FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

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Farmacologia aplicada 
Antineoplásicos
-Objetivo da terapêutica: destruição do maior número de células tumorais totais possíveis, um tratamento eficaz elimina 99,9% das células
-Abordagens terapêuticas:
• Cirúrgico (cut) 
• Radioterapia (burn) 
• Quimioterapia citotóxica (poison)
-Medidas na terapia anticâncer: 
★ O tratamento deve incluir diversos ciclos 
★ Início rápido (importância do diagnóstico precoce) 
★ Intervalo dos ciclos deve ser ajustado para a velocidade de crescimento do câncer
★ O tratamento deve seguir por tempo indeterminado mesmo após níveis indetectáveis do câncer
-Dificuldades na quimioterapia:
 ★ Toxicicidade (Fármacos citotóxicos tem índice terapêutico baixo) 
★ Heterogeneidade do tumor 
★ Células do tumor em diferentes fases do ciclo celular 
★ Local inacessível (ex.: SNC)
★ Resistência
-Tipos:
★ Fármacos citotóxicos: Agentes alquilantes; Antimetabólitos; Antibióticos citotóxicos; Derivados de plantas
★ Inibidores da proteína quinase: Imatinibe; Desatinibe; Nilotinibe; Sorafenibe
★ Hormônios: Corticosteróides; Estrógenos; Progestágenos; Análogos do GnRH; Anlálogos da somatostatina; Antiestrógenos; Antiandrógenos; Inibidores da síntese de hormônios suprarrenal
★ Anticorpos monoclonais: Rituximabe; Transtuzumabe; Bevacizumabe
-OBS: terapia ABVD (Adriamicina. Bleomicina. Vinblastina. Dacarbazina) marcado com: ##
-Terapia citotóxica: 
★ Atuam em diversos momentos do ciclo celular promovendo a morte da célula
★ Características: Alvo células em crescimento ou duplicação; Pouco seletivos para células cancerígenas; Causam mielossupressão (medula óssea); Podem desenvolver resistência
★ Fármacos citotóxicos: 
1. Agentes alquilantes (Causam danos ao DNA) 
2. Antimetabólitos (ex.: Antifolatos, antagonistas de purina) 
3. Antibióticos citotóxicos (ex.: Bleomicina) 
4. Derivados de plantas (ex.: Inibidores da Topoisomerase; Antimitóticos - anti-microtúbulos)
-Mecanismos de quimioterápicos que atuam sobre pontos específicos do ciclo celular:
★ Seletividade: Células tumorais estão sempre em um dos pontos ativos do ciclo celular. Células que não estão se replicando são menos sensíveis
★ Sensibilidade: Células tumorais normalmente apresentam mutações nos pontos de checagem, prosseguindo o ciclo mesmo apresentando danos/mutações
★ Eficácia: Tumores com alta taxa de proliferação são mais suscetíveis a tratamentos citotóxicos. Pouco ativa em tumores de crescimento lento
-Agentes que causam danos ao DNA:
1. Agentes alquilantes (Não ciclo específico), e Compostos de platina (Cisplatina)
ALQUILANTES
★ Características: Foram inicialmente desenvolvidos como armas químicas (gás mostarda); São extremamente citotóxicos 
-Mecanismo de ação: 
Causam danos ao DNA: Interagem com centro nucleofílico do DNA, transferência de grupo alquila ao DNA, alquilação do DNA → morte celular
Levam à transições de bases
Ligações cruzadas no DNA 
Formam um íon de carbono altamente reativos que reagem como doador de elétrons
★ Etapa crucial: Formação de íons de carbono altamente reativos
★ Principais representantes:
• Mecloretanamina 
• Ciclofosfamida (pró-fármaco) 
• Clorambucila 
• Ifosfamida 
• Mefalana 
• Bendamustina 
• Lomustina 
• Estreptozocina 
• Bussulfano 
• Dacarbazina (Pró-fármaco) 
• Temozolamida 
• Procarbazina
★ Interferem na replicação e na transcrição do DNA
★ A incapacidade de fazer os reparos leva a p53 a promover apoptose 
