AINES E AIES

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<p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>1</p><p>Os fármacos anti-inflamatórios podem ser divididos, de forma conveniente, em</p><p>sete grandes grupos:</p><p>•Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) – os anti-inflamatórios</p><p>não esteroides (AINE) e os coxibes</p><p>•Fármacos antirreumáticos – os chamados antirreumáticos modificadores da</p><p>doença (ARMD), incluindo alguns imunossupressores</p><p>•Glicocorticoides</p><p>•Anticitocinas e outros agentes biológicos</p><p>•Anti-histamínicos utilizados para o tratamento da inflamação alérgica</p><p>•Fármacos usados especificamente para controlar a gota.</p><p>Inibidores da CICLO-OXIGENASE</p><p>Inibição da enzima COX de ácidos graxos, inibindo assim a biossíntese de</p><p>prostaglandinas e tromboxanos.</p><p>COX-1: expressa na maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do sangue. Ela</p><p>desempenha funções de “manutenção” no organismo, estando envolvida em especial na</p><p>homeostase dos tecidos, e é responsável, por exemplo, pela produção de prostaglandinas</p><p>com funções em citoproteção gástrica, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo</p><p>sanguíneo renal e no início do parto.</p><p>COX-2: é induzida nas células inflamatórias quando ativadas, por exemplo,</p><p>pelas citocinas inflamatórias- IL-1 e fator de necrose tumoral. Ela é a principal</p><p>responsável pela produção de mediadores prostanoides da inflamação. Há algumas</p><p>exceções como: A COX-2 é expressa constitutivamente no rim, gerando prostaciclina,</p><p>que tem um papel na homeostase renal</p><p>Mecanismo de ação</p><p>A maioria dos AINE inibe apenas a reação de dupla oxigenação inicial. São geralmente</p><p>inibidores “competitivos reversíveis” rápidos de COX-1, mas existem diferenças na</p><p>cinética. A inibição de COX-2 é mais dependente do tempo e costuma ser irreversível.</p><p>Para bloquear as enzimas, os AINE penetram no canal hidrofóbico, formando pontes de</p><p>hidrogênio com um resíduo de arginina na posição 120, impedindo, desse modo, que os</p><p>substratos (ácidos graxos) entrem no domínio catalítico. No entanto, a alteração de um</p><p>único aminoácido (isoleucina por valina na posição 523) na estrutura da entrada desse</p><p>canal na COX-2 forma uma “protuberância” no canal que não é encontrada na COX-1.</p><p>Isso é importante para compreender por que alguns fármacos, especialmente aqueles</p><p>com grupos laterais grandes contendo enxofre, são mais seletivos para a isoforma COX-</p><p>2. O ácido acetilsalicílico, contudo, é uma anomalia. Ele entra no local ativo, acetila</p><p>uma serina na posição 530 e inativa a COX irreversivelmente. Esta é a base dos efeitos</p><p>prolongados do ácido acetilsalicílico sobre plaquetas. Curiosamente, a COX inativada</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>2</p><p>pelo ácido acetilsalicílico pode ainda produzir alguns hidroxiácidos, mas não consegue</p><p>produzir o intermediário endoperoxidase necessário para a síntese de prostanoides.</p><p>Ações terapêuticas</p><p>O ácido acetilsalicílico contém um grupamento acetil que é responsável pela inativação</p><p>da enzima ciclo-oxigenase (COX). O ácido salicílico é o produto final quando o ácido</p><p>acetilsalicílico é desacetilado, mas estranhamente apresenta atividade anti-inflamatória</p><p>própria. O paracetamol é um agente analgésico de uso comum, também de estrutura</p><p>simples. Os AINE mais “clássicos” são ácidos carboxílicos. Entretanto, os coxibes (o</p><p>exemplo aqui mostrado é o celecoxibe) geralmente contêm grupamentos sulfonamida ou</p><p>sulfona. Pensa-se que estes são importantes na determinação da seletividade da</p><p>molécula, pois impedem o acesso ao canal hidrofóbico da enzima COX-1</p><p>Efeitos farmacológicos</p><p>Acredita-se que a ação anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das ações</p><p>analgésicas e antipiréticas) dos AINE esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto</p><p>seus efeitos indesejáveis – particularmente os que afetam o trato gastrintestinal (GI) –</p><p>resultem sobretudo de sua inibição de COX-1. Compostos com ação inibitória seletiva</p><p>sobre COX-2 estão hoje em uso clínico; no entanto, apesar de esses fármacos</p><p>apresentarem menos efeitos GI adversos, não estão nem perto de serem tão bem</p><p>tolerados como esperado. Em parte, isso ocorre devido ao fato de muitos pacientes já</p><p>terem sido expostos a fármacos menos seletivos e já terem sofrido certo</p><p>comprometimento GI. Dado que a COX-2 também parece ser importante para a cura e a</p><p>resolução da inflamação, podem-se antecipar os problemas que ainda podem vir a</p><p>ocorrer. Também existe uma preocupação sobre os efeitos cardiovasculares de todos os</p><p>AINE quando estes são utilizados cronicamente.</p><p>Efeitos farmacêuticos</p><p>Os AINE reduzem aqueles componentes em que as prostaglandinas, principalmente as</p><p>derivadas de COX-2, desempenham um papel significativo. Entre esses componentes</p><p>estão não só a vasodilatação característica (pela redução da síntese de prostaglandinas</p><p>vasodilatadoras), mas também o edema da inflamação, pois a vasodilatação facilita e</p><p>potencializa a ação dos mediadores que aumentam a permeabilidade das vênulas pós-</p><p>capilares, como a histamina.</p><p>Outras ações além da inibição da COX podem contribuir para os efeitos anti-</p><p>inflamatórios de alguns AINE. Os radicais de oxigênio reativos produzidos por</p><p>neutrófilos e macrófagos estão implicados em danos aos tecidos em algumas condições,</p><p>e alguns AINE (p. ex., sulindaco) têm efeitos de eliminação de radicais de oxigênio,</p><p>bem como atividade inibidora de COX; portanto, podem diminuir os danos nos tecidos.</p><p>O ácido acetilsalicílico também inibe a expressão do fator de transcrição NFκB, que tem</p><p>papel fundamental na transcrição dos genes dos mediadores inflamatórios.