QUIMIOTERÁPICOS - Resumo

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ANTINEOPLÁSICOS: QUIMIOTERÁPICOS 
VITÓRIA CORREIA MOURA – T4C 
DISTRIBUIÇÃO PROPROCIONAL DE CÂNCER MAIS INCIDENTES 
 
 
CONCEITOS IMPORTANTES 
 Tumor  é um aumento de volume. 
 
 Neoplasia  “novo crescimento”, ↑ do número de células. 
 
 Neoplasias benignas  Assemelham-se ao tecido de origem e são bem diferenciados; tendem a 
apresentar um crescimento lento; são bem delimitados; permanecem localizados no sítio de origem. 
- nomenclatura: nome do tecido + sufixo oma. 
 Neoplasias malignas (câncer)  São pouco diferenciados ou completamente indiferenciados 
(anaplásicos); geralmente crescem mais rápido; invadem tecidos normais adjacentes; formam 
metástases. 
- Carcinoma: derivam de células epiteliais. 
- Adenocarcinoma: derivam do epitélio glandular. 
- Sarcoma: derivam dos tecidos mesenquimais (tecido conjuntivo, tecido muscular). 
- Leucemias e linfomas 
 
 
 Câncer é uma doença relacionada com mudanças na dinâmica do genoma  Mutações gênicas e 
cromossômicas; Mecanismos epigenéticos (afetam a transcrição gênica; ex: metilação). 
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CARACTERÍSTICAS DO CÂNCER 
 
 
 
GENES CRÍTICOS 
 
 Tipos de Oncogenes  Fatores de crescimento; Receptores para Fatores de crescimento; Proteínas 
quinase citoplasmáticas; Fatores de transcrição; Ciclinas e CdKs. 
 Tipos de Supressores Tumorais  p21, p 53, proteínas que fazem o reparo do DNA. 
Ganho de função de 
Oncogenes e perda de função 
de Genes supressores 
tumorais. 
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TRATAMENTOS 
 Cirurgia; Radioterapia; Terapia hormonal; Terapias alvo-molecular; Imunoterapia. 
 Quimioterapia. 
“Em comparação com a das doenças bacterianas, a quimioterapia do câncer apresenta um problema 
conceitual difícil. Os microrganismos diferem qualitativamente das células humanas, porém as células 
cancerosas e as células normais são de tal modo semelhantes na maioria dos aspectos que é mais 
difícil encontrar diferenças gerais, exploráveis e bioquímicas entre elas.” 
 
 
 
 Primária  Câncer avançado, metastático, sem tratamentos locais alternativos. Objetivos são ↓ 
progressão do tumor e ↑ sobrevida. Ex: Linfomas, leucemias, Tumor de Wilms. 
 
 Neoadjuvante  Câncer localizado. Mais frequente nos tumores de: mama, pulmão de células não 
pequenas, laringe, esôfago, bexiga, anal. Administrada antes da cirurgia, com radioterapia 
(concomitantemente ou de modo sequencial): redução do tamanho do tumor (facilitar ressecção) e 
preservação de órgão vitais. 
 
 Adjuvante  Câncer localmente avançado. Mais frequente nos tumores de: mama, pulmão de 
células não pequenas, gástrico, sarcoma osteogênico. Administrada após a cirurgia: reduzir 
recidiva local e sistêmica; prolongar sobrevida sem doença e sobrevida global. 
 
POLIQUIMIOTERAPIA 
 Destruir o máximo de células, em diferentes fases do ciclo celular, dentro de uma faixa tolerável de 
toxicidade. 
- Combinar fármacos com diferentes perfis de toxicidade. 
 Retardar o surgimento da resistência aos agentes individuais. 
 Intervalo entre os ciclos deve ser o mais curto possível, para recuperar tecidos normais (sobretudo 
medula óssea) e impedir novo crescimento tumoral. 
 
