proteína de transporte, 
a haptocorrina (também chamada de 
transcobalamina I), uma glicoproteína 
amplamente sintetizada por granulo ́citos e 
macro ́fagos. 
 
 
 
A vitamina B12 atua como coenzima da conversão 
de homocisteína em metionina e na conversão de 
CoA em succinil-CoA. 
Anemia Megaloblástica 
Problema 03 
 
 
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Na ausência de vitamina B12, o folato vai se 
transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma 
forma de transporte do folato, inútil para síntese 
da timidina e do DNA. 
 
ÁCIDO FÓLICO 
 
O ácido fólico (pteroilglutâmico) é o composto-
base de um grande grupo de compostos 
derivados, os folatos. 
 
O folato pode ser encontrado em vegetais verdes, 
fígados e frutas, sendo absorvido no duodeno e 
jejuno proximal. 
 
No plasma, o folato é convertido em metiltetra-
hidrofolato (metil-THF). 
 
O metil-THF ao entrar na célula, sofre ação da 
metionina sintetase, dependente da vitamina B12 
para sua ação, e se transforma na sua forma ativa, 
o poliglutamato (THF) pela adição de 4 a 6 me- 
tades glutamato. 
 
Os folatos são necessários em várias reações 
bioquímicas envolvendo transferência de 
unidades de um carbono, em interconversões de 
aminoácidos, como na conversão de ho- 
mocisteína em metionina e na de serina em 
glicina, bem como na síntese de precursores 
purínicos de DNA. 
 
Parte do folato plasmático é excretado na bile e 
reabsorvido no jejuno. Uma proporção 
considerável do folato do organismo está 
envolvida nesta circulação êntero-hepática, e por 
isso os distúrbios do trânsito intestinal, que 
diminuem a quantidade absorvida, facilmente 
induzem carência de folato. 
 
 
 
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 
 
É um distúrbio causado pelo bloqueio da síntese 
de DNA, que se caracteriza por um estado em que 
a divisão celular se torna lenta a despeito do 
crescimento citoplasmático. 
 
O defeito básico responsável por essa assincronia 
é a síntese defeituosa de DNA, geralmente cau- 
sada por deficie ̂ncia de vitamina B12 ou de folato. 
CAUSAS DE CARÊNCIAS 
As anemias por deficiência de folatos ou de 
vitamina B, resultam de um desequilíbrio entre a 
disponibilidade e a demanda, provocando o 
esgotamento das reservas orgânicas. 
 
No caso da vitamina B12, os depósitos são 
habitualmente suficientes para manter a 
eritropoese por 2 A 5 anos após haver cessado a 
absorção, enquanto que as reservas de folatos 
são suficientes apenas para 3 ou 4 meses. 
 
CAUSAS DE CARÊNCIA DE VITAMINA B12 OU 
COBALAMINA 
 
Dieta: necessidades diárias é de 0,5-2 g/dia (quase 
insignificante), e por isso a carência de vitamina 
B12, de origem alimentar é rara: somente ocorre 
 
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em vegetarianos estritos após vários anos sem 
ingerir alimento de origem animal. 
 
Absorção: o complexo de vitamina B12/FI é 
captado pelos receptores das células epiteliais do 
íleo e a vitamina B12 é absorvida. Qualquer 
alteração desses passos da absorção leva à 
deficiência de vitamina B12. 
 
Anemia perniciosa: causa mais comum de 
deficiência de vitamina B12, sendo ela, uma 
doença de natureza provavelmente imunológica, 
em que ocorre atrofia e inflamação crônica da 
mucosa gástrica (gastrite atrófica), levando a 
ocorrência concomitante de fator intrínseco e da 
secreção de ácido clorídrico, com consequente 
má absorção da vitamina B12. 
 
O diagnóstico de anemia perniciosa implica a 
presença de anemia megaloblástica por 
carência de vitamina B12, associada à gastrite 
atrófica, demonstrada por exame anatomo-
patológico obtido por biópsia endoscópica. 
 