</p><p>Efeitos antipiréticos</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>3</p><p>Os AINE exercem sua ação antipirética fundamentalmente por meio da inibição da</p><p>produção de prostaglandinas no hipotálamo. Durante a infecção, endotoxinas</p><p>bacterianas provocam a liberação da IL-1 dos macrófagos. No hipotálamo, essa citocina</p><p>estimula a geração de prostaglandinas do tipo E que elevam o ponto de ajuste da</p><p>temperatura. A COX-2 pode ter participação no processo, porque a IL-1 induz essa</p><p>enzima no endotélio vascular no hipotálamo. Há evidências de que as prostaglandinas</p><p>não sejam os únicos mediadores de febre e, por isso, os AINE podem ter um efeito</p><p>antipirético adicional por mecanismos ainda desconhecidos.</p><p>Efeitos analgésicos</p><p>Os AINE são eficazes contra a dor leve ou moderada, especialmente aquela originada de</p><p>inflamação ou lesão tecidual. Foram identificados dois locais de ação.</p><p>Na periferia, os AINE reduzem a produção de prostaglandinas que sensibilizam os</p><p>nociceptores para mediadores da inflamação como a bradicinina (ver Capítulos 19 e 43),</p><p>e são, portanto, eficazes no tratamento de artrite, bursite, dores de origem muscular e</p><p>vascular, odontalgia, dismenorreia, a dor do pós-parto e a dor por metástases ósseas.</p><p>Todas as afecções estão associadas a aumento da síntese local de prostaglandinas como</p><p>resultado de indução da COX-2. Isoladamente ou em combinação com opioides,</p><p>diminuem a dor do pós-operatório e, em alguns casos, podem reduzir a necessidade de</p><p>opioides em até um terço. Sua capacidade de aliviar a cefaleia pode estar relacionada à</p><p>redução do efeito vasodilatador das prostaglandinas sobre a vasculatura cerebral.</p><p>Além desses efeitos periféricos, há uma segunda ação central, na medula espinal e</p><p>possivelmente em outro local no SNC, menos bem caracterizada. As lesões</p><p>inflamatórias periféricas aumentam a expressão da COX-2 e a liberação de</p><p>prostaglandinas na medula, facilitando a transmissão das fibras de dor aferentes para os</p><p>interneurônios no corno posterior</p><p>Efeitos adversos</p><p>De maneira geral, a carga de efeitos colaterais indesejáveis é alta, provavelmente pelo</p><p>fato de os AINE serem usados extensamente, por períodos prolongados, e</p><p>frequentemente na população idosa, mais vulnerável. Quando são</p><p>usados em doenças</p><p>articulares (que em geral necessitam de doses razoavelmente elevadas e uso contínuo e</p><p>prolongado), há alta incidência de efeitos colaterais – sobretudo no trato GI, mas</p><p>também em fígado, rim, baço, sangue e medula óssea.</p><p>Como as prostaglandinas estão envolvidas na citoproteção gástrica, agregação</p><p>plaquetária, autorregulação vascular renal e indução de trabalho de parto, todos os</p><p>AINE compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais nesses processos,</p><p>dependentes de seus mecanismos de ação. Contudo, pode haver outros efeitos</p><p>indesejáveis adicionais, próprios de membros individuais do grupo. Os fármacos</p><p>seletivos para COX-2 apresentam menor (porém não desprezível) toxicidade GI.</p><p>Distúrbios gastrointestinais</p><p>Os eventos GI adversos são os efeitos indesejáveis mais comuns dos AINE. Acredita-se</p><p>que resultem principalmente da inibição da COX-1 gástrica, que sintetiza as</p><p>prostaglandinas que normalmente inibem a secreção de ácido e protegem a mucosa.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>4</p><p>Observa-se lesão tanto quando os fármacos são administrados por via oral quanto</p><p>sistêmica. No entanto, em alguns casos (sendo o ácido acetilsalicílico um bom</p><p>exemplo), a irritação local da mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco</p><p>pode provocar a lesão. A administração oral de análogos de prostaglandina de</p><p>“reposição”, como o misoprostol, diminui a agressão gástrica produzida por esses</p><p>agentes, e, em certas ocasiões, ambos são coprescritos ou combinados em um único</p><p>comprimido.</p><p>Com base em numerosas evidências experimentais, era previsto que os agentes seletivos</p><p>para COX-2 proporcionassem bom nível de efeitos anti-inflamatórios e analgésicos,</p><p>com menos dano gástrico. Dois grandes estudos prospectivos compararam os efeitos GI</p><p>adversos de dois inibidores altamente seletivos da COX-2 (o celecoxibe e o rofecoxibe)</p><p>com aqueles causados por AINE-padrão em pacientes com artrite. Os coxibes</p><p>mostraram algum benefício, embora os resultados não tenham sido tão claros quanto o</p><p>esperado. No seguimento da terapia, a situação é complexa porque o grau de inibição</p><p>das duas isoformas COX depende não apenas da atividade intrínseca do fármaco e da</p><p>cinética inibitória, mas também da farmacocinética.</p><p>Reações cutâneas</p><p>Os rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINE,</p><p>particularmente com o ácido mefenâmico (10 a 15% de frequência) e o sulindaco (5 a</p><p>10% de frequência). Os efeitos vão desde reações eritematosas leves, urticária e</p><p>fotossensibilidade até doenças mais graves e potencialmente fatais, incluindo a</p><p>síndrome de Stevens-Johnson (um rash bolhoso que se estende para o intestino, e sua</p><p>forma mais grave, a necrólise epidérmica tóxica (muito rara). O mecanismo é incerto.</p><p>Efeitos adversos renais</p><p>Doses terapêuticas de AINE em indivíduos saudáveis praticamente não interferem na</p><p>função renal, mas, em pacientes suscetíveis, causam insuficiência renal aguda, que é</p><p>reversível por suspensão da terapia. Isso ocorre devido à inibição da biossíntese dos</p><p>prostanoides (PGE2 e PGI2; prostaciclina) envolvidos na manutenção do fluxo</p><p>sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação compensatória mediada por PGE2</p><p>que ocorre em resposta à ação da norepinefrina ou da angiotensina II. O risco é maior</p><p>em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas,</p><p>hepáticas ou renais ou com redução do volume de sangue circulante.</p><p>O consumo crônico de AINE, especialmente seu uso abusivo, pode causar nefropatia</p><p>analgésica, caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar renal. A fenacetina (já</p><p>retirada do mercado) foi o principal vilão; o paracetamol, um de seus principais</p><p>metabólitos, é muito menos tóxico. O uso regular de doses prescritas de AINE é menos</p><p>prejudicial para o rim do que o consumo intenso e prolongado de analgésicos de venda</p><p>livre no contexto social.