Síntese e Ações dos Hormônios Adrenais

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Ana Luiza F. 
Fonseca 74D 
Farmacologia 
 
 
 
Revisão anatômica e funcional 
A zona glomerulosa (+ externa) responde aos eventos pressores – eventos em que há necessidade de 
aumentar a PA do individuo. 
 Responsável pela produção dos mineralocorticoides, como aldosterona 
Zona fasciculada: produção de corticoides 
 Presença da enzima 11--hidroxilase – enzima que leva a formação de cortisol por meio de 
fragmentos precursores 
Zona reticular: produção de androgênios 
 Eles podem ser convertidos em estrogênios pelas enzimas especificas 
 
Síntese dos hormônios adrenais 
Com uma participação de enzimas especificas, são produzidos hormônios diferenciados pela glândula 
suprarrenal – Ex: aldosterona, cortisona e hormônios sexuais 
 A 17--hidroxilase converte a pregnenolona em 17--hidroxipregnolona 
 Essa enzima é produzida na camada fasciculada, visando a produção de cortisona. 
 Na camada reticular a 3--desidrogenase e outras enzimas especificas que levam a formação 
dos hormônios sexuais. 
 Na zona glomerulosa há a presença de enzimas como 21--hidroxilase e 11--hidroxilase que 
levam a produção da corticoesterona, que posteriormente é convertida em aldosterona. 
Corticosteroides 
 
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Farmacologia 
Alguns fármacos fazem um bloqueio mais precoce dessa via de síntese dos hormônios , outros atuam 
nas fases intermediarias e outros atuam mais posteriormente. 
 Um bloqueio mais no início da cascata (como é o caso do Trilostano, que bloqueia a 3--
desidrogenase, que está presente nas 3 camadas da glândula) o impacto é maior – inibição da 
produção de outros hormônios que não estão envolvidos na patologia em tratamento. 
 Quanto mais precoce, mais efeitos colaterais 
O colesterol é a molécula precursora p/ a síntese dos corticoides. 
 
Metabolismo do cortisol 
O cortisol é metabolizado no fígado e sofre a ação de uma enzima hepática especifica para ser 
metabolizado 
A cortisona sofre conversão pela enzima 11--HDS1 (11-beta-hidroxi-esteroide-desidrogenase) em 
cortisol 
A 11--HDS2 faz ação reversa, convertendo cortisol em cortisona (configuração inativa) 
O próprio fígado faz a biotransformação ativando e inativando o cortisol 
 
Ações do cortisol 
Resposta ao estresse – manutenção do tônus vascular 
Aumento da lipólise em células adiposas → Aumento da mobilização de glicerol e ácidos graxos 
Ações anti-inflamatórias e imunossupressivas → por essa razão os corticoides podem ser usados para 
realizar a modular inflamatória em situações em que o individuo tenha uma inflamação 
crônica/autoimunes. 
 Esse efeito imunossupressor se dá pela redução da produção e ativação de cls imunitárias 
(eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócito). Há também a redução do processo de cicatrização 
 Esse efeito anti-inflamatório está relacionado à um efeito modulatório sobre as 
ciclooxigenases e a produção de citocinas inflamatórias. 
Aumento da mobilização de aminoácidos no tecido esquelético e muscular 
Aumento da gliconeogênese, glicogênese, estoque de glicogênio e atividade de glicose-6-fosfato no 
fígado (risco do desenvolvimento de diabetes). 
Do ponto de vista da hematopoiese, o cortisol estimula a produção de plaquetas, hemoglobina e 
eritrócitos. 
 
O CRH produzido no 
hipotálamo age na 
adenohipófise induzindo a 
liberação do 
adrenocorticotrófico (ACTH). 
O ACTH cai na corrente 
sanguínea e desempenha 
papel na suprarrenal → na 
região do córtex da adrenal, 
os receptores p/ ACTH 
 
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sinalizam um aumento da produção e liberação de cortisol. 
O cortisol sistemicamente vai agir de forma inflamatória – é capaz de exercer uma inibição sobre a 
produção dos mediadores inflamatórios, como eicosanoides, serotonina, PAF e bradicinina. 
 Esses mediadores inflamatórios são os endoperóxidos – tem sua produção diminuída com a 
presença do cortisol. 
Além disso, o cortisol também atua nos macrófagos, reduzindo a ação macrocítica – a redução na 
funcionalidade dos macrófagos reduz a produção por estes de citocinas inflamatórias (Ex: IL-1, TL-
1, IL-6, TNF-) 
Do ponto de vista fisiológico, uma produção basal de cortisol é capaz de reduzir a 
hiperresponsividade do sistema imunológico. 
 
A partir de um estímulo 
nocivo, ocorre a quebra da 
bicamada fosfolipídica. Com 
isso, a fosfolipase A2 gera o 
ácido aracdônico e a partir 
dele há a formação dos 
endoperóxidos. 
Os glicocorticoides/cortisol 
tem uma ação de estímulo à 
produção de anexina que é 
capaz de inibir tanto a 
fosfolipase A2 quanto na 
parte mais terminal da via, 
inibindo as COXs. 
 