Existem dois tipos básicos de gastrite: 
 
-Gastrite do tipo A (autoimune): relacionado à 
anemia perniciosa e envolve o fundo e o corpo do 
estômago, poupando o antro. Envolve a presença 
de anticorpos contra células parietais e contra 
fator intrínseco, acloridria, níveis séricos reduzidos 
de pepsinogênio e níveis elevados de gastrina. 
 
- Gastrite do tipo B (não imune): compromete o 
fundo, o corpo e o antro. À gastrite do tipo À, além 
de estar associada à anemia perniciosa. 
Geralmente causada pela infecção pelo 
Helicobacter pylori, e os níveis de gastrina são 
reduzidos pela destruição das células do antro. 
 
Transporte e metabolismo: no plasma, a vitamina 
B12 é transportada conjugada a 2 proteínas 
denominadas transcobalamina I e II. 
 
À maior parte da vitamina B12 do plasma (cerca de 
80%) está ligada à transcobalamina I, que tem um 
turn-over muito lento, sendo essencialmente 
inacessível aos tecidos; por isso, deficiência 
congênita de transcobalamina I é associada a 
baixos níveis séricos de vitamina B12, sem 
manifestações clínicas. 
 
Já a pequena percentagem de vitamina B12 ligada 
à transcobalamina II tem um turn-over muito 
rápido, e sua ausência congênita produz uma 
forma rara de anemia megaloblástica grave com 
níveis séricos de vitamina B12 normais. 
 
Outras causas: a gastrectomia total ou parcial, 
pacientes com obesidade mórbida, tratada 
cirurgicamente com curto-circuito gástrico; 
pessoas idosas (dissociação inadequada da 
cobalamina da proteína alimentar resultante de 
alterações gástricas com atrofia parcial da 
mucosa); doenças do íleo terminal (espru, doença 
celíaca, enterite regional e ressecção ileal); 
drogas (PAS, colchicina, colestiramina, 
neomicina); deficiência congênita de fator 
intrínseco, e o defeito ou ausência congênita de 
receptores para fator intrínseco nas células ileais 
(síndrome de Imerstund-Grãsbeck). 
 
CAUSAS DE CARÊNCIA DE FOLATOS 
 
À causamais comum de carência de folatos é a 
dieta inadequada, por vezes associada a uma 
condição em que aumentam as necessidades 
diárias (gravidez ou o crescimento). 
 
Outras causas comuns são alcoolismo, idade 
avançada, doenças intestinais associadas à má 
absorção, pobreza e desnutrição. 
 
Dieta: o cozimento excessivo (vegetais, fígado e 
fruta) pode remover ou destruir grande 
porcentagem do folato dos alimentos. 
As necessidades mínimas diárias são cerca de 50 
µg (microgramas) na criança e 100 µg no adulto, 
e a quantidade mínima recomendada na dieta do 
adulto é de 400 g . 
 
Absorção: a má absorção de folatos pode ser 
causada por doenças intestinais crônicas com 
diarreia (doença celíaca, o espru tropical e a 
enterite regional) drogas como os 
anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, 
carbamazepina, fenobarbital) e álcool. 
 
Transporte e metabolismo: numerosas drogas 
inibem a di-hidrofolato redutase, como 
metotrexate (antineoplásico), pirimetamina e 
trimetoprim (em associação com sulfametoxazol). 
 
Aumento das necessidades: a demanda de ácido 
 
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fólico aumenta em pessoas com intensa 
proliferação celular e a síntese de DNA, tais como: 
 
-Portadores de dermatites crônicas exfoliativas, 
-Anemias hemolíticas crônicas 
-Neoplasias 
-2 primeiros anos de vida. 
-Gravidez (a anemia megaloblástica ocorre 
geralmente no 3° trimestre) 
 
Obs: Por ser um micronutriente crítico na 
neurogênese, recomenda-se suplementação 
com ácido fólico na dose de 1mg/dia a partir do 
1° mês da gravidez. 
 