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>5</p><p>Efeitos adversos cardiovasculares</p><p>O AAS amplamente utilizado na clÍnica pelos efeitos antiplauqetários de longa duração,</p><p>outros AINES geralmente não apresentam essa propriedade e contrapõem-se aos efeitos</p><p>de alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando, portanto, a pressão arterial em</p><p>pacientes que não estejam sob medicação anti-hipertensiva e levando a eventos</p><p>cardiovasculares adversos, como acidente vascular encefálico (AVE) e infarto agudo do</p><p>miocárdio (IAM). O efeito hipertensivo depende da dose e do tempo e raramente ocorre</p><p>com uma administração a curto prazo (i. e., dias). Atualmente, sabe-se que (com</p><p>exceção do ácido acetilsalicílico em baixa dose) esses efeitos são comuns à maioria dos</p><p>AINE, em especial após utilização prolongada. Os pacientes com risco cardiovascular</p><p>preexistente encontram-se particularmente em risco. Alguns fármacos como Naproxeno</p><p>parecem ser mais bem tolerados a respeito desses efeitos adversos do que outros.</p><p>Algumas ideias sobre os efeitos adversos cardiovasculares estão: a inibição da produção</p><p>de prostaciclina- um potente vasodilatador- pela COX-2 no tecido vascular poderia</p><p>levar a um efeito hipertensivo final. Essa ideia ganhou atenção quando se demonstrou</p><p>que os coxibes diminuíam a eliminação urinária dos metabólitos da prostaciclina,</p><p>sugerindo que a COX-2 era a isoforma dominante responsável pela produção de</p><p>prostaciclinas na vasculatura. Outros argumentavam que a COX-1 era a isoforma</p><p>principal no tecido vascular e que os metabólitos da prostaciclina encontrados na urina</p><p>refletiam, predominantemente, a síntese intrarrenal e não a produção vascular global. A</p><p>prostaglandina é importante na regulação da liberação de renina, sendo assim, para a</p><p>pressão arterial. Assim, a inibição da COX-2 no local poderá ser o mecanismo</p><p>responsável.</p><p>Outros efeitos adversos</p><p>Efeitos no SNC, distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas. A superdosagem de</p><p>paracetamol causa insuficiência hepática. Todos os AINE (exceto os inibidores da</p><p>COX-2, incluindo paracetamol em doses terapêuticas) impedem a agregação plaquetária</p><p>em certa medida, podendo, portanto, prolongar o sangramento. Mais uma vez o ácido</p><p>acetilsalicílico é o principal problema. A inibição da COX está relacionada a</p><p>apresentação de asma sensível em pacientes que estão expostos ao AAS, e infecções</p><p>virais preexistentes podem predispor a isso.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>6</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>7</p><p>ANTI-INFLAMATÓRIO ESTEROIDAL</p><p>Os glicorticoides não são armazenados na suprarrenal, mas são sintetizados sob</p><p>influência do ACTH secretado na adeno-hipófise liberados de maneira pulsátil na</p><p>corrente sanguínea. Suas concentrações são maiores durante a manhã e ocorre redução</p><p>durante o dia, alcançando um pico mais baixo durante a noite.</p><p>O precursor biossintético dos glicocorticoides é o colesterol. O colesterol é convertido</p><p>inicialmente em pregnenolona, regulada pelo ACTH. Essa etapa é considerada a</p><p>"limitante de velocidade" porque determina a rapidez com que os glicocorticoides</p><p>podem ser sintetizados.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>8</p><p>Diversos fármacos podem interferir na biossíntese dos glicocorticoides, sendo úteis no</p><p>tratamento de condições como a síndrome de Cushing, que se caracteriza por uma</p><p>produção excessiva de glicocorticoides. Aqui estão alguns desses fármacos e seus</p><p>mecanismos de ação:</p><p>1. Metirapona: Este fármaco impede a β-hidroxilação na posição C11, bloqueando</p><p>a conversão de precursores em hidrocortisona (cortisol) e corticosterona. Como</p><p>resultado, a síntese</p><p>dos glicocorticoides é interrompida na etapa dos 11-</p><p>desoxicorticosteroides, que não têm efeitos inibitórios sobre o hipotálamo e a</p><p>hipófise. Isso leva a um aumento na liberação de ACTH, que pode ser útil tanto</p><p>para avaliar a produção de ACTH quanto para tratar a síndrome de Cushing.</p><p>2. Trilostano: Inibe a enzima 3β-desidrogenase, uma etapa anterior na via de</p><p>síntese dos glicocorticoides. Embora tenha sido usado para tratar a síndrome de</p><p>Cushing e o hiperaldosteronismo primário, seu uso atualmente está restrito a</p><p>indicações veterinárias.</p><p>3. Aminoglutetimida: Inibe a etapa inicial da via biossintética dos</p><p>glicocorticoides, resultando em um efeito geral similar ao da metirapona.</p><p>4. Cetoconazol: Um antifúngico que também inibe a esteroidogênese, sendo útil</p><p>em tratamentos especializados para a síndrome de Cushing.</p><p>5. Mitotano: Supressor da síntese de glicocorticoides por um mecanismo direto e</p><p>ainda não totalmente compreendido, o mitotano é principalmente usado no</p><p>tratamento de carcinomas do córtex da suprarrenal.</p><p>Esses medicamentos, ao interferirem em diferentes etapas da síntese dos</p><p>glicocorticoides, ajudam a controlar a produção excessiva desses hormônios em</p><p>condições patológicas.</p><p>Mecanismo de ação</p><p>Droga altamente lipossolúvel, o que significa que ela é capaz de atravessar facilmente as</p><p>membranas celulares, que são compostas principalmente de lipídios (gorduras). Uma</p><p>vez dentro da célula, essa droga se liga a um tipo específico de receptor chamado</p><p>receptor do tipo 4 (também conhecido como receptor de glicocorticoides). Este receptor</p><p>normalmente reside no citosol, a parte líquida da célula.</p><p>Após a droga se ligar ao receptor, o complexo droga-receptor migra para o núcleo da</p><p>célula. No núcleo, esse complexo altera o processo de transcrição gênica, que é a etapa</p><p>em que o DNA é transcrito em RNA mensageiro (mRNA) para produzir proteínas. A</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>9</p><p>alteração na transcrição gênica resultante dessa interação aumenta a síntese de lipoxinas,</p><p>moléculas que desempenham um papel na regulação da inflamação.</p><p>As lipoxinas, por sua vez, regulam a atividade da enzima fosfolipase A2, que é crucial</p><p>na cascata inflamatória. A fosfolipase A2 está envolvida na liberação de ácido</p><p>araquidônico dos fosfolipídios da membrana celular, e o ácido araquidônico é um</p><p>precursor de várias moléculas pró-inflamatórias, como prostaglandinas e leucotrienos.