Efeito anti-inflamatório do cortisol: 
 
 
 
O cortisol tem maior efeito sobre COX-2, mas também inibe COX-1 de forma indireta, pela redução da produção de 
ácido aracdônico 
Promove aumento da reabsorção 
óssea – risco de osteoporose 
 
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Secreção normal de ACTH e cortisol 
Fisiologicamente há um padrão de liberação do cortisol durante a vigília e durante o sono. 
→ como o tempo de meia vida do cortisol é curto, é possível fazer sua medição indireta por meio do 
ACTH. 
A produção de exercício físico aumenta a liberação de ACTH/cortisol 
Nas primeiras horas do dia há um pico de liberação de cortisol – a indicação é de justamente tomar 
o fármaco corticoide pela manhã, para que não haja a indução de um feedback negativo 
farmacológico e com isso interferir no ciclo sono-vigília. 
 
Mecanismo de ação 
Por ser um 
corticosteroide, o 
cortisol consegue 
atravessar a 
membrana da célula 
e atua nas regiões 
mais corticais. 
Ele se liga a um 
receptor até então 
inativo 
 Normalmente p/ os 
corticosteroides há 
a necessidade de um 
dímero – 2 
receptores 
inativados que se 
associam e migram 
p/ o núcleo da 
célula, formando um 
complexo com o 
material nuclear → dímero interagindo com a região promotora genica do DNA e a ativando. 
Essa ativação gera uma alteração na síntese do RNA mensageiro e em seguida na síntese proteica. 
Um exemplo de ação gerada pela ação da síntese proteica é a alteração do nível dos endoperóxidos. 
Uma questão preocupante em relação ao uso prolongado 
dos corticosteroides é a supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (feedback negativo) 
Essa supressão varia de acordo com a dose e o tempo de 
uso – Ex: a partir de 10mg, com 6 meses já há indício dessa 
supressão. 
Essa supressão é definida pelo efeito que os corticoides vão 
ter sobre hipófise e hipotálamo, levando a uma alça de 
feedback negativo → essa alça pode levar a efeitos não 
fisiológicos que interferem na homeostase do individuo. 
Quanto  dose por  tempo:  supressão do eixo. 
 
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O desmame dos pcts varia muito, mas em geral se inicia com a redução de dose mais programada 
que se mantem por alguns dias – não pode baixar a dosagem todos os dias. 
 Essa redução de dose que se mantem por alguns dias aumenta a exposição a doses mais 
baixas p/ sensibilizar novamente o mecanismo fisiológico de feedback do próprio pct 
Diminuição abrupta: pode gerar um processo de compensação da produção dos hormônios de forma 
bruta. 
 
Usos terapêuticos 
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison): 
Causa primária de insuficiência renal – suprarrenal não é capaz de produzir o cortisol 
Uso de hidrocostisona p/ reposição 
 
Tratamento de reposição para a insuficiência suprarrenal secundária ou terciária 
(deficiência hipofisária ou hipotalâmica). 
Quando não há a adequada liberação do CRH ou ACTH – déficit no estímulo da suprarrenal p/ 
produzir os hormônios. 
Tratamento com hidrocortisona 
 
Diagnóstico da síndrome de Cushing 
Teste de supressão de dexametasona 
 Quando o individuo não possui a síndrome e ele é submetido as altas doses de dexa, ele faz a 
supressão dos níveis de ACTH e CRH 
 Quando o individuo possui, mesmo submetido a essas altas doses, esse nível hormonal não cai. 
TTO:fármacos que inibem a síntese de corticoides. 
 
Tratamento de reposição para a hiperplasia suprarrenal congênita (HAC). 
Insuficiência geral da glândula suprarrenal 
A escolha do hormônio de substituição depende do defeito enzimático específico → vai depender de 
qual via enzimática da síntese hormonal está comprometida 
 
Alívio dos sintomas inflamatórios. Ex: Osteoartrite 
Prednisona oral 
Injeções (quadril/joelho) 
 
Tratamento de alergias. Ex: Rinites/Asma 
Uso tópico: fluticasona e outros. 
 
Aceleração da maturação pulmonar. 
Dexametasona administrado por via intramuscular (IM) à mãe 48 horas antes de realizar o parto 
prematuro → está associada a aumento da produção do surfactante p/ prematuros 
 
Base da seleção dos corticosteroides 
 
 
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Farmacologia 
 
 
 
 
Cortisol e cortisona 
Como tem efeito de duração mais curtos, são usados principalmente em reposição em insuficiências 
adrenais 
Ação anti-inflamatória baixa. 
Relação entre atividade anti-inflamatória e mineralocorticoide (0,8:0,8). 
 