Erros inatos: compreendem a má absorção do 
folato, a deficiência de metilenotetraidrofolato e 
deficiência de glutamato formiminotransferase. 
FISIOPATOLOGIA 
 
A síntese inadequada de DNA tem como 
consequência modificações no ciclo celular, 
retardo da duplicação e defeitos no reparo do 
DNA. 
 
A síntese de RNA não está alterada, pois a timidina 
não é necessária para sua síntese. 
A maioria das células com lesões cromossômicas 
graves não é capaz de completar a divisão 
celular, sendo prematuramente destruídas na 
medula óssea. 
 
 
A intensa desordem da maturação nuclear das 3 
linhagens, mais evidente na série eritroide, produz 
um aumento de morte celular intramedular: 
apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem e 
tornam-se viáveis para o sangue periférico 
(hematopoese ineficaz). 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS 
À principal manifestação clínica é a anemia 
(fraqueza, palidez, dispneia, claudicação 
intermitente); apesar de plaquetopenia e 
neutropenia ocorrerem com frequência. 
O paciente pode ter icterícia leve (colorac ̧ão 
amarelo-limão) pelo excesso de catabolismo de 
hemoglobina, resultante do aumento da 
eritropoese ineficaz na medula óssea. 
À deficiência da síntese de DNA afeta a divisão 
celular em outros tecidos em que há rápida 
multiplicação, em especial os epitélios do tubo 
digestivo, originando queixas de diarreia, glossite 
(ardência, dor e aparência vermelha da língua, 
“língua careca”), queilite e perda do apetite. 
A deficiência de vitamina B12, determina ainda 
uma degeneração do cordão posterior da medula 
espinal (carência de S-adenosil-metionina 
resultante de menor suprimento de metionina). 
O quadro resultante, denominado “degeneração 
combinada subaguda da medula espinhal”, inclui 
sensações parestésicas dos pés (formigamento ou 
picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas de 
distúrbios motores (dificuldades da marcha, 
redução da sensibilidade vibratória, 
comprometimento da sensibilidade postural, 
marcha atáxica, sinal de Romberg) e 
comprometimentos das sensibilidades 
termoalgésica e dolorosa “em bota” ou “em luva”. 
O envolvimento do cordão lateral é menos 
frequente, manifestando-se por espasticidade e 
sinal de Babinski. 
À tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é 
clássica na deficiência de vitamina B12, mas os 
sintomas iniciais variam muito. 
Manifestações mentais: depressão e os déficits de 
memória, disfunção cognitiva e demência, além 
de distúrbios psiquiátricos graves como 
alucinações, paranoias, esquizofrenia. 
A deficiência de folatos não causa envolvimento 
do sistema nervoso, mas a deficiência durante a 
 
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gravidez aumenta a incidência de defeitos de 
tubo neural em recém-nascidos. 
Uma das manifestações clássicas da anemia 
perniciosa é a perda de papilas da língua, que 
fica lisa, brilhante e intensamente vermelha 
(“língua careca”). 
DIAGNÓSTICO 
Para o diagnóstico correto é necessárias 3 
abordagens nesses pacientes: 
1°: reconhecer se a anemia megaloblástica está 
presente 
2°: distinguir entre as deficiências de vitamina B12 
e folato; 
3°: determinar a causa 
CLÍNICA: as manifestações megaloblásticas da 
deficiência de vitamina B12 e de folatos são 
clinicamente indistinguíveis a não ser pela história 
recente (ao redor de 6 meses) na deficiência de 
folato e mais prolongada (3 anos ou mais) na 
deficiência de vitamina B12. 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL 
Anemia macrocítica e normocrômica. 
SANGUE PERIFÉRICO: os principais achados são: 
• Hb baixa 
• Macrocítose 
• Leucopenia 
• Trombocitopenia 
• Anisocitose 
• Poiquilocitose 
• Granulócitos polisegmentados 
• Reticulócitos normal ou baixo, mas o cálculo do 
índice de reticulócitos corrigido indica anemia 
hipoproliferativa. 
As alterações morfológicas no esfregaço do 
sangue periférico são: 
a) eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose 
com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de 
Howell-Jolly, anel de Cabot, eritroblastos, e até 
megaloblastos; 
b) gramulócitos: hipersegmentação nuclear, com 
presença de neutrófilos polissegmentados 
reconhecidos por no mínimo 5% de neutrófilos 
com 5 lobos (regra dos 5) ou um neutrófilo com 6 
ou mais lobos 
c) leucócitos: leucopenia com neutropenia, 
podendo os leucócitos chegar até abaixo de 
2.000/uL 
d) plaquetas: trombocitopenia com 30.000 a 
100.000 plaquetas/uL . 
 
