Avalhação I Química farmacêutica

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O modelo de três pontos propõe que o reconhecimento molecular de um ligante com um simples carbono assimétrico pelo receptor biológico deveria envolver a participação de pelo menos três pontos e, dessa forma, o reconhecimento molecular de um determinado isômero não seria muito eficaz, caso perdesse um ou mais pontos de interação com o receptor ou, ainda, apresentasse novas interações repulsivas com resíduos de aminoácidos do receptor. Sobre o exposto, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas:
(    ) Quiralidade definida do fármaco possui grande importância para que ocorram três interações. Enantiômero liga-se através de apenas um ponto no sítio ligante não sendo suficiente para promover o preenchimento induzido e gerar o resultado biológico.
(    ) A interação entre antípodas do fármaco quiral com receptores quirais, leva à formação de complexos fármaco-receptor diastereoisoméricos que apresentam propriedades físico-químicas e energias diferentes, podendo portanto elicitar respostas biológicas distintas 
(    ) Somente um dos enantiômeros é capaz de apresentar três pontos de interação complementares, dispostos espacialmente de tal maneira que possam se ligar ao receptor, promovendo assim um efeito mínimo.
(    ) A teoria dos três pontos explica as possíveis diferenças de resposta dos receptores de fármacos frente a diastereoisômeros de posição alicíclicos. No caso de isômeros geométricos, são necessários quatro pontos de interação para que haja distinção.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
A
V - F - V - V.
B
F - V - V - F.
C
V - V - V - F.
D
V - V - F - V.
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A estereoquímica é o ramo da química que estuda os aspectos tridimensionais das moléculas. É necessário considerar que tamanho molecular do fármaco (ligante), as distâncias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupos farmacofóricos da molécula são de fundamental importância na compreensão dos aspectos envolvidos em uma interação fármaco-receptor. De acordo com o exposto, associe os itens, utilizando o código a seguir:
I- Isômeros.
II-Estereoisômeros.
III- Enantiômeros.
IV- Diastereoisômeros.
V- Substâncias quirais.
(    ) São estereoisômeros que são imagens especulares um do outro, porém não são superponíveis.
(    ) Compostos que não são sobreponíveis com a sua imagem especular. 
(    ) Isômeros cujos átomos possuem a mesma conectividade, mas diferem pelo arranjo espacial. 
(    ) São estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro nem se superpõem. 
(    ) São compostos diferentes com a mesma fórmula molecular. 
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
A
V - III - II - IV - I.
B
III - V - II - IV - I.
C
V - III - II - I - IV.
D
I - III - II - IV - V.
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As enzimas do citocromo (CYP) P450 apresentam um papel essencial no metabolismo hepático de diversas classes terapêuticas. Os fármacos são metabolizados por distintos complexos enzimáticos com o intuito de assegurar os processos de inativação e eliminação. Além das enzimas desta superfamília, temos outros complexos enzimáticos envolvidos na fase 1.
Sobre elesd, assinale a alternativa INCORRETA:
A
Monoaminoxidases, Azotransferases, Xantina Oxidases.
B
Epóxido Hidrolases, Esterases, Amidases, Lipases.
C
Mono-Oxigenases, Aldeído Desidrogenases, Álcool Desidrogenases.
D
Nitrorredutases, Aldocetorredutases, Oxidorredutases.
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O estudo do metabolismo de fármacos como o paracetamol, uma acetanilida com atividades analgésicas e antipiréticas, indica o quão importante é conhecer as etapas de biotransformação que o fármaco passa na biofase, pois a formação de determinados metabólitos pode estar diretamente relacionada com o surgimento de efeitos adversos. Nesse caso específico, o paracetamol causa danos hepáticos dose-dependentes e irreversíveis. Analise a figura a seguir:
 
Assinale a alternativa CORRETA:
FONTE DA IMAGEM: BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2015.
A
É metabolizado em grande parte por reações de glicuronidação ou sulfatação, formando os metabólitos inativos enquanto o metabólito ativo é o iminoquinona, responsável pela ação terapêutica.
B
Seu metabólito ativo é o responsável pela toxicidade nos hepatócitos, pois quando em excesso, depleta os estoques de GSH, deixando de ser totalmente reduzida, se ligando às proteínas mitocondriais, levando à necrose de hepatócitos.
C
Somente cerca de 5 a 15% da dose administrada é metabolizada em iminoquinona, seu metabólito ativo, através da ação das enzimas CYP2E1 e CYP1A2.
D
O desequilíbrio entre a produção da GSH e da iminoquinona, promove uma ligação covalente da iminoquinona com as proteínas dos hepatócitos, levando à hepatite medicamentosa e à necrose hepática.
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A Venlafaxina é uma droga antidepressiva da classe dos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina, heterocíclicos de terceira geração, com efeitos sobre as aminas serotonina e noradrenalina. Sua absorção por via oral é de 92% com ou sem alimentos e é metabolizada no fígado a O-desmetil-venlafaxina(ODV), seu único metabolito relevante. Observe a reação a seguir:
Diante do exposto, analise a reação de metabolismo da venlafaxina e assinale a alternativa CORRETA: 
A
Reação de Fase I - Desalquilação.
B
Reação de Fase II - Hidroxilação aromática.
C
Reação de Fase II - Oxidação.