</p><p>Ao diminuir a ação da fosfolipase A2, a droga interrompe essa cascata inflamatória,</p><p>reduzindo a produção de mediadores inflamatórios e, portanto, a inflamação.</p><p>Essa potente ação anti-inflamatória faz com que os anti-inflamatórios esteroides (AIEs)</p><p>sejam eficazes no tratamento de condições inflamatórias, mas também é a razão pela</p><p>qual eles podem causar efeitos adversos significativos. Como esses medicamentos</p><p>afetam a transcrição de muitos genes, eles podem influenciar uma ampla variedade de</p><p>processos biológicos no corpo, levando a efeitos colaterais que podem incluir supressão</p><p>do sistema imunológico, aumento do risco de infecções, alterações no metabolismo,</p><p>entre outros.</p><p>Ações</p><p>Os glicocorticoides, como o cortisol, têm importantes efeitos sobre o metabolismo de</p><p>carboidratos, proteínas e lipídios.</p><p>1. Metabolismo de Carboidratos:</p><p> Redução da Captura e Utilização de Glicose: Os glicocorticoides diminuem a</p><p>capacidade das células de captar e utilizar glicose. Isso ocorre porque eles</p><p>inibem a ação da insulina, que normalmente promove a entrada de glicose nas</p><p>células.</p><p> Aumento da Gliconeogênese: Eles aumentam a produção de glicose a partir de</p><p>precursores não carboidratos (como aminoácidos) no fígado, um processo</p><p>chamado gliconeogênese. Isso contribui para uma maior quantidade de glicose</p><p>no sangue, levando a uma tendência à hiperglicemia (níveis elevados de açúcar</p><p>no sangue).</p><p>2. Armazenamento de Glicogênio:</p><p> Apesar do aumento da glicose no sangue, há um armazenamento aumentado de</p><p>glicogênio no fígado. Isso pode ser devido à secreção de insulina em resposta ao</p><p>aumento da glicose no sangue, que estimula o armazenamento de glicogênio.</p><p>3. Metabolismo de Proteínas:</p><p> Redução da Síntese de Proteínas: Os glicocorticoides diminuem a produção de</p><p>proteínas no corpo, especialmente no músculo.</p><p> Aumento da Quebra de Proteínas: Ao mesmo tempo, eles aumentam a</p><p>degradação das proteínas. Isso significa que mais proteínas são quebradas em</p><p>aminoácidos, que podem ser usados na gliconeogênese. Essa perda de proteínas</p><p>musculares pode levar à atrofia muscular, ou seja, à perda de massa muscular.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>10</p><p>4. Metabolismo de Lipídios:</p><p> As catecolaminas (como adrenalina e noradrenalina) e outros hormônios ativam</p><p>uma enzima chamada lipase, que quebra gorduras armazenadas em ácidos</p><p>graxos livres. Essa ativação depende de uma quinase que é ativada por cAMP</p><p>(um mensageiro celular). Os glicocorticoides têm um efeito "permissivo" nesse</p><p>processo, o que significa que sua presença é necessária para que a lipase</p><p>funcione adequadamente.</p><p> Redistribuição da Gordura Corporal: A administração prolongada de doses</p><p>altas de glicocorticoides pode levar à redistribuição da gordura corporal,</p><p>característica da síndrome de Cushing. Nesta condição, a gordura tende a se</p><p>acumular em áreas como o abdômen, face (resultando em face em "lua cheia") e</p><p>parte superior das costas (resultando em um "giba").</p><p>Esses efeitos mostram como os glicocorticoides são potentes moduladores do</p><p>metabolismo, influenciando a maneira como o corpo lida com açúcares, proteínas e</p><p>gorduras.</p><p>Os glicocorticoides, tanto os produzidos naturalmente pelo corpo (endógenos) quanto os</p><p>administrados como medicamentos (exógenos), têm um efeito importante de</p><p>retroalimentação negativa sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA).</p><p>1. Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA):</p><p> Hipotálamo: O hipotálamo secreta o hormônio liberador de corticotropina (CRF</p><p>ou CRH), que estimula a adeno-hipófise (parte anterior da hipófise) a liberar o</p><p>hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).</p><p> Adeno-hipófise: O ACTH, por sua vez, estimula as glândulas suprarrenais</p><p>(localizadas acima dos rins) a produzirem glicocorticoides, como o cortisol.</p><p> Glândulas Suprarrenais: O cortisol então exerce seus efeitos em várias partes</p><p>do corpo, regulando o metabolismo e ajudando na resposta ao estresse.</p><p>2. Retroalimentação Negativa:</p><p> Inibição de CRF e ACTH: Quando os níveis de glicocorticoides (sejam eles</p><p>endógenos ou exógenos) estão altos, esses hormônios sinalizam ao hipotálamo e</p><p>à adeno-hipófise para reduzir a secreção de CRF e ACTH. Isso é conhecido</p><p>como retroalimentação negativa.</p><p> Redução na Produção de Glicocorticoides: Essa redução na secreção de CRF</p><p>e ACTH leva a uma diminuição na produção de glicocorticoides pelas glândulas</p><p>suprarrenais. Assim, o corpo regula a produção de glicocorticoides, evitando que</p><p>seus níveis fiquem excessivamente altos.</p><p>3. Atrofia do Córtex da Suprarrenal:</p><p> Uso Prolongado de Glicocorticoides Exógenos: Se uma pessoa usa</p><p>glicocorticoides exógenos (medicamentos) por um longo período, essa</p><p>retroalimentação negativa pode ser tão forte que a produção de ACTH pela</p><p>adeno-hipófise diminui significativamente, levando à atrofia (diminuição do</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>11</p><p>tamanho e função) do córtex da suprarrenal. O córtex da suprarrenal é a parte da</p><p>glândula que produz os glicocorticoides endógenos.</p><p> Dependência dos Fármacos: Com a glândula suprarrenal atrofiada, o corpo se</p><p>torna dependente do fornecimento externo de glicocorticoides, já que a produção</p><p>natural é insuficiente.</p><p>4. Recuperação Após Suspensão dos Fármacos:</p><p> Recuperação Lenta: Se o uso prolongado</p><p>de glicocorticoides exógenos for</p><p>interrompido abruptamente, a glândula suprarrenal pode não ser capaz de</p><p>retomar imediatamente a produção normal de glicocorticoides. Isso ocorre</p><p>porque a glândula está atrofiada e o eixo HHA está suprimido.