MEDULA ÓSSEA: intensa hiperplasia da medula 
óssea, com acentuada hiperplasia da linhagem 
eritroide (megaloblastos): eritroblastos mais 
volumosos que o normal, com núcleos com 
estrutura mais granular e menos condensada. 
Além disso, há grandes quantidades de 
aberrações citológicas (megaloblastos gigantes 
ou com núcleos polilobulados, binucleados). 
Às alterações na série branca são representadas 
principalmente por mielócitos e metamielócitos 
de volume aumentado, contendo núcleo gigante. 
O ferro medular está aumentado em virtude da 
eritropoese ineficaz e geralmente há grande 
número de sideroblastos, mas só raramente há 
sideroblastos em anel. 
 
DOSAGEM DAS VITAMINAS: 
 
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Deficiência de folato 
Dosagens de vitamina B12 sérica: normais ou 
aumentados 
Folato sérico: diminuído 
Folato eritrocitário (melhor na avaliação dos 
depósitos de folato poque não sofre influência de 
drogas ou dieta): diminuído 
Na deficiência de vitamina B12 
Dosagens de vitamina B12 sérica: diminuído 
Folato sérico: normal 
Folato eritrocitário: normal 
PESQUISA DE METABÓLITOS. 
Dosagem sérica de ácido metilmalônico e de 
homocisteína total: pode auxiliar na diferenciação 
das duas anemias megaloblásticas, porém é de 
alto custo. 
↑ homocisteína total = deficiência de vitamina B12 
e de folato. 
↑ ácido metilmalônico = deficiência de vitamina 
B12. 
TRATAMENTO 
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE VITAMINA B12 
A anemia perniciosa deve ser tratada com 
vitamina B12 por via parenteral por toda a vida, 
uma vez que o defeito de absorção é irreversível. 
Inicialmente é administrado 1000 microgramas 
(via parenteral) por dia, durante 7 dias, seguidos 
de 1000 microgramas 2x por semana por 3 a 4 
mesese 100 microgramas mensamente durante 
toda a vida no caso de anemia perninciosa. 
TRATAMENTO DA CARÊNCIA DE FOLATO 
-Correção da dieta, aumentando a ingestão de 
verduras, frutas e fígado. 
-Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até 
que a causa da carência tenha sido removida. 
Tratamento permanente é necessário em 
pacientes que têm doenças que aumentam o 
consumo de folatos, como anemias hemolíticas 
crônicas e pacientes submetidos à diálise. 
*Aumento de reticulócitos em torno do 7° dia após 
reposição indica boa resposta ao tratamento. 
PROFILAXIA 
A vitamina B12 deve ser administrada 
periodicamente em pacientes com gastrectomia 
total, cirurgia bariátrica ou ressecção ileal. 
Na gestação, o ácido fólico é administrado na 
dose de 400 mg diários pelo menos 90 dias antes 
da gestação. 
5 a 10 microgramas de ácido fólico diariamente p/ 
vegetarianos. 
O ácido fólico também é administrado em 
pacientes em diálise crônica, com anemia 
hemolítica grave e com mielofibrose primária e 
em crianças prematuras. 
A fortificação de alimentos com ácido fólico (p. 
ex., farinhas ou grãos) é praticada em mais de 70 
países, incluindo os Estados Unidos e o Brasil, para 
diminuir a incidência de DTN.