Tratamento de Câncer com Quimioterapia

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CONCEITO DO TRATAMENTO DE CÂNCER 
• Tipos: 
o Principais: 
▪ Excisão cirúrgica. 
▪ Radioterapia. 
▪ Quimioterapia. 
o Imunoterapia. 
o Inibidores da angiogênese. 
o Terapia com genes e modificadores 
da resposta biológica. 
QUIMIOTERAPIA 
 
PRINCÍPIOS GERAIS 
 
• Não exercem efeito inibitório sobre poder de 
invasivo, desdiferenciação e metástase. 
 
 
• Exercem ação sobre a divisão celular: tumor 
ou tecidos normais que se dividem 
rapidamente. 
EFEITOS COLATERAIS 
• Toxicidade da medula óssea: 
mielossupressão. 
• Cicatrização deficiente de feridas. 
• Queda dos cabelos. 
• Lesão do epitélio gastrintestinal. 
• Esterilidade. 
• Teratogenicidade. 
TOXICIDADE DOS ANTINEOPLÁSICOS 
• Reações precoces (0 a 3 dias): náuseas, 
vômitos, mal-estar, fraqueza muscular, 
artralgias, agitação, exantemas, flebites. 
• Reações imediatas (7 a 21 dias): 
mielossupressão, granulocitopenia, 
 
plaquetopenia, anemia, mucosites, 
imunossupressão. 
• Reações tardias (meses): miocardiopatia, 
hiperpigmentação, esclerodermia, alopecia, 
pneumonite, imunossupressão, 
neurotoxicidade e nefrotoxicidade. 
• Reações ultratardias (meses ou anos): 
infertilidade, carcinogênese, mutagênese, 
distúrbios do crescimento em crianças, 
sequelas no SNC, fibrose ou cirrose hepática. 
COMPARTIMENTOS 
• Compartimento A: células em divisão → 5% 
do tumor. 
 
 
o Únicas susceptíveis à ação dos 
fármacos. 
• Compartimento B: células em repouso. 
o Não se dividem, mas são capazes. 
o Tendencia a retorna ao A. 
• Compartimento C: células não são capazes de 
se dividir. 
PLANEJAMENTO TERAPÊUTICO 
• Fármacos são mais efetivos em combinação. 
o  Citotoxicidade. 
o  Desenvolvimento de resistência. 
• Desestimular o crescimento tumoral: 
o Repetir o tratamento em múltiplos 
ciclos. 
o Doses próximo do valor máximo: 
intervalo de 2 a 3 semanas → 
regeneração da medula óssea nos 
intervalos. 
o Administrar frequentemente. 
RESISTÊNCIA 
TIPOS 
• Primaria: fármaco pela 1ª vez. 
• Adquirida: desenvolve durante o tratamento. 
o Mutação. 
o Adaptações das células tumorais. 
MECANISMOS 
• Redução da concentração intracelular do 
fármaco: 
o Efluxo. 
o  Captação. 
o Inativação. 
• Alteração do alvo. 
• Insensibilidade à apoptose ou reparo rápido 
das lesões do fármaco. 
• Desvio da necessidade metabólica do alvo: 
o  necessidade de substrato. 
•  Concentração da enzima alvo. 
CLASSIFICAÇÃO DOS QUIMIOTERÁPICOS 
 
AGENTES ALQUILANTES 
• Alteram cadeias do DNA → impedem 
replicação. 
• Alquilam ácidos nucleicos e proteínas. 
• Drogas ciclo celular não-específicas: 
o Destroem células que estão: 
▪ Em repouso. 
▪ Em divisão ativa:  eficácia. 
AGENTES ANTIMETABÓLITOS 
• Enganam as células: se incorporam a elas → 
bloqueiam a produção de enzimas membros 
da síntese de substâncias → interpõem às 
cadeias de DNA e RNA → transmitem 
mensagens errôneas. 
• Drogas ciclo especificas: células em fase de 
síntese de DNA (fase S). 
PLANTAS ALCALOIDES 
• Inibidores mitóticos: se ligam aos 
microtúbulos → rompem eles ou tiram sua 
função → bloqueio celular na metáfase. 
o Drogas ciclo específicas: fase M. 
• Inibidores de topoisomerase: impedem o 
término da replicação do DNA. 
o Drogas ciclo específicas: fase S e G2. 
ANTIBIÓTICOS ANTITUMORAIS 
• Compostos antimicrobianos produzidos pela 
Streptomyces em cultura. 
 