★ Ativos em tecidos em altas taxas de proliferação 
★ Também são eficazes em tecidos com baixas taxas de mitose
★ Geram metabólitos ativos com ação em tecidos alvo
COMPLEXOS DE PLATINA: CISPLATINA, CARBOPLATINA
★ Forma ligações cruzadas intra e entre fitas do DNA; ligação a proteínas nucleares e citoplasmáticas
ALQUILANTES E PLATINAS 
-Toxicidade
★ Efeitos TGI:
• Emese aguda (uso de antieméticos - Ondansetrona) 
• Ulceração oral 
★ Mielossupressão 
• Trombocitopenia, Anemia, Neutropenia, Leucopenia (Filgrastim - estimulador do G-CSF) 
• Imunossupressão humoral e celular (útil em doença autoimunes e transplantes) 
• Infecções oportunistas 
★ Neurotoxicidade 
• Coma, convulsões, atáxia cerebelar 
★ Outros: 
• Alopécia, fibrose pulmonar, dano vascular, falência renal, amenorreia, azoospermia irreversível, 
• Ototoxicidade, carcinogênico
- Mecanismos de resistência:
A. ↑ Mecanismos de reparo do DNA 
B. Capacidade de perceber danos ao DNA 
C. Detoxificação por aumento de glutation 
D. Transporte ativo - ↑ Efluxo e ↓ Influxo ↑ Efluxo: ↑ da expressão do gene MDR1 (tipo de glicoproteína-P (P-gp), que utilizando a energia proveniente da hidrólise do ATP, promove o efluxo do quimioterápico
2. Antimetabólitos - Atuam na fase S do ciclo celular
★ Ácido fólico: fator nutricional essencial, convertido, por redução enzimática, em cofatores de tetraidrofolato (FH4), que fornecem grupos metila para a síntese de precursores do DNA (timidilato e purinas) e RNA (purinas)
★ Antagonistas do folato (ex.: Metotrexato)
-Mecanismo de ação: 
★ Interferem na síntese de folato e assim na síntese principalmente de timidilato
★ O metotrexato tem maior afinidade que o FH2 pela di-hidrofolato redutase e, assim, inibe a enzima
★ Análogos de Bases - pirimidina (ex.: fluoruracila)
-Mecanismo de ação:
★ Análogo da uracila, também interfere na síntese de DTMP que interage com a timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em DTMP 
★ A fluoruracila é convertida em FDUMP, que inibe a timidilato sintetase
★ Resulta na inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína
★ Principais representantes:
• 5-Fluoruracila (5-FU) 
• Capecitabina (pró-fármaco de 5-FU absorvido via oral) 
• Floxuridina (Uso IV. Atravessa a BHE; Raramente usados como terapia única. Sempre usados em combinação; A administração antes de Ácido Fólico aumenta a eficácia pois estimula a atividade da Timidilato sintase)
-Toxicidade
★ Comum à quase todos os agentes: Mielossupressão, dano ao epitélio intestinal, nefrotoxicidade, alopécia, dermatite, ↓ Oogênese e espermogênese, aborto, Cirrose e hepatite (uso crônico), pneumonia, dermatites
★ Antagonista do folato: 
• Precipitação do fármaco ou metabólitos nos túbulos renais: Síndrome da lise tumoral → Alcalinização prévia com bicarbonato: ↑ excreção 
• Terapia de resgate com Leucovorina (Ácido folínico). A leucovorina é convertida em FH4 sem a necessidade da DHFR
-Síndrome de Lise Tumoral
★ Destruição maciça de células malignas e conseqüente liberação do seu conteúdo no espaço extracelular. Estas alterações biológicas podem levar à ocorrência de diversas manifestações clínicas, incluindo lesão renal aguda, arritmias, convulsões e morte súbita
-Mecanismo de resistência 
★ Antagonista do folato: 
• ↑ Expressão da DHFR; Mutação na DHFR ; ↑ Efluxo; ↓ Influxo; ↓ Síntese de metabólitos ativos (poliglutamatos)
★ Análogos de bases (pirimidinas): 
• Mutação na TS; ↑ Enzimas que degradam timidina; ↓ enzimas que ativam a 5-FU