Prednisona, prednisolona e metilprednisolona 
Possuem alterações estruturais mínimas, mas que já conferem uma diferença no fármaco 
1ª Escolha para tratamento anti-inflamatório e imussopressores a longo prazo (Ex: Poliomiosite, 
DPOC). 
Meia vida intermediaria (12-36hs) 
Efeito retentor de sódio 
e água 
Tempo de meia vida maior e baixíssimo 
efeito mineralocorticoide – indicado p/ 
situações em que é preciso de um 
tratamento mais cronificado 
Usado quando o efeito corticoide 
precisa ser mais duradouro e que 
produza uma resposta inicial mais 
rápida – Ex: choque séptico 
Usado na covid p/ reduzir a 
produção de citocinas 
Não é mais usado na prática - 
apenas experimental 
 
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Farmacologia 
Atividade minerolocorticoide relativamente baixa – indicado p/ tratamentos mais prolongados. 
 
Dexametasona e betametasona 
Terapias anti-inflamatórias agudas máximas (Ex: choque séptico, edema cerebral) 
Meia vida Longa(36-55hs) 
Esses fármacos que possuem tempo de ação mais prolongados, também apresentam atividade 
supressora crescimento → Atenção crianças menores 2 anos 
 Reduzem a produção e liberação de Gh 
 
Budesonida 
Tratamento de asma, rinite não infecciosa e no tratamento e prevenção de pólipos nasais → a 
atividade anti-inflamatória promovida por ela acaba diminuindo o extravasamento de líquido e 
consequentemente o congestionamento nasal 
Metabolismo de 1ª passagem → apenas 6 a 20% da dose chega à circulação sistêmica → por isso 
precisa de uma dose maior. 
A meia-vida é de 2 a 4h. 
Demora de 1 a 2 semanas de uso diário para atingir seu máximo efeito. 
 
Farmacocinética dos corticosteroides 
Absorção no TGI é rápida → eles melhoram de forma rápida os sintomas respiratórios 
Prontamente absorvida nos espaços sinoviais e conjuntivo; 
Absorção na pele é lenta, 
Uso no trato respiratório (aerossóis) 
 Tem absorção local principalmente - vantagem 
Principal forma de distribuição pelo corpo é ligado a proteínas plasmáticas – principalmente na 
globulina 
 Pequena parcela fica livre (Apenas o fármaco livre desempenha efeito) 
 
Metabolismo: É principalmente hepático com a eliminação renal 
Acontecem basicamente 3 reações: 
 Redução da ligação dupla do carbono 4 e 5 
 Redução do grupo cetona 3 
 Hidroxilação na posição 6 
 
Efeitos adversos dos corticosteroides 
Essas contraindicações não são absolutas, idealmente não deveria usar corticoides quando se tem 
elas, porém varia muito da gravidade do pct e do risco-benefício. 
 Retarda o crescimento em crianças 
 Osteoporose (absorção de cálcio fica diminuída e há uma maior atividade dos osteoclastos – 
perda de matriz óssea) 
 Aumento do apetite 
 Hipertensão 
 Glaucoma (a ação mineralocorticoide pode aumentar ainda mais a pressão ocular) 
 
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Farmacologia 
 Aumento do risco de infecções 
 Distribuição centrípeta da gordura corporal (há essa alteração da distribuição de gordura e 
perda de massa magra – aumento do catabolismo muscular) 
 Aumento do risco de DM ( glicose e gera uma menor resposta a insulina) 
 Hipopotassemia 
 Edema periférico 
 Úlcera péptica (inibição de COX-1, HCl,  pH,  muco) 
 Mudanças de humor – os corticosteroides modulam o sistema límbico do individuo gerando 
hipersensibilidade emotiva 
 Depressão 
 Distúrbio do sono 
 Comportamento psicótico 
Desenvolvimento da osteoporose iatrogênica: 
 Nossas doses fisiológicas de glicocorticoides são importantes p/ preservar a atividade 
osteoblástica e osteoclástica. entretanto com doses farmacológicas prolongadas há a inibição da 
maturação e atividade dos osteoblastos, promovendo sua apoptose. 
 A redução dos níveis de cálcio promove naturalmente um aumento de PHT – promove redução 
da reabsorção renal de cálcio e no intestino há uma alteração para que a preservação do cálcio seja 
mantida e prolongada. 
 → existem algumas contradições que dizem que quando há diminuição da quantidade de 
cálcio, o organismo compensa. porém acredita-se que a osteoporose acontece por uma ação local 
óssea produzida pelos corticosteroides e que INDEPENDE dos níveis sistêmicos de cálcio do individuo 
→ a pessoa pode ter índices de cálcio normais, porém desenvolver uma perda de matriz óssea 
excessiva (osteoporose) 
 
Síndrome de Cushing 
 
 
 
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Farmacologia 
Inibidores da biossíntese ou função dos adrenocorticoides (podem ser usados no 
tratamento de Cushing): 
Cetoconazol (Antifúngico): Inibe fortemente a síntese de todos os hormônios esteroides 
Espironolactona (Hipertensão – diurético): Inibe mineralocorticoide (aldosterona) e testosterona 
 Associado a ginecomastia 
Eplerenona (Hipertensão e IC com baixa FEj.): Inibe de maneira seletiva mineralocorticoide 
(aldosterona) 
 Não associado a ginecomastia