Anemia megaloblástica

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Anemia megaloblástica 
É um distúrbio ocasionado por um bloqueio na síntese 
do DNA 
CARACTERÍSTICAS 
 Divisão celular se torna lenta 
 Assincronia da maturação do núcleo em 
relação ao citoplasma 
 As células se preparam para uma divisão que 
não ocorre e acabam se tornando maiores 
 Alteração ocorre nos eritroblastos  
alteração nuclear  megaloblastos 
 Células mais afetadas: MO (medula óssea – 
precursoras); mucosa trato gastro intestinal. 
 Não é o mesmo que anemia macrocística, 
anemia megaloblástica é uma das causas de 
macrocitose 
 Megaloblastos são destruídos por macrófagos 
 eritropoiese ineficaz 
 Hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos 
 Principal causa: carência de vitamina B12 
e/ou acido fólico; uso de medicamentos 
FISIOLOGIA DO ÁCIDO FÓLICO E VIT B12 
Folato: 
 FONTE: Folato vem principalmente de 
vegetais verdes, fígado, aveia e algumas 
frutas. 
 QUANTIDADE: Necessidade mínima da 
vitamina: 50-200ug (dependendo da demanda 
metabólica pode aumentar para 200-
800ug/dia) 
 ABSORÇÃO: Absorção no duodeno ou jejuno 
proximal através de enzimas 
carboxipeptidases que converter o 
poliglutamato para absorção 
 CIRCULAÇÃO: Após absorção circula como 
Metiltetraidrofolato (MHTF) sob forma de 
monoglutamato, ligado a proteínas. 
 INTRACELULAR: Ao adentrar a célula o 
grupamento metil é retirado liberando 
tetraidrofolato (THF) (poliglutamato – forma 
ativa) 
 ARMAZENAMENTO: Fígado é o maior 
depósito corpóreo de folato 
 EXCRESSÃO: Folato é secretado na bile para 
ser reabsorvido no jejuno. 
 RELAÇÃO COM VITB12: a vitamina b12 atua 
como mantenedora do folato no meio 
intracelular (conversão em forma poliglut) 
 Causas da deficiência: 
dieta inadequda 
Má absorção: distúrbios primários da 
mucosa, uso de fármacos hemodiálise. 
Utilização exagerada da vitamina 
VIT B12: 
 Semelhante ao heme 
 FONTE: Não consegue ser sintetizada no 
corpo humano; Deve fazer parte da dieta 
 Encontrada em composto de origem animal. 
 QUANTIDADE: 2,5ug dia  quantidade 
corpórea total 2-4mg, sendo metade dela no 
fígado. 
 Estoque estável: precisaria de 10-15 anos 
com dieta pobre em cobalamina para ver 
sinais ou 3-6 anos caso a absorção esteja 
prejudicada 
 Mais causada por problemas absortivos 
 ABSORÇÃO: 
1. Vem ligada a proteínas alimentares; 
2. Sofre ação do suco gástrico e da pepsina 
para se desprender 
3. Liga-se novamente a glicoproteína (Ligante 
R), secretado na saliva e mucosa gástrica. 
4. VITb12-ligante R é dissolvido no duodeno 
por ação das proteases pancreáticas 
5. vitb12 é captada pelo Fator intrínseco (FI) – 
produzido pelas células parietais do fundo e 
corpo gástrico 
6. Completo b12-FI é resistente a degradação 
proteolítica  segue até o íleo onde os 
receptores da borda de escova absorverão. 
 CIRCULAÇÃO: VITb12 no interior da mucosa ileal 
liga-se a proteína transportadora 
(transcobalamina II – TC-II) que a transporta para 
o plasma. 
TC-II tem meia vida curta e por isso depois de o 
transportador ser destruído aVITb12 passa a ser 
carregada pela TC-I e TC-III. 
 
BIOQUÍMICA 
 
ÁCIDO FÓLICO 
 Função primordial é a transferência de 1 carbona 
para aceptores que darão origem a bases 
nitrogenadas (purinas e pirimidias) para produção 
do DNA 
 Folato doador é o tetraidrofolato (THF) 
 Após doar o THF é convertido em diidrofolato 
(DHF) 
 Para transformar DHF em THF novamente é 
necessária diidrofolato redutase. 
VITAMINA B12 
 É cofator de duas importantes reações 
1. METABOLISMO DO FOLATO 
MTHF: forma circulante do folato que precisa ser 
convertida na forma celular THF 
Conversão de MTHF em THF é feita pela metionina 
sintase a partir de VIT b12 como cofator 
Deficiencia de VIT b12 provoca estado de 
deficiência celular de folato. 
Por esse motivo apenas a reposição de acido fólico 
não é o suficiente 
 
OBS: Na reação da metionina sintase em retirar o 
metil do THF (MTHFTHF) esse metil é transferido 
para homocisteína e assim forma-se metionina. 
Porém com a ausência da reação por deficiência de 
vitb12 não ocorre essa conjugação e homocisteína se 
eleva. Homocisteína é lesiva ao endotélio. 
 