 LIMITAÇÕES: 
 Fármacos citotóxicos só atingem um aspecto da biologia tumoral. 
 Doses dos quimioterápicos devem ser ajustadas de acordo com o peso do paciente, superfície 
corporal, função renal, função hepática ou monitoramento de níveis plasmáticos. 
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 Toxicidade sobre células normais que se dividem rapidamente: Mielossupressão (fator de 
estimulação de colônia de granulócitos e eritropoietina); Dano ao epitélio gastrointestinal; Náuseas 
e vômitos graves (profilaxia antiemética); Alopécia; Comprometimento da cicatrização; Depressão 
do crescimento em crianças; Esterilidade; Teratogenicidade; Carcinogenicidade (muitos fármacos 
citotóxicos são mutagênicos). 
 
OUTRAS INDICAÇÕES DE ANTINEOPLÁSICOS 
A capacidade imunossupressora dos antineoplásicos pode ser usada para o tratamento de doenças 
autoimunes: 
 Artrite reumatoide (Metotrexato e Ciclofosfamida). 
 Psoríase (Metotrexato). 
 Anemia falciforme (Hidroxiureia). 
 Doença de Crohn (6-Mercaptopurina). 
 Transplante de órgãos (Metotrexato e Azatioprina). 
 
RESISTÊNCIA 
Primária (resistência prévia / inata, antes de ter um tratamento com antineoplásicos, ex: escape do 
processo de apoptose) ou Adquirida (após a exposição a um agente quimioterápico). 
 Aumento do efluxo dos fármacos (↑ na expressão gene MDR = ↑ expressão da glicoproteína P). 
 Desregulação das proteínas apoptóticas. 
 Ativação insuficiente do fármaco (p. ex., Fluoracil). 
 Aumento na inativação (p. ex., Citarabina). 
 Maior concentração da enzima-alvo (Metotrexato). 
 Maior utilização de vias metabólicas alternativas (Antimetabólitos). 
 Aumento no reparo no DNA (agentes alquilantes). 
 Mutações nos alvos, como no gene abl (Imatinibe). 
 Mutações em diversos genes (ex: família Bcl-2, p53, telomerase). 
 
 
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FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 
 
 
 
 
 
 
 
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CICLO-INESPECÍFICO 
1) AGENTES ALQUILANTES 
 Dacarbazina (pró-fármaco); Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida e Ifosfamida); 
Nitrosureias (Lomustina). 
- Nitrosureias atravessam barreira hematoencefálica: Usadas em tumores do cérebro e das meninges; 
Efeito cumulativo depressor grave sobre a medula óssea. 
 
 Mecanismo de ação: Formação de ligações covalentes com grupos nucleofílicos (amina, hidroxila) de 
constituintes celulares, principalmente o DNA. 
- Bloqueio da replicação do DNA. 
- Incapacidade de reparo do dano  apoptose. 
 
 Foram inicialmente desenvolvidos como armas químicas (gás mostarda). 
 São extremamente citotóxicos. 
 Também são eficazes em tecidos com baixas taxas de mitose 
- Eles não são ciclo-específicos (embora DNA seja mais suscetível à alquilação na fase S). 
 
 Toxicidade: 
 Mielossupressão: 
 
 Efeitos GI: Emese aguda (antieméticos são obrigatoriamente indicados como a ondansetrona); 
Ulceração oral; Desnudação intestinal. 
 Alopecia. 
 Depressão da gametogênese (sobretudo nos homens). 
 Aumento no risco do desenvolvimento de leucemia não linfocítica aguda. 
 Neurotoxicidade: convulsões e coma. 
 
2) COMPOSTOS DE PLATINA 
 Mecanismo de ação: Análogo aos dos agentes alquilantes  Formação de ligações covalentes intra e 
entre as fitas do DNA. 
- Bloqueio da replicação do DNA. 
- Incapacidade de reparo do dano  apoptose. 
 
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 Cisplatina: baixa mielotoxicidade, altamente nefrotóxica, causa vômitos muito graves, neuropatias 
periféricas. 
 Carboplatina: derivado da cisplatina, com menor toxicidade (nefro, neuro e ototoxicidade), náuseas e 
vômitos - embora seja mais mielotóxica. 
 
3) ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS 
 Antraciclinas: Doxorrubicina e Daunorrubicina. 
 Estão entre os fármacos antineoplásicos citotóxicos mais amplamente usados. 
 Mecanismo de ação: Intercalação com o DNA e estabilização do complexo DNA-topoisomerase II  
bloqueio da síntese do DNA e RNA. 
- Produção de radicais livres de semiquinona e radicais livres de oxigênio. 
 
