Antineoplásicos - resumo

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Antineoplásicos
1. Introdução: fármacos antineoplásicos
· São fármacos empregados no tratamento do câncer
· Interferem nos mecanismos de sobrevivência, proliferação e migração celular
· O tratamento do câncer envolve várias terapias: remoção cirúrgica, radioterapia e quimioterapia
Visão geral dos fármacos antineoplásicos
2. Classificação das drogas antineoplásicas
· Ciclo-inespecíficos: aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada
· Ciclo-específicos: atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida
· Fase-específicos: aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular
3. Tratamento das neoplasias
· Células tumorais são mais suscetíveis ao tratamento antitumoral quando se encontram em alguma fase do ciclo celular não G0
· Algumas células tumorais se localizam em órgãos que atingem baixas concentrações de fármacos antineoplásicos (SNC, testículos)
· Uso de poliquimioterapia (com diferentes mecanismos de ação) é comum no tratamento de neoplasias
4. Tipos e finalidades da quimioterapia
· Curativa: quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor
· Adjuvante: quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância
· Neoadjuvante ou prévia: quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia
· Paliativa: não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade de sobrevida do paciente
5. Agentes alquilantes e compostos relacionados
· Podem ser classificados em: mostardas nitrogenadas e nitrosureia (1), compostos derivados da platina (2) e bleomicina (3)
· Mecanismo de ação: alquilação da cadeia de DNA
· Mostardas nitrogenadas e nitrosureia
· Formam cátions altamente reativos que reagem com o N na posição 7 da guanina do DNA
· Reagem também com outros grupos doadores de elétrons: -NH2, -OH (ambos do DNA) ou –SH (proteína)
· Formam ligações covalentes cruzadas entre dois grupos nucleofílicos do DNA, o que impede a replicação do DNA
· Representantes: mecroretamina, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, estramustina, dacarbazina
· Ativação dos agentes alquilantes → biotransformação pelas CYPs hepáticas 
· Principais efeitos tóxicos: imunossupressão (ciclofosfamida) e cistite hemorrágica
· Administração por via parenteral
· Cuidados na administração: extravasamento no tecido subcutâneo resulta em endurecimento hipersensível e necrose (solução: infiltração imediatamente de solução isotônica estéril de tiossulfato de sódio seguida de compressa de gelo)
· Compostos de platina
· Formam ligações covalentes com dois grupamentos adjacentes no DNA, prevalentemente nas posições N-7 e O-6 da guanina
· Representantes: cisplatina, carboplatina e oxaliplatina
· Principais efeitos tóxicos: nefrotoxicidade e neurotoxicidade (perda da audição e parestesias nas mãos e pés)
6. Antimetabólitos
· Podem ser divididos em três grupos: análogo do ácido fólico (metotrexato), análogo das purinas (mercaptopurina e tioguanina) e análogo das pirimidinas (fluoruracila, gencitabina e citarabina)
· Mecanismo de ação: apresentam estrutura semelhante a compostos utilizados pela célula e atuam na fase S do ciclo celular interferindo em diferentes rotas metabólicas
· Antagonista do folato: metotrexato
· Agem inibindo a síntese de precursores do DNA e/ou RNA (ácido fólico)
· O ácido fólico é requerido na síntese dos nucleosídeos, que, por sua vez, são essenciais à síntese do DNA e à divisão celular
· Inibe a diifrofolato redutase, responsável pela transformação do ácido fólico em ácido tetra-hidrofólico, que, ao final da via, transforma a uracila em timina (redução da síntese de timina)
· Usos clínicos: leucemia linfoblástica aguda, linfoma NH, CA de mama, CA de pulmão, CA de cabeça e pescoço, osteossarcoma
· Análogos de bases
· Mecanismo de ação: incorporação desses análogos ao DNA e RNA, tendo como consequência a quebra de fitas de DNA, interferência no alongamento da cadeia, interferência na transcrição do RNA e interferência na síntese de DNA ou se ligam na enzima, inibindo-a
· Análogos das purinas → mercaptopurina e tioguanina
· Análogos das pirimidinas → fluoruracila, gencitabina e citarabina
· Fluoracila: inibe a timidilato sintetase, reduzindo a síntese de timina
· Principais efeitos adversos: mielossupressão e nefrotoxicidade por precipitação do metotrexato (usar folinato de cálcio para prevenir a mucosite e a mielossupressão causadas por esse tratamento)
7. Agentes antimitóticos (agentes naturais)