3. Antibióticos citotóxicos - Não ciclo específico ##
★ Grupo de fármacos com ação direta no DNA. Via de regra devem ser administrados em conjunto com a radioterapia (em decorrência da ↑ toxicidade)
★ Doxorrubicina (Adriamicina) e Antracinas:
-Mecanismo de ação: 
★ Liga-se ao DNA e inibe tanto a síntese de DNA quanto de RNA
★ Intercala-se no DNA, forma uma ligação com a helicase e a topoisomerase II, impedindo a replicação e tb a transcrição
★ Principais representantes:
• Doxorubicina (Adriamicina), daunorubicina, epirubicina, darubicina 
• Administração: Infusão I.V. (pode causar necrose local) 
• Efeitos colaterais: (os mesmos da classe dos antimetabólitos) + dano cardíaco cumulativo (disritmia e ICC)
• Resistência: ↑ Transporte ativo efluxo, resistência cruzada com Vinca, ↑ metabolismo de inativação (Glutationa, Mutação na topoisomerase II, ↑ Mecanismos de reparo de DNA
★ Bleomicina: Em geral atua em diversas fases do ciclo celular, mas é mais ativa em G2
-Mecanismo de ação: 
★ Antibióticos glicopeptídeos quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado, causando fragmentação da cadeia e liberação de bases livres
★ Quelação de ferro ferroso (Fe2+) e interação com oxigênio, resultana oxidação do ferro (Fe3+) e na geração de radicais superóxido e/ou hidroxila
-Efeitos colaterais: ↓mielossupressão, ↑% fibrose pulmonar e reações alérgicas mucocutâneas
4. Derivados de plantas - Cada derivado atua numa fase do ciclo
★ Etoposídeo - Atua nas fases S e G2 do ciclo celular 
★ Derivado da raiz da mandrágora (Podophyllum peltatum) 
-Mecanismo de ação: 
★ Inibição da topoisomerase II (semelhante a doxorrubicina) 
★ A inibição da topoisomerase causa ruptura do DNA durante a síntese (ciclo S e G2 específico) 
★ Inibição da função mitocondrial e transporte de nucleosídeo
-Efeitos colaterais: Alopécia, constipação ou diarréia , hipotensão mielossupressão 
-Mecanismos de resistência: 
★ ↑ Expressão de Topoisomerase II 
★ ↑ Transporte ativo efluxo 
★ ↓ Capacidade de perceber danos ao DNA
-Antimitóticos
★ Alcalóides da vinca - Vincristina, Vimblastina, Vindesina (Madagascar periwinkle e Vinorelbina (semissintético) 
-Mecanismo de ação: 
★ Ligam-se à tubulina e inibem a polimerização de microtúbulos, evitando a formação do fuso mitótico
★ Impedem a formação do fuso nas células em divisão, resultando em parada na metáfase
★ Inibem atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular (fagocitose de leucócitos e a quimiotaxia, transporte axonal em neurônios)
★ Paclitaxel e Docetaxel (taxanos - Taxus spp) 
-Mecanismo de ação: 
★ Atuam nos microtúbulos, estabilizando-os (“congelando-os”) no estado polimerizado 
★ Bloqueia a Mitose (ciclo específico) 
★ Morte celular por apoptose
-Efeitos Colaterais 
★ Alcalóides da vinca 
• Pouca Mielossupressão 
• Poucos sintomas TGI 
• Pouca Alopécia ou dermatite 
• Neurotoxicidade (sensitiva e motora) 
★ Taxanos 
• Mielossupressão 
• Mialgia; Neuropatia 
• Reações de hipersensibilidade (veículo oleoso)
-Mecanismos de resistência 
★ ↑ Transporte ativo efluxo 
★ Resistência cruzada (vinca, taxanos e antraciclinas 
★ Mutação na β-tubulina
Resumo: Terapia citotóxica: atuam em diversos momentos do ciclo celular promovendo a morte da célula
-Terapia hormonal
★ Os tumores em tecidos sensíveis a hormônios (ex.: mama, próstata), podem ser hormonodependentes (presença de receptores de esteróides nas células malignas)