</p><p> Necessidade de Meses para Recuperação: Pode levar muitos meses para que o</p><p>córtex da suprarrenal recupere seu tamanho e função normais e para que a</p><p>produção de glicocorticoides endógenos volte aos níveis adequados. Durante</p><p>esse período, o paciente pode precisar de uma redução gradual da dose dos</p><p>glicocorticoides para permitir que o eixo HHA se recupere lentamente.</p><p>Esse mecanismo de retroalimentação negativa é fundamental para manter o equilíbrio</p><p>hormonal e evitar efeitos colaterais graves, especialmente em pacientes que fazem uso</p><p>prolongado de glicocorticoides exógenos.</p><p>Efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores</p><p>Os glicocorticoides desempenham um papel crucial no controle da inflamação e na</p><p>regulação do sistema imunológico, tanto em condições normais quanto em situações de</p><p>estresse, como infecções ou lesões. A explicação pode ser dividida em duas partes: os</p><p>efeitos dos glicocorticoides endógenos (produzidos pelo corpo) e os efeitos dos</p><p>glicocorticoides exógenos (administrados como medicamentos).</p><p>1. Glicocorticoides Endógenos:</p><p> Tônus Anti-inflamatório: Os glicocorticoides produzidos naturalmente pelo</p><p>corpo mantêm um nível baixo, mas constante, de tônus anti-inflamatório. Isso</p><p>significa que eles ajudam a manter o sistema imunológico sob controle,</p><p>prevenindo respostas inflamatórias excessivas.</p><p> Aumento em Resposta à Inflamação: Quando o corpo enfrenta uma</p><p>inflamação, seja por uma infecção ou uma lesão, os níveis de glicocorticoides</p><p>aumentam. Esse aumento é uma resposta natural do corpo para controlar e</p><p>limitar a inflamação, evitando danos excessivos aos tecidos.</p><p> Consequências da Falta de Glicocorticoides: Em indivíduos que não têm</p><p>produção adequada de glicocorticoides (como em casos de insuficiência</p><p>suprarrenal ou após remoção das glândulas adrenais), a resposta inflamatória a</p><p>lesões ou infecções, mesmo leves, pode ser exagerada. Isso ocorre porque falta o</p><p>efeito regulador dos glicocorticoides sobre o sistema imunológico, o que pode</p><p>levar a inflamações excessivas e até mesmo a patologias inflamatórias crônicas.</p><p>2. Glicocorticoides Exógenos:</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>12</p><p> Ação Anti-inflamatória: Os glicocorticoides administrados como</p><p>medicamentos são extremamente eficazes em suprimir a inflamação. Eles podem</p><p>controlar quase todos os tipos de reações inflamatórias, independentemente da</p><p>causa – seja por infecções, lesões físicas, ou reações autoimunes e alérgicas.</p><p> Supressão do Sistema Imunológico: Além de sua ação anti-inflamatória, os</p><p>glicocorticoides exógenos também suprimem tanto o sistema imune inato (a</p><p>primeira linha de defesa do corpo) quanto o sistema imune adaptativo (que</p><p>inclui a produção de anticorpos e células T específicas para patógenos). Isso os</p><p>torna úteis no tratamento de doenças autoimunes e na prevenção de rejeição de</p><p>enxertos.</p><p> Uso Profilático e Tratamento: Quando usados para prevenir a rejeição de</p><p>enxertos, os glicocorticoides são mais eficazes se administrados antes que a</p><p>resposta imune seja completamente ativada. Eles são capazes de impedir o início</p><p>e a propagação da resposta imune, o que é fundamental para evitar a rejeição. No</p><p>entanto, se a resposta imune já estiver estabelecida, com proliferação clonal das</p><p>células imunes, os glicocorticoides são menos eficazes em reverter o processo.</p><p>Implicações Clínicas:</p><p> Prevenção de Patologias Inflamatórias: A falta de glicocorticoides em</p><p>situações de inflamação pode contribuir para o desenvolvimento de condições</p><p>inflamatórias crônicas. Isso sugere que em algumas doenças inflamatórias</p><p>crônicas, pode haver uma falha na produção adequada de glicocorticoides em</p><p>resposta a estímulos inflamatórios.</p><p> Uso Terapêutico e Riscos: Embora os glicocorticoides exógenos sejam</p><p>poderosos medicamentos anti-inflamatórios, seu uso prolongado pode suprimir</p><p>excessivamente o sistema imunológico, tornando o corpo mais vulnerável a</p><p>infecções e outras complicações. Além disso, como discutido anteriormente, a</p><p>interrupção abrupta do uso de glicocorticoides pode levar a problemas graves,</p><p>como a insuficiência suprarrenal.</p><p>Os glicocorticoides possuem efeitos anti-inflamatórios complexos devido à sua</p><p>capacidade de modificar a expressão de muitos genes, afetando aproximadamente 1%</p><p>do genoma total. Esses efeitos variam dependendo do tecido e do estágio da doença,</p><p>tornando suas ações amplas e diversificadas.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>13</p><p>1. Modulação Gênica e Variedade de Efeitos:</p><p> Modificação da Expressão Gênica: Os glicocorticoides afetam a expressão de</p><p>uma vasta gama de genes, o que resulta em uma série de respostas celulares que</p><p>variam entre diferentes tecidos e em diferentes momentos de uma doença. Isso</p><p>explica por que os efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são complexos</p><p>e multifacetados.</p><p>2. Ações sobre as Células Inflamatórias:</p><p> Neutrófilos: Os glicocorticoides diminuem a saída de neutrófilos dos vasos</p><p>sanguíneos e reduzem sua ativação, o que resulta em uma menor resposta</p><p>inflamatória.</p><p> Macrófagos e Mastócitos: A ativação dessas células também é reduzida, o que</p><p>diminui a produção de citocinas e fatores de adesão celular, essenciais para a</p><p>amplificação da resposta inflamatória.</p><p> Células T-helper (Th): Há uma redução na ativação e expansão clonal das</p><p>células T, essenciais para a resposta imunológica. Além disso, os</p><p>glicocorticoides promovem uma mudança da resposta imune do tipo Th1</p><p>(associada à defesa contra patógenos intracelulares) para Th2 (mais relacionada</p><p>com a produção de anticorpos), o que altera a natureza da resposta imune.</p><p> Fibroblastos: A função dos fibroblastos, células responsáveis pela produção de</p><p>colágeno e glicosaminoglicanos, é reduzida. Isso pode resultar em cicatrização e</p><p>reparo tecidual prejudicados em algumas circunstâncias.</p><p>3. Ações sobre os Mediadores Inflamatórios e Imunes:</p><p> Prostanoides: Os glicocorticoides reduzem a produção de prostanoides, que são</p><p>mediadores inflamatórios, ao diminuir a expressão da enzima ciclo-oxigenase II</p><p>(COX-2) e suprimir a liberação de ácido araquidônico, o precursor desses</p><p>mediadores.