2. CONVERSÃO DE METILMALONIL COA EM SUCCINIL 
COA. 
VITb12 atua como cofator 
Na deficiência de VITb12, mas não de acido fólico 
aumentam-se os níveis ´sericos e urinários de acido 
metilmalônico. 
IMPORTANTE: o quadro neurológico da carência de 
B12 deve-se a 
Níveis aumentados de metilmalonil CoA que 
promoverão síntese de ácidos graxos não fisiológicos 
que se incorporarão aos lipídios neuronais; 
Ausência da metionina reduzida, reduz a produção 
de fosfolipídios contendo colina (elemento 
fundamental para bainha de mielina). 
 
ORIGEM DAS DEFICIÊNCIAS VITAMÍNICAS 
FOLATO: 
 A principal em população geral é o alcolismo 
 LACTENTES: reservas são reduzidas ao nascimento 
e podem ser rapidamente depletadas com o 
crescimento. Nos prematuros as necessidades são 
ainda mais elevadas. 
Concentração de ácido fólico no leite depende 
ads reservas materna e duração da lactação 
Suplementação de ácido fólico 50ug/dia e ferro 
é indicada em regiões onde a prevalência de 
anemina carencial na infância supera 40% OU se a 
alimentação não for por leite materno. 
 
VITAMINA B12: 
 A principal é anemia perniciosa: ausência do fator 
intrínseco FI (não ocorre conjugação com a vitB12, 
portanto não consegue ser absorvida pela íleo) 
 
 
 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS – deficiência de B12 
 
HEMATOLÓGICAS 
 
 Anemia: palpitações, fraqueza, cefaleia, 
irritabilidade 
 São capazes de tolerar níveis baixos de 
hemoglobina, pois foram acostumando, visto que 
a anemia se instala insindiosamente. 
 
DIGESTIVAS 
 Diarreia 
 Perda ponderal 
 Sensação dolorosa na língua – atrofia de papilas 
(glossite) 
 Quelite angular 
 
NEUROLÓGICAS 
 Podem ocorrer com hemograma absolutamente 
normal e somente com B12 baixa 
 Parestesia em extremidades (alteração mais 
precoce) – decorrente de polineuropatia 
 Diminuição da sensibilidade profunda 
(prorpioceptiva e vibratória) 
 Desequilibrio, marcha atáxica, sinal de romberg 
(perda de propriocepção insconsciente nos 
membros inferiores) 
 Fraqueza, espasticidade nos membros inferiores 
com sinal de babinski, hiperreflexia profunda 
(síndrome piramidal nos membros inferiores). 
 Déficits cognitivos, demência e psicoses. 
 
OBS: O Acometimento da sensibilidade profunda 
(cordão posterior da medula espinhal) associado ao 
comprometimento dos feixes piramidais é chamado 
de Sindrome dos sistemas combinados ou mielinose 
funicular. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS – Anemia perniciosa 
 Desenvolvimento de autoanticorpos que atacam 
as células do fundo gástrico (parietais)  reduz 
acido gástrico, pepsina e FI 
 Desenvolve-se: hipocloridria + anemia 
megaloblástica por má absorção de B12 
 Mais comum em indivíduos de 45-65 anos. Rara 
antes dos 30 anos 
 Atinge mais mulheres, olhos azuis, cabelos 
brancos precoces 
 Associada a outras afecções autoimunes – 
tireoidite de Hashimoto, vitiligo, doença de 
addison, doença de Graves. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS – deficiência de acido 
fólico. 
 Geralmente desnutridos 
 Sintomas semelhantes a anemia por deficiência 
de B12 
 Exceto por: 
1. Achados do aparelho disgestivo são mais 
exuberantes 
2. Não ocorrem manifestações neurológicas 
 Pode cursar com hiperpigmentação difusa da pele 
ou somente das pregas cutâneas. 
LABORATÓRIO 
1. HEMOGRAMA 
 VCM: aumentado. Pode chegar até 140fL. 
Existem outras causas, porém VCM>110 é 
diagnóstico bem provável; VCM>120fL 
praticamente não há outro diagnóstico. 
 CHCM: normal 
 Anisocitose com aumento de RDW – comum 
 Analise de HEM anteriores pode revelar aumento 
progressivo de VCM 
 Neutropenia e trombocitopenia – podem se 
associar a anemia (pancitopenia) 
2. SANGUE PERIFÉRICO – esfregaço de sangue Hipersegmentação do núcleo dos neutrófilos 
Achado de apenas um neutrófilo contendo 
6 ou mais lobos 
Presença de pelo menos 5% de neutrófilos 
com 5 lobos 
 Anisocitose e poiquilocitose; macroovalócitos 
(eritrócitos grandes e ovais) 
3. MEDULA ÓSSEA – mielograma 
 Hipercelular com diminuição da relação 
mieloide/eritroide 
 Pode ser identificado ferro corado 
 Alterações morfológicas (megaloblásticas) 
pode ser vistas em todos os tipos celulares – 
mais frequente na linhagem vermelha. 
 Eritroblastos: volume aumentado, assincronia 
núcleo/citoplasma. 
4. DOSAGEM DE COBALAMINA E FOLATO SÉRICOS 
 Devem ser solicitados 
 Níveis normais: 
B12: 200-900pg/ml (entre 200-300 é faixa 
de incerteza) 
Folato sérico: 2,5 a 20ng/ml 
(Deve ser colhido sempre em jejum) 
 