★ Crescimento pode ser inibido por: Agonistas ou antagonistas hormonais, ou inibição da síntese do hormônio
★ Tratamento adjuvante: tratamento hormonal raramente levam à cura, mas retardam o crescimento do tumor e aliviam os sintomas do câncer
★ Ex.: Prednisolona, têm efeitos inibidores pronunciados na proliferação de linfócito: Leucemias e linfomas
-Terapias anticâncer 
- Terapia alvo (Tumor-específico)
★ Algumas neoplasias apresentam determinadas vias de sinalização de proliferação celular superativadas levando ao câncer 
★ Terapias-alvo atuam inibindo um alvo específico promotor da neoplasia (oncogene, receptor, enzima, proteína). Tipos: 
• Moléculas de baixo peso molecular (inibidores enzimáticos) 
• Inibidores da tirosina quinase (tinib’s) 
• Anticorpos monoclonais (mab’s) - Altamente específicos; t1/2 longa - Podem carregar radionuclídeos ou toxinas para promover efeitos citotóxicos
- Inibidores da proteína quinase - Inibidores da via Bcr/Abl
★ Bcr-Abl é um oncogene resultado da translocação cromossômica em que proto-oncogene ABL, situado no cromossomo 9, é transferido para o cromossomo 22, na região chamada BCR, criando o BCR-ABL (cromossomo filadélfia)
★ O Bcr-Abl induz proteínas tirosina quinase permanentemente ativados, resultando na ativação (ex.: fosforilação) do receptor de insulina, receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor c-KIT 
★ A mutação Bcr-Abl está associada à leucemia mielóide crônica
★ Imatinibe; Desatinibe; Nilotinibe; Sorafenibe
-Mecanismo de ação: 
★ Inibe a enzima tirosina quinase citoplasmática oncogênica Bcr/Abl quinase e a sua via de sinalização 
★ Compete com o ATP pelo domínio tirosina quinase de Abl, impedindo a transferência de grupos fosfato de ATP, formação de resíduos de tirosina fosforilada e a transdução de sinais necessários para a proliferação celular e apoptose
-Anticorpos monoclonais – Classificação
★ Classificados com relação à sua produção: origem animal, híbrida (quimérica) ou humanizada
★ Rituximabe (quimérico)
★ Transtuzumabe (humanizado) 
★ Bevacizumabe (humanizado)
-Patogênese do câncer - Anticorpos monoclonais
★ Anticorpos monoclonais se ligam à proteínas altamente expressas em tumores (ex.: CD20, CD52, receptores de fatores crescimento (maior especificidade)
- Mecanismo de ação geral: 
★ Ativação do SI (migração, fagocitose e atividade citolítica)
★ Rituximabe - Utilizado em tipos de linfoma (não-hodgkin) - linfoma de célula B 
- Mecanismo de ação: 
★ O agente lisa os linfócitos B ao se ligar à proteína CD20, formadora do canal de cálcio, e ativar o complemento
★ Sensibiliza células resistentes a outros fármacos quimioterápicos 
- Efeitos colaterais 
★ Hipotensão, calafrios, febre e reações de hipersensibilidade. Liberação de citocinas pró-inflamatórias (fatal)
★ Brentixumabe - Utilizado em tipos de linfoma (hodgkin)
-Mecanismo de ação: 
★ É um conjugado de um fármaco citotóxico ligado a um anticorpo que se une aos CD30 nas células malignas e ativa o reconhecimento do tumor pelo sistema imunológico (opsonização tumoral) 
-Efeitos colaterais: 
★ Dispnéia, dor muscular, nausea, fraqueza muscular, reações de hipersensibilidade, febre e leucopenia
-Imunoterapia
★Inibidores do Checkpoint Imunológico:  Ipilimumabe (anti-CTLA-4), Nivolumabe (bloqueia PDL1), Pembrolizumabe, Atezolizumabe (anti PDL1)
★ Inibidores do HER2 (Epidermal Growth Factor Receptor 2): Trastuzumabe (Herceptin® - i.v), Lapatinibe (v.o)
Farmacologia. Rang, H.P; Dale, M.M. Editora Elsevier, 8aedição, 2016. Farmacologia Clínica.