</p><p> Citocinas: A produção de várias citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-2, IL-6</p><p>e TNF-α, é reduzida, principalmente devido à inibição da transcrição dos genes</p><p>que codificam essas proteínas.</p><p> Sistema Complemento: Há uma redução na concentração dos componentes do</p><p>sistema complemento no plasma, o que pode diminuir a resposta inflamatória e</p><p>imune.</p><p> Óxido Nítrico: A produção de óxido nítrico, um importante mediador</p><p>inflamatório, é diminuída pela redução da expressão da isoforma induzida da</p><p>sintetase do óxido nítrico (NOS2).</p><p> Histamina e Outros Mediadores: A liberação de histamina e outros</p><p>mediadores por basófilos é reduzida, o que ajuda a controlar reações alérgicas e</p><p>inflamatórias.</p><p> Imunoglobulina G (IgG): A produção de IgG, um importante anticorpo, é</p><p>reduzida, o que pode impactar a capacidade do sistema imunológico de combater</p><p>infecções.</p><p> Aumento de Fatores Anti-inflamatórios: Os glicocorticoides aumentam a</p><p>síntese de fatores anti-inflamatórios, como a interleucina-10 (IL-10), que ajuda a</p><p>controlar a inflamação, o receptor solúvel de IL-1, que inibe a atividade da IL-1,</p><p>e a anexina-1, que tem efeitos anti-inflamatórios.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>14</p><p>4. Função Contrarregulatória dos Glicocorticoides:</p><p> Papel Crucial na Homeostase: Segundo Munck et al. (1984), as ações anti-</p><p>inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides endógenos têm um papel</p><p>crucial na contrarregulação, prevenindo que a inflamação e outras reações de</p><p>defesa do corpo se tornem excessivamente ativadas e ameacem a homeostase.</p><p>Esse papel contrarregulatório é essencial para manter o equilíbrio do sistema</p><p>imunológico e prevenir danos teciduais causados por uma resposta inflamatória</p><p>exagerada.</p><p>5. Implicações Terapêuticas:</p><p> Tratamento de Inflamações e Hipersensibilidades: Os glicocorticoides são</p><p>extremamente valiosos no tratamento de condições caracterizadas por</p><p>inflamação e hipersensibilidade, como doenças autoimunes e alergias.</p><p> Risco de Supressão Imunológica: No entanto, o uso desses fármacos também</p><p>carrega o risco de suprimir as mesmas reações de defesa que protegem o corpo</p><p>contra infecções e outros insultos. Isso pode tornar o corpo mais suscetível a</p><p>infecções e outras complicações, especialmente se os glicocorticoides forem</p><p>usados em doses altas ou por períodos prolongados.</p><p>Esses pontos ressaltam a dualidade dos efeitos dos glicocorticoides: enquanto são</p><p>potentes agentes terapêuticos para controlar inflamação e respostas imunes exageradas,</p><p>também apresentam riscos associados à supressão do sistema imunológico.</p><p>Efeitos adversos</p><p>rescimento em Crianças:</p><p> Retardo no Crescimento: Em crianças, a terapia prolongada com</p><p>glicocorticoides pode inibir o crescimento, especialmente se o tratamento for</p><p>mantido por mais de seis meses, afetando o desenvolvimento normal da criança.</p><p>7. Efeitos no Sistema Nervoso Central (SNC):</p><p> Euforia e Psicose: O uso a curto prazo de glicocorticoides pode induzir euforia</p><p>e, em casos extremos, psicose.</p><p> Depressão: O uso crônico, por outro lado, pode resultar em depressão, o que</p><p>demonstra o impacto significativo desses fármacos no humor e na saúde mental.</p><p>8. Outros Efeitos:</p><p> Glaucoma e Catarata: Pessoas com predisposição genética ao glaucoma</p><p>podem desenvolver a condição, e há um aumento da incidência de catarata com</p><p>o uso prolongado de glicocorticoides.</p><p> Pressão Intracraniana: A administração prolongada de glicocorticoides pode</p><p>aumentar a pressão intracraniana, levando a complicações neurológicas.</p><p>9. Risco de Insuficiência Adrenal Aguda:</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>15</p><p> Retirada Abrupta: A suspensão abrupta de glicocorticoides após uso</p><p>prolongado pode levar à insuficiência adrenal aguda. Isso ocorre porque o corpo,</p><p>acostumado a receber glicocorticoides exógenos, reduz ou interrompe a</p><p>produção endógena de corticosteroides.</p><p> Recuperação da Função Adrenal: A recuperação da função adrenal completa</p><p>pode demorar cerca de 8 semanas, mas pode levar até 18 meses ou mais após o</p><p>uso prolongado de doses elevadas, o que exige uma retirada gradual e controlada</p><p>dos glicocorticoides.</p><p>Considerações Clínicas:</p><p> Monitoramento e Prevenção: Devido a esses riscos, é crucial monitorar os</p><p>pacientes que estão sob terapia prolongada com glicocorticoides e implementar</p><p>medidas preventivas, como suplementação de cálcio e vitamina D para</p><p>minimizar o risco de osteoporose, e a titulação cuidadosa das doses para</p><p>minimizar os efeitos colaterais.</p><p> Retirada Gradual: Procedimentos cautelosos para a retirada gradual dos</p><p>glicocorticoides são essenciais para evitar insuficiência adrenal aguda,</p><p>assegurando que a glândula suprarrenal possa retomar sua função normal sem</p><p>risco para o paciente.</p><p>Aspectos farmacológicos</p><p>Fármacos Glicocorticoides e Suas Formas de Administração:</p><p> Cortisol (Hidrocortisona): Embora seja um hormônio endógeno naturalmente</p><p>produzido pelo corpo, também é utilizado terapeuticamente. Entretanto, seus</p><p>derivados sintéticos são mais amplamente usados, pois podem ser ajustados para</p><p>ter diferentes potências e propriedades físico-químicas, além de serem</p><p>otimizados para diversas formas de administração, como oral, sistêmica, tópica,</p><p>e intra-articular.</p><p> Administração Tópica: Glicocorticoides podem ser formulados como cremes,</p><p>pomadas, aerossóis, ou gotas oftálmicas, destinados à aplicação direta na pele,</p><p>trato respiratório, olhos ou trato gastrointestinal. A aplicação tópica é preferível</p><p>em muitos casos porque reduz o risco de efeitos tóxicos sistêmicos, embora</p><p>quantidades excessivas ainda possam causar problemas.</p><p> Administração Sistêmica: Para necessidades de ação prolongada ou sistêmica,</p><p>glicocorticoides podem ser administrados oralmente ou por injeção. A terapia</p><p>em dias alternados é uma estratégia usada para minimizar a supressão do eixo</p><p>Hipotálamo-Hipófise-Suprarrenal (HHSR) e outros efeitos adversos.