· São classificados em: alcaloides da vinca (vincristina e vimblastina) e taxanos (paclitaxel e docetaxel)
· Mecanismo de ação: os alcaloides da vinca inibem a polimerização dos microtúbulos e os taxanos inibem a despolimerização dos microtúbulos
· Indicações clínicas: taxanos para câncer de pulmão, ovário e mama e os alcaloides da vinca para câncer testicular metastático e linfoma
· Principais efeitos adversos: hipersensibilidade aguda (paclitaxel), retenção hídrica (docetaxel) e neuropatia periférica (vincristina e taxanos)
· Cuidados na administração: diluição em soro fisiológico ou glicosado e contaminação acidental dos olhos pode levar à ulceração da córnea
8. Inibidores das enzimas topoisomerases (antibióticos)
· Topoisomerases ou DNA girase: são enzimas que reduzem o estresse de tensão do DNA espiralado, permitindo que regiões do DNA se desenrolem tornando-se disponíveis para a ocorrência de processos celulares (replicação, recombinação, reparo e transcrição do DNA); podem ser do tipo I e do tipo II
· Fármacos antineoplásicos podem agir formando um complexo DNA-fármaco-topoisomerase, inibindo a ação da enzima e induzindo roturas na sequência de DNA
· Esses fármacos podem ser divididos em: inibidores da topoisomerase I (camptotecinas) e inibidores da topoisomerase II (antraciclinas e epipodofilotoxinas)
· Topoisomerase tipo I: quebra apenas uma das fitas do DNA e distorce regiões menores e menos espiraladas
· Topoisomerase tipo II: quebras as duas fitas e torce como um todo
· Camptotecinas
· Representantes: topotecano e iripotecano
· A camptotecina foi isolada de uma árvore
· Ligam-se ao complexo DNA-topoisomerase I impedindo a ação da enzima topoisomerase I
· Efeitos adversos: diarreia grave e disfunção hepática
· Antraciclinas
· Representantes: doxorrubicina e daunorrubicina
· Inibem a ação da enzima topoisomerase II
· Capazes de gerar radicais livres (superóxidos) que induzem fragmentação do DNA
· Estão entre os mais importantes fármacos antineoplásicos
· Efeito tóxico: cardiotoxicidade (insuficiência cardíaca e disritmias), mielossupressão
· Epipodofilotoxinas
· Extraída da planta mandrágora
· Inibição da topoisomerase II
· Representantes: etoposida e teniposida
9. Bleomicina
· Glicopeptídeo natural derivado do Streptomyces
· A bleomicina quela o Fe2+ na sua estrutura ligada ao DNA, gerando radicais livres
· Efeito colateral: reações mucocutâneas, fibrose pulmonar (irreversível)
10. Anticorpos monoclonais
· Trastzumab
· Anticorpo que tem como antígeno o receptor do fator de crescimento her-2/neu
· Aplicável à terapia do câncer de mama
· Reações adversas: durante a infusão hipotensão, febre e calafrios
· Pode exacerbar os transtornos cardiovasculares
· Cetuximab 
· Anticorpo que tem como antígeno o receptor do fato de crescimento EGRF
· Aplicável à terapia de câncer de intestino (cólon ou reto) e câncer de cabeça e pescoço de célula escamosa (boca, garganta e laringe)
· Efeitos colaterais: exantema cutâneo e diarreia
· Rituximab
· Anticorpo que reconhece o antígeno CD20
· Expresso na superfície de tumores de linfócitos B
· É indicado para o tratamento dos linfomas de células B que não tenham respondido a outros tratamentos
· Reações adversas: broncoespasmo, hipotensão, reação anafilática
11. Imatinibe
· Inibidor de vias celulares da tirosinocinase
· Inibe a proteínaABL cinase – ativadora intracelular da via da tirosina-cinase
· Fármaco de pequeno peso molecular
· Indicação: exclusivamente na leucemia mieloide crônica
· Administrado por via oral
· Efeitos colaterais: bem tolerado – edema, náuseas, cãibras, exantemas e diarreia
12. Terapia antiangiogênica
· Angiogênese no crescimento tumoral
· Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) – ativa receptor tirosina-cinase
· Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) – ativa receptor tirosina-cinase
· Sorafenibe e sunitinibe: aprovados para o tratamento de câncer renal
· Mecanismo de ação: inibe intracelularmente a ativação de vias de receptores tirosina-cinases
13. Resistência à quimioterapia
· Deleção ou hiperexpressão de uma enzima chave no processo
· Inativação do processo de apoptose (perda do gene p53)
· Hiperexpressão de uma bomba de efluxo geral de fármacos (como a glicoproteína P)
14. Efeitos adversos da quimioterapia
· Mucosite
· Náuseas/vômitos
· Diarreia
· Cistite
· Esterilidade
· Mialgia
· Neuropatia
· Alopecia
· Fibrose pulmonar
· Cardiotoxicidade
· Reação local
· Insuficiência renal
· Mielossupressão 
· Flebite