D
Reação de Fase I - Hidroxilação aromática.
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Entre os complexos enzimáticos envolvidos na fase 1, o citrocromo (CYP) P450, uma superfamília de hemeproteínas, apresenta um papel essencial no metabolismo hepático de diversas classes terapêuticas. Essas hemeproteínas são mono-oxigenases e promovem a oxidação ao inserir um átomo de oxigênio na molécula do fármaco, enquanto o outro átomo de oxigênio é reduzido à água, conforme a seguinte reação:
RH + O2 + NADPH + 2H+    ---->      NAD(P)+ + R - OH + H2O
De acordo com as características das principais enzimas do citocromo P450, associe os itens, utilizando o código a seguir:
I- CYP1A2.
II- CYP2C9.
III- CYP2C19.
IV- CYP2D6.
V- CYP2E1.
VI- CYP3A4.
(    ) Preferência por substratos que contenham grupo doador de ligação hidrogênio (comumente de natureza aniônica) próximo à região lipofílica lábil.
(    ) Preferência por substratos lipofílicos, neutros e de tamanhos intermediários.
(    ) Preferência por substratos lipofílicos cíclicos ou lineares pequenos (PM ≤ 200 Da).
(    ) Preferência por substratos planares lipofílicos, neutros ou básicos.
(    ) Preferência por substratos arilalquilaminas com sítio de oxidação localizado a 5-7Å do N-básico.
(    ) Preferência por substratos lipofílicos, neutros, básicos ou ácidos. Oxidação dependente da reatividade química do substrato.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
A
VI - IV - II - III - I - V.
B
II - III - V - I - IV - VI.
C
II - I - IV - III - V - VI.
D
I - IV - II - III - V - VI.
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As reações de conjugação de fase II são catalisadas por transferases e demandam a participação de cofatores que se ligam à enzima após aproximação do substrato, levando à formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional no fármaco ou metabólito de fase I com ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetatos endógenos. Observe a reação a seguir:
Assinale a alternativa CORRETA: 
A
Trata-se de uma reação de fase 2 – acetilação seguida de metilação.
B
Trata-se de uma reação de fase 2 – acetilação.
C
Trata-se de uma reação de fase 2 – metilação seguida de acetilação.
D
Trata-se de uma reação de fase 2 – metilação.
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O conhecimento do metabolismo de fármacos é imprescindível visto que o efeito terapêutico depende da sua complementaridade molecular com o receptor-alvo, etapa que, por sua vez, depende da quantidade do fármaco que atinge o sítio-alvo. Um exemplo de fármaco submetido à reação de fase 1 é a Varfarina, como podemos visualizar na figura a seguir:
Sobre o exposto, assinale a alternativa CORRETA: 
A
A oxidação da (S,R)-varfarina ocorre preferencialmente na posição 6 do anel cromeno, devido àformação de um metabólito mais estável, formando a 6-hidroxivarfarina.
B
A metilação da (S,R)-varfarina ocorre preferencialmente na posição 6 do anel aromático, devido à formação de um metabólito mais estável, formando a 6-fenolvarfarina.
C
A redução da (S,R)-varfarina ocorre preferencialmente na posição 6 do anel fenol, devido à formação de um metabólito mais estável, formando a 6-fenolhidroxivarfarina.
D
A hidrolise da (S,R)-varfarina ocorre preferencialmente na posição 6 do anel naftaleno, devido à formação de um metabólito mais estável, formando a 6-hidroxivarfarina.
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As propriedades físico-químicas apresentam influência na etapa de reconhecimento molecular do fármaco pelo seu biorreceptor, assim como na fase farmacocinética que abrange os processos de absorção, distribuição, metabolização e excreção, influenciando diretamente em propriedades como biodisponibilidade e tempo de meia-vida do fármaco. Dentre estas propriedadades, podemos citar o parâmetro de solubilidade. 
Diversos fatores podem interferir na solubilidade de uma determinada substância, assim, assinale a alternativa INCORRETA:
A
Forças dispersivas ou dipolares.
B
Impedimento estérico.
C
Introdução de grupos hidrofílicos ou lipofílicos.
D
Tamanho molecular ou iônico.
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O modelo chave-fechadura foi inicialmente criado, a fim de explicar a especificidade da interação entre uma enzima e seu substrato. Quando aplicado ao reconhecimento molecular dos fármacos pelo seu receptor, devemos considerar que:
- A biomacromolécula é considerada uma fechadura e o sítio receptor é considerado a fenda da fechadura.
- As chaves são consideradas os diferentes ligantes do sítio receptor.
- A ação de abrir a porta corresponde às possíveis respostas biológicas da interação chave-fechadura.
De acordo com o exposto, analise as sentenças a seguir:
I- A afinidade é a capacidade do fármaco em se complexar com o sítio complementar da biomacromolécula-alvo.
II- A especificidade é a capacidade do fármaco em se complexar com o sítio complementar da biomacromolécula-alvo.
III- A atividade intrínseca é a capacidade do complexo fármaco-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica.
IV- A ativividade extrínseca é a capacidade de formação de um complexo fármaco sintético-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica.
Assinale a alternativa CORRETA:
A
As sentenças II, III e IV estão corretas.
B
As sentenças II e III estão corretas.
C
As sentenças I e III estão corretas.
D
Somente a sentença I está correta.