 Além dos efeitos adversos gerais, o efeito adverso mais grave é a cardiotoxicidade dose-dependente e 
irreversível, resultante da geração de radicais livres e da peroxidação de lipídeos. 
 
CICLO-ESPECÍFICO 
 
1) ANTIMETABÓLITOS (inibem fase S) 
 Atuam na fase S  afetam as vias da síntese do DNA. 
 Antagonistas de folato (análogo do ácido fólico): Metotrexato. 
 Mecanismo de ação: Inibe a Di-hidrofolato redutase  Inibição da síntese de purinas, timidina e 
dos aminoácidos metionina e serina  Inibição da síntese de DNA, RNA e proteínas-chaves. 
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 Metotrexato também é usado para tratamento da Psoríase (uso crônico/baixa dose), AR, doença de 
Crohn e doença do Enxerto contrao Hospedeiro. 
 
 Análogos de pirimidina: 5-Fluoracil. 
Fluoracila (ou 5-fluoracil) é um análogo da uracila que é: 
 Convertida em um nucleotídeo falso, o FdUMP (monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina), que se liga à 
timidilato-sintase  inibição da síntese de timidina  inibição da síntese de DNA. 
 Convertida em FUTP (5-fluoruridina-5′-trifosfato), que é então incorporado ao RNA  interfere na 
síntese de proteínas. 
 Convertida em FdUTP (5-fluorodesoxiuridina-5′- trifosfato), que pode ser incorporado no DNA  
quebras e erros no pareamento. 
- A 5-FU é o quimioterápico mais usado no tratamento do câncer colorretal, como adjuvante. 
- Também possui atividade contra uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo cânceres de 
mama, estômago, pâncreas, fígado. 
- Os principais efeitos tóxicos consistem em mielossupresão potente, toxicidade gastrintestinal (na 
forma de mucosite e diarreia), toxicidade cutânea (manifestada pela síndrome da mão e pé) e 
neurotoxicidade. 
 
 Análogos de tiopurina: Mercaptopurina. 
 Mecanismo de ação: É convertida em monofosfato nucleotídeo ácido 6-tioinosínico (TIMP, falso 
nucleotídeo)  inibição de várias enzimas envolvidas na síntese das purinas. 
 A forma monofosfato é metabolizada à forma trifosfato, que pode ser então incorporada ao RNA e ao 
DNA  quebras e erros no pareamento. 
 
 
2) INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II (inibem fase S) 
 Etoposídeo. 
 Topoisomerases II  Enzima que reduze o estresse torcional no DNA durante a replicação. 
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 Mecanismo de ação: Inibe topoisomerase II  quebra das fitas do DNA  parada no ciclo nas 
fases S e G2  apoptose. 
 Usos: câncer de pulmão, linfomas, câncer gástrico. 
 
 
3) ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS (inibem fase G2/M) 
 Bleomicina. 
 Mecanismo de ação: Antibiótico glicopeptídeo quelante de metal (quelação do ferro ferroso e 
interação com oxigênio)  geração de radicais superóxido e/ou hidroxila  fragmentação do DNA. 
 
 Vantagem: mielossupressão leve. 
 Efeito mais grave: fibrose pulmonar. 
 
 
4) ANTIMITÓTICOS (inibem fase M) 
 Alcaloides da vinca: Vincristina e Vimblastina. 
 Mecanismo de ação: Se ligam a tubulina, impedindo a polimerização dos microtúbulos  
inibem formação do fuso mitótico  apoptose. 
 
 
 Inibem outras atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular, como a fagocitose de 
leucócitos e a quimiotaxia, bem como o transporte axonal em neurônios  neurotoxicidade. 
 Vincristina: tem atividade mielossupressora muito leve, mas é neurotóxico e comumente causa 
parestesias (alterações sensoriais). 
 Vimblastina: é menos neurotóxica, mas causa leucopenia. 
 
 Taxanos: Paclitaxel e Docetaxel. 
 Mecanismo de ação: Estabilização dos microtúbulos na forma polimerizada  a célula fica 
“congelada” na metáfase  apoptose. 
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 Efeitos adversos que podem ser graves: mielossupressão e neurotoxicidade cumulativa.