</p><p>Transporte e Atividade dos Glicocorticoides:</p><p> Ligação no Plasma: No sangue, os glicocorticoides endógenos, como a</p><p>hidrocortisona, são transportados ligados principalmente à globulina de ligação</p><p>de corticosteroides (CBG) e à albumina. Cerca de 77% da hidrocortisona</p><p>plasmática está ligada à CBG, o que a torna biologicamente inativa. Os</p><p>glicocorticoides sintéticos, por outro lado, frequentemente têm menor afinidade</p><p>por essas proteínas e, portanto, podem estar mais disponíveis para exercer seus</p><p>efeitos biológicos.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>16</p><p> Meia-vida e Inativação: A hidrocortisona tem uma meia-vida plasmática de</p><p>aproximadamente 90 minutos, mas seus efeitos biológicos podem demorar de 2</p><p>a 8 horas para se manifestar, devido ao tempo necessário para a modificação da</p><p>expressão gênica. A inativação dos glicocorticoides ocorre no fígado e em outros</p><p>tecidos, começando pela redução da ligação dupla de C4-C5. Cortisona e</p><p>prednisona, por exemplo, são pró-fármacos inativos que são convertidos in vivo</p><p>em suas formas ativas, hidrocortisona e prednisolona, respectivamente, pela</p><p>enzima 11β-desidrogenase tipo 1.</p><p>Testes Diagnósticos e Uso Especial:</p><p> Teste de Supressão com Dexametasona: A dexametasona, um potente</p><p>glicocorticoide sintético, é usada em um teste clínico para avaliar a função do</p><p>eixo HHSR. Durante este teste, uma dose baixa de dexametasona é administrada</p><p>à noite, e espera-se que ela suprima a secreção de ACTH (hormônio</p><p>adrenocorticotrófico) e, consequentemente, a produção de hidrocortisona pelo</p><p>corpo. A falta de supressão indica um possível distúrbio, como a síndrome de</p><p>Cushing, caracterizada pela hipersecreção de ACTH ou glicocorticoides.</p><p>Mineralcorticoides</p><p>A aldosterona é o principal mineralocorticoide endógeno, um tipo de hormônio</p><p>esteróide produzido nas glândulas suprarrenais. Sua função principal é regular o</p><p>equilíbrio de sódio (Na+), potássio (K+), e hidrogênio (H+) no corpo, afetando</p><p>diretamente a pressão arterial e o volume de fluidos extracelulares.</p><p>Ação da Aldosterona:</p><p> Reabsorção de Sódio (Na+): A aldosterona atua nos túbulos distais dos rins,</p><p>aumentando a reabsorção de sódio. Isso significa que o sódio é retirado do fluido</p><p>que está sendo transformado em urina e é devolvido ao sangue. Como a água</p><p>acompanha o sódio, essa reabsorção também resulta na retenção de água,</p><p>aumentando o volume de líquido extracelular e, consequentemente, a pressão</p><p>arterial.</p><p> Eliminação de Potássio (K+) e Hidrogênio (H+): Além de promover a</p><p>reabsorção de sódio, a aldosterona aumenta a excreção de potássio e hidrogênio</p><p>na urina. Isso ajuda a manter o equilíbrio eletrolítico e ácido-básico do corpo.</p><p>Condições Relacionadas à Secreção Anormal de Aldosterona:</p><p> Síndrome de Conn (Hiperaldosteronismo Primário): Nesta condição, há uma</p><p>secreção excessiva de aldosterona, geralmente devido a um tumor benigno na</p><p>glândula suprarrenal. Isso leva a uma retenção excessiva de sódio e água,</p><p>aumentando o volume de líquido extracelular e resultando em hipertensão</p><p>arterial. A condição também causa hipopotassemia (baixos níveis de potássio no</p><p>sangue), que pode provocar fraqueza muscular, fadiga, e alterações cardíacas. A</p><p>eliminação aumentada de hidrogênio leva à alcalose metabólica, uma condição</p><p>em que o sangue se torna excessivamente alcalino.</p><p> Doença de Addison (Insuficiência Adrenal): Nesta condição, há uma</p><p>produção insuficiente de aldosterona (e de outros hormônios adrenais), o que</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>17</p><p>resulta em uma maior perda de sódio e água pela urina. Isso leva a uma</p><p>diminuição significativa no volume de fluido extracelular e, consequentemente,</p><p>à pressão arterial baixa (hipotensão). Além disso, a excreção de potássio é</p><p>reduzida, resultando em hiperpotassemia (altos níveis de potássio no sangue), o</p><p>que pode ser perigoso para a função cardíaca.</p><p>Regulação de síntese e liberação de aldosterona</p><p>Composição Eletrolítica do Plasma:</p><p> Níveis de Sódio (Na+): Quando o nível de sódio no plasma é baixo, isso sinaliza</p><p>ao corpo que há uma necessidade de reter mais sódio para manter o equilíbrio</p><p>eletrolítico e a pressão arterial. Em resposta, as células da zona glomerulosa da</p><p>glândula suprarrenal são estimuladas a liberar mais aldosterona. A aldosterona,</p><p>por sua vez, aumenta a reabsorção de sódio nos túbulos renais, ajudando a</p><p>restaurar os níveis adequados de sódio no sangue.</p><p> Concentrações de Potássio (K+): Se os níveis de potássio no plasma estiverem</p><p>elevados, isso também estimula a liberação de aldosterona. A aldosterona</p><p>promove a excreção de potássio pelos rins, ajudando a reduzir os níveis</p><p>plasmáticos de potássio e prevenir hiperpotassemia, que pode ser perigosa para o</p><p>coração.</p><p>Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA):</p><p> Ativação pela Perda de Sódio: A perda de sódio, que pode ocorrer devido a</p><p>uma redução na ingestão de sódio ou por perdas excessivas, ativa o SRAA. Este</p><p>sistema é uma cadeia de reações hormonais que começa com a liberação de</p><p>renina pelos rins. A renina converte o angiotensinogênio, um precursor</p><p>produzido pelo fígado, em angiotensina I, que é posteriormente convertida em</p><p>angiotensina II por ação da enzima conversora de angiotensina (ECA).</p><p> Função da Angiotensina II: A angiotensina II tem vários efeitos no corpo,</p><p>sendo um dos mais importantes o estímulo direto à síntese e liberação de</p><p>aldosterona pelas células da zona glomerulosa da glândula suprarrenal. A</p><p>angiotensina II também contribui para a vasoconstrição, aumentando a pressão</p><p>arterial, e estimula a sede, incentivando a ingestão de água.