 
• Interfere a síntese dos ácidos nucleicos → 
intercalação → impede a duplicação e 
separação das cadeias de DNA e RNA. 
• Drogas ciclo especificas: fase G2. 
AGENTES ALQUILANTES 
 
 
 
 
 
 
 
• Formam ligações covalentes com o DNA, 
fornecendo radicais alquila e impedindo a 
replicação do DNA e a síntese proteica. 
 
AÇÕES CITOTÓXICAS 
• Afetam a síntese de DNA e divisão celular. 
•  Citotoxicidade para tecidos de rápida 
proliferação. 
• Atuam em qualquer fase do ciclo celular. 
o Toxicidade nas fases S e G2. 
• Alquilantes bifuncionais: citotóxicos. 
• Metilantes monofuncionais: 
mutagênicos/carcinogênicos. 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA 
•  Penetração dos fármacos transportados. 
•  Concentrações intracelulares de 
substâncias nucleofílica que se conjugam 
com intermediários eletrofílicos e 
destoxifica-os. 
•  Atividade das vias de reparo do DNA. 
EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE 
• Mielossupressão aguda: reversível. 
• Distúrbios do TGI. 
• Neurotixicidade. 
• Uso prolongado: 
o Esterilidade. 
o Promove leucemia. 
REPRESENTANTES 
 
 
 
Agentes 
Alquilant
es
DNA
Ligações 
Covalent
es
Alquilação do DNA
•Impede replicação 
do DNA
•Bloqueio em G2
•Morte celulas 
apoptótica
Mostardas nitrogenadas
•Mecloretamina
•Ciclofosfamida.
•Ifosfamida.
•Clorambucil.
•Melfalan.
Etileniminas e 
Metilmelaminas
•Trietilenomelamina.
•Tiotepa.
•Hexametilmelamina.
Alquilosulfonatos
•Bussulfano.
Nitrosureias
•Carmustina.
•Lomustina.
•Semustina.
•Estreptozocina.
Triazenos
•Dacarbazina.
•Temozolomida.
Compostos de platina
•Cisplatina.
•Carboplatina.
•Oxaliplatina.
 
 
ANTIMETABÓLITOS 
 
• Bloqueiam ou subvertem uma ou + vias 
envolvidas na síntese do DNA e/ou RNA. 
 
 
 
ANÁLOGOS DO ÁCIDO FÓLICO 
 
METOTREXATO 
• Vias de administração: 
o Oral. 
o Intramuscular. 
o Intravenosa. 
o Intratecal. 
• Usos clínicos: 
o Agente imunossupressor no 
tratamento de artrite reumatoide ou 
outas condições autoimunes. 
o Antitumoral. 
• Efeitos adversos: 
o  Medula óssea. 
o Dano ao TGI. 
o Nefrotoxicidade. 
• Mecanismos de resistência: 
o Comprometimento do transporte do 
fármaco nas células. 
o Produção de formas alteradas de 
DHFR → menor afinidade pelo 
inibidor. 
o  Concentrações de DHFR 
intracelular por 
regulação/amplificação gênica. 
o  Expressão de um transportador de 
efluxo de fármaco MRP. 
ANÁLOGOS DAS PURINAS (A, G) 
 
