Autofagia, Envelhecimento Celular, Mecanismos de Lesão Celular | queroresumo_

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Bárbara Lorena | Medicina T4 - Funepe 
Autofagia e Envelhecimento Celular 
PATOLOGIA GERAL 
 
AGRESSÃO CELULAR MECANISMOS POSSÍVEIS | Respostas 
 Redução da oferta de O2 e privação de 
nutrientes 
 Agressão do DNA 
 Vias bioquímicas e metabólicas 
 Geração em excesso de radicais livres 
 Se a célula conseguir sobreviver/resistir 
será reversível 
 Checkpoints e reparo no DNA 
 Reparação de lesões 
 Morte celular (apoptose, autofagia ou 
necrose) – podem caminhar juntos 
 
Autofagia | consiste em um mecanismo de reparo que a célula tem para 
sobrevivência onde realiza a degradação (ou digestão) do seu próprio conteúdo e o recicla. – 
VIA DE REPARO E RECICLAGEM 
 Auto = a si mesmo; fagia =comer ou seja, “comer a si mesmo” 
 Ocorre a sinalização via proteínas citosólicas 
 Ocorre a degradação dos componentes celulares (metabólitos, resíduos, organelas 
intracelulares, porções do citosol, etc.) 
 Com a reciclagem/renovação da célula garante a manutenção dos seus componentes e se 
mantem saudável por mais tempo caminhando para a fuga do envelhecimento. Porém, não 
retarda o envelhecimento pois, células com danos tende ao envelhecimento dessa forma, 
ela envelhece mas consegue ir se reparando para a manutenção da homeostase. 
 
Resposta adaptativa 
Reciclagem de metabólitos e 
detritos 
Reabsorção de componentes 
 
 
CONDIÇÕES ADVERSAS 
Situações ruins para a célula que leva a 
tentativa de autofagia 
(recuperação/renovação) 
 
Células atróficas (privação de nutrientes) 
Depleção de fatores de crescimento 
Substituição de organelas (tentativa de 
renovação) 
Situações de estresse celular 
Remoção de agregados celulares 
 
Exemplo: 
1. Alteração celular/Condições adversas e sinalização via proteínas ATG 
2. Ativação da via de autofagia 
3. Parte do citoplasma englobando a alteração = autofogossomo (vesícula ligadas à 
membrana, formada no citoplasma, corresponde ao vacúolo autofágico derivado do RE) 
4. Autofogossomo se une aos lisossomos (enzimas lisossômicas fazem a digestão) 
5. Ocorre a digestão da macromolécula alterada 
6. Conteúdo descartado/reciclado 
7. A célula volta ao seu estado de homeostasia 
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Observação: Em alguns casos, a autofagia pode estar associada a atrofia dos tecidos e pode 
representar uma adaptação que ajuda a célula a sobreviver aos períodos de privação de 
nutrientes. Entretanto, se a célula em privação não puder mais sobreviver “devorando seu 
conteúdo”, a autofagia poderá, eventualmente, levar à morte celular via apoptose. 
 
Benefícios da Autofagia 
 Reciclagem de proteínas danificadas, 
organelas, etc. 
 Regulação das funções celulares por 
exemplo: as mitocôndrias que podem 
sofrer danos via estresse oxidativo 
 Eliminação de patógenos intracelulares  Proteção da estabilidade do DNA 
 Prevenir danos a tecidos e órgãos 
 Degradação ou Renovação de 
proteínas deformadas e tóxicas que 
podem contribuir para o aparecimento 
de doenças 
 Proteger o sistema nervoso e