</p><p>A regulação da aldosterona é fortemente influenciada pela composição de eletrólitos no</p><p>sangue e pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. A aldosterona é liberada em</p><p>resposta a baixos níveis de sódio e altos níveis de potássio no plasma, bem como à</p><p>ativação do sistema renina-angiotensina. Esses mecanismos ajudam a manter o</p><p>equilíbrio de sódio e potássio, regulando a pressão arterial e o volume de fluidos no</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>18</p><p>corpo.</p><p>Mecanismo de ação</p><p>Mecanismo de Ação da Aldosterona:</p><p>1. Receptores Intracelulares Específicos:</p><p>o Receptor de Mineralocorticoide (MR): A aldosterona se liga a</p><p>receptores específicos chamados receptores de mineralocorticoide (MR),</p><p>também conhecidos como receptores de corticosteroides tipo I. Esses</p><p>receptores estão presentes em tecidos específicos, como nos rins, no</p><p>epitélio transportador do cólon e na bexiga. Ao contrário do receptor de</p><p>glicocorticoides, que é amplamente distribuído pelo corpo, o receptor de</p><p>mineralocorticoides tem uma distribuição mais restrita.</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>19</p><p>2. Papel da Enzima 11β-Hidroxiesteroide Desidrogenase Tipo 2:</p><p>o Proteção dos Receptores: Nas células que contêm receptores de</p><p>mineralocorticoides, também está presente a enzima 11β-</p><p>hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11β-HSD2). Essa enzima converte</p><p>o cortisol (hidrocortisona), que pode se ligar ao receptor de</p><p>mineralocorticoide, em cortisona, uma forma inativa que não se liga a</p><p>esses receptores. Isso garante que os efeitos mineralocorticoides nas</p><p>células sejam provocados exclusivamente pela aldosterona e não pelo</p><p>cortisol.</p><p>3. Interação com o Receptor e Efeitos Genômicos:</p><p>o Transcrição Gênica: Quando a aldosterona se liga ao receptor de</p><p>mineralocorticoide, o complexo hormônio-receptor transloca-se para o</p><p>núcleo da célula, onde se liga a regiões específicas do DNA. Isso inicia a</p><p>transcrição de genes que codificam proteínas responsáveis pelo</p><p>transporte de íons, como canais de sódio (Na+) na membrana apical das</p><p>células do túbulo renal e Na+/K+-ATPase na membrana basolateral. O</p><p>aumento desses canais e bombas leva à reabsorção de sódio e à excreção</p><p>de potássio, o que é essencial para o controle da pressão arterial e o</p><p>equilíbrio de eletrólitos.</p><p>4. Efeitos Não Genômicos:</p><p>o Ação Rápida: Além dos efeitos genômicos que envolvem a transcrição</p><p>de genes, há evidências de que a aldosterona também exerce efeitos</p><p>rápidos, não genômicos, que não dependem da ativação de genes. Por</p><p>exemplo, a aldosterona pode aumentar rapidamente o influxo de sódio</p><p>por meio da ativação do trocador de Na+/H+ na membrana apical das</p><p>células tubulares renais.</p><p>Curiosidade sobre a Carbenoxolona:</p><p> Inibição da 11β-HSD2: A carbenoxolona, um derivado do alcaçuz, pode inibir</p><p>a enzima 11β-HSD2. Quando essa enzima é inibida, o cortisol não é convertido</p><p>em cortisona e pode se acumular, ligando-se aos receptores de</p><p>mineralocorticoide. Isso pode imitar os efeitos de um excesso de aldosterona,</p><p>como ocorre na síndrome de Conn (hiperaldosteronismo primário), mas sem o</p><p>aumento real dos níveis circulantes de aldosterona.</p><p>A aldosterona regula o equilíbrio de sódio e potássio no corpo, principalmente atuando</p><p>nos rins. Ela se liga a receptores específicos em células que contêm a enzima 11β-</p><p>HSD2, que protege essas células do efeito do cortisol. A ligação da aldosterona ao seu</p><p>receptor induz a transcrição de genes que promovem a reabsorção de sódio e a excreção</p><p>de potássio, além de exercer efeitos rápidos através de mecanismos não genômicos. A</p><p>inibição da 11β-HSD2 pode levar a efeitos semelhantes ao hiperaldosteronismo, mesmo</p><p>sem um aumento nos níveis de aldosterona.</p><p>Uso clínico dos mineralcorticoides e antogonistas</p><p>Uso Clínico de Mineralocorticoides:</p><p>1. Terapia de Reposição na Doença de Addison:</p><p>AINES e AIES-FARMACOLOGIA- 5°PERÍODO-Thaís Fonseca Rezende</p><p>20</p><p>o Doença de Addison: É uma condição em que as glândulas suprarrenais</p><p>não produzem hormônios suficientes, incluindo glicocorticoides e</p><p>mineralocorticoides.</p><p>o Fludrocortisona: O principal mineralocorticoide utilizado para</p><p>reposição é a fludrocortisona, que é administrada por via oral. A</p><p>fludrocortisona é sintética e mimetiza os efeitos da aldosterona, ajudando</p><p>a reter sódio e água nos rins e a excretar potássio, corrigindo os</p><p>desequilíbrios eletrolíticos típicos da doença de Addison.</p><p>2. Antagonistas da Aldosterona:</p><p>o Espironolactona: A espironolactona é um antagonista competitivo da</p><p>aldosterona, ou seja, bloqueia a ação da aldosterona nos receptores de</p><p>mineralocorticoides nos túbulos renais. Isso impede a reabsorção de</p><p>sódio e a excreção de potássio, ajudando a tratar condições em que há</p><p>excesso de aldosterona (hiperaldosteronismo) e outras situações, como</p><p>hipertensão resistente e insuficiência cardíaca.</p><p> Efeitos Adversos: A espironolactona também tem a capacidade</p><p>de bloquear receptores de andrógenos e progesterona, o que pode</p><p>levar a efeitos colaterais como ginecomastia (aumento das mamas</p><p>em homens) e impotência.</p><p>o Eplerenona: A eplerenona é um antagonista de aldosterona semelhante à</p><p>espironolactona, mas com menor afinidade para os receptores de</p><p>hormônios sexuais, o que resulta em menos efeitos adversos, como</p><p>ginecomastia. É usada para as mesmas indicações, incluindo tratamento</p><p>do hiperaldosteronismo e como parte de terapias combinadas para</p><p>hipertensão resistente e insuficiência cardíaca.</p><p>Fludrocortisona é utilizada na terapia de reposição para pacientes com doença de</p><p>Addison, onde há deficiência na produção de mineralocorticoides.</p><p>Espironolactona e eplerenona são antagonistas da aldosterona utilizados para tratar</p><p>condições como hiperaldosteronismo, hipertensão resistente, e insuficiência cardíaca.</p><p>Enquanto a espironolactona pode causar efeitos adversos relacionados ao bloqueio de</p><p>hormônios sexuais, a eplerenona apresenta menos desses efeitos devido à sua menor</p><p>afinidade por esses receptores.</p>