PRODUTOS NATURAIS 
 
Origem 
Microbiana
• Dactinomicina
• Antraciclinas
• Bleomicinas
Origem Vegetal
• Alcaloides da 
Vinca
• Taxanos
• Camptotecinas
• Epipofilotoxinas
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ALCALOIDES DA VINCA 
• Ligam-se à B-tubulina e inibem sua 
polimerização em microtúbulos, evitando a 
formação do fuso nas células em divisão. 
o Interrupção da metáfase. 
• Derivados da Vinca rosea. 
• Usos clínicos: 
o Câncer testicular. 
o Leucemias pediátricas. 
o Linfomas. 
• Efeitos adversos: 
o Relativamente atóxicos. 
• Principais: 
o Vincristina. 
o Vimblastina. 
o Vindesina. 
o Vinorelbina. 
TAXANOS 
• Ligam-se à B-tubulina, estabilizando os 
microtúbulos → inibe a polimerização → 
interrompe metáfase. 
• Usos clínicos: 
o Câncer: 
▪ Mama. 
▪ Ovário. 
▪ Pulmão. 
▪ Esôfago. 
▪ Cabeça. 
▪ Pescoço. 
• Efeitos adversos: 
o Graves: 
▪ Supressão de medula óssea. 
▪ Neurotoxicidade cumulativa. 
o Hipersensibilidade. 
• Principais representantes: 
o Paclitaxel. 
o Docetaxel. 
CAMPTOTECINAS 
• Inibe a topoisomerase I altamente expressas 
no ciclo celular → impede a religação das 
fitas do DNA. 
• Usos clínicos: 
o Câncer de: 
▪ Colón. 
▪ Ovários. 
▪ Pulmão. 
• Efeitos adversos: 
o Toxicidade gastrintestinal → diarreia. 
o Depressão reversível da medula 
óssea. 
• Representantes: 
o Irinotecano. 
o Topotecano. 
EPIPOFILOTOXINAS 
• Inibem a função mitocondrial, o transporte 
de nucleosídeos e a topoisomerase II → 
impede o reparo da ruptura. 
• Derivados da Podophyllum peltatum (raiz da 
mandrágora). 
• Usos clínicos: 
o Câncer: 
 
 
▪ Testicular. 
▪ Pulmão. 
▪ Linfomas. 
• Efeitos adversos: 
o Náuseas. 
o Vômitos. 
o Mielossupressão. 
o Alopecia. 
• Representantes: 
o Etoposídeo. 
o Teniposídeo. 
DACTINOMICINA 
• Liga-se ao DNA → complexo de 
dactinomicina-DNA. 
• Derivados da Streptomyces. 
• Usos clínicos: 
o Tumores sólidos em crianças. 
o Coriocarcinoma. 
• Efeitos adversos: 
o Anorexia. 
o Náuseas. 
o Supressão hematopoiética. 
o Proctite, diarreia, glossite, quelite. 
o Alopecia, eritema, inflamação. 
ANTRACICLINAS• Formam um complexo tripartido com a 
topoisomerase II e o DNA. 
• Inibe a religação dos filamentos de DNA que 
sofreram rupturas → apoptose. 
• Derivados do fungo Streptomyces peucetius 
var. caesius. 
• Usos clínicos: câncer hematológico e câncer 
de mama. 
• Efeitos adversos: 
o Miocardiopatia. 
o Perda pilosa acentuada. 
o Mielossupressão. 
• Representantes: 
o Daunorrubicina. 
o Doxorrubicina. 
o Epirrubicina. 
o Idarrubicina. 
o Mitoxantrona. 
BLEOMICINA 
• Quela o Fe2+ → interage com o O2 oxida o 
F22+ → formação de ROS → rupturas do DNA 
→ fase G2. 
• Produtos de fermentação do Streptomyces 
verticillus. 
• Usos clínicos: 
o Câncer de colo uterino. 
o Linfomas. 
o Tumores testiculares. 
• Efeitos adversos: 
o Fibrose pulmonar. 
o Reações alérgicas mucocutêneas. 
o Hiperpirexia. 
o Baixo risco de mielosupressão.