5. DOSAGEM DE ÁCIDO METILMALÔNICO E 
HOMOCISTEÍNA 
ÁCIDO METILMALÔNICO: 
 
 Melhor parâmetro para diferenciar 
deficiências de B12 e ácido fólico 
 É elevado na deficiência de B12 
 Valor normal: 70-270 nmol/L 
 Geralmente os deficientes em VITb12 
encontram-se entre 3500 até 2.000.000 
 
HEMOCISTEÍNA: 
 Elevado na deficiente de VITB12 e na de 
folato. 
 Geralmente nos deficientes os níveis são de 
50-250nmol/L 
 
DIAGNÓSTICO 
1. Suspeita clínica ou esfregaço do sangue sugestivo 
2. Dosagem sérica de vitB12 e folato; se o sangue 
periférico não for conclusivo – deve-se solicitar 
mielograma. 
3. Se dosagem de vit e folato estiverem na faixa de 
dúvida (200-300 ou 2-4 respectivamente) deve-se 
solicitar ácido metilmalônico ou pesquisa do falato 
eritrocitário. 
OBS: níveis baixos de folato podem gerar falsa queda 
de vitb12 – portanto o aumento de acido 
metilmalônico nesses casos confirma a deficiência de 
B12 concomitante (verdadeira); caso os níveis do 
acido estejam normais, diz a favor de falsa queda. 
 
4. Após o diagnóstico de anemia megaloblástica por 
carência de VITb12 deve-se iniciar investigação para 
anemia perniciosa (dosagem de antifator intrínseco 
ou anticélula parietal); biopsia gástrica não é 
obrigatória 
 
TRATAMENTO 
DEFICIENCIA DE COBALAMINA (VITB12) 
 Adm de VITB12 parenteral – cianobalamina ou 
hidroxicobalamina 
1000ug IM, 1x ao dia durante 7 dias  1x 
por semana por 4 semanas  1 vez no mês 
para o resto da vida. 
OU 
VITb12 cristalina, 2mg/dia, VO 
 Se presença de supressão bacteriana deve-se 
tratar com antibiótico 
 Anemia perniciosa: acompanhamento regular 
com endoscopia pelo risco de Ca de estômago 
DEFICIENCIA DE FOLATO 
 Terapia de reposição, 1-5mg/dia VO 
 Se o problema for de absorção, doses de até 
15mg/dia podem ser utilizadas 
 A duração depende do grau da deficiência 
 Correção da dieta 
 Se houver anemia hemolítica ou má absorção 
continuas devem receber terapia ad eternum 
e dieta rica em folato. 
RESPOSTA AO TRATAMENTO 
 Obserca-se pico reticulocitário dentro de 5-7 
dias 
 Anemia começa a melhorar após 10 dias e 
regride completamente após 1-2 meses 
 Níveis de ácido metilmalônico começa a cair 
em 48h e retorna ao normal de 5-10dias 
 Quadro neurológico possui resposta mais 
lenta – 4-6 meses 
COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO 
 Hipocalemia – devido ao consumo de potássio 
pelas células hematológicas em multiplicação 
exagerada 
 Potássio sérico deve ser acompanhado na 
primeira semana de tratamento 
(especialmente primeiras 48h) 
 Reposição de B12 parenteral pode causar 
retenção de sódio 
 Reposição de acido fólico: falsa melhora do 
paciente. 
PROVA TERAPEUTICA 
 Na ausência de exames que diferenciem os 
dois tipos de carências (folato ou B12) deve-se 
realizar a prova. 
 B12 em baixas doses (10ug/dia IM) 
 SEM RESPOSTA: não tem carência de B12, 
provável de folato 
 COM RESPOSTA: tem deficiência de B12 e 
deve ser testado para deficiência 
concomitante de folato com dose 200-
400ug/dia. 
 Deficiencia concomitante é percebida em 25% 
dos casos. 
 
 
PROFILAXIA 
 Reposição profilática de B12 – indicada 
quando: 
Vegetarianos 
RN e lactentes filhos de mães deficientes 
em B12 
Pacientes com disabsorção crônica de VIT 
B12 (gastrectomizados, anemia perniciosa, 
acloridria, insufiência pancreática) doses de 
2000ug/d 
 
 Reposição profilática de Folato – indicada 
em: 
Mulheres em fase reprodutiva que usem 
anticonvulsivantes na dose de 400ug/dia 
Portadores de hemólise crônica e doenças 
mieloproliferativas na dose de 1mg/dia 
Acido folínico em pacientes que usam 
metotrexato, pirimetamia ou trimetoprim na 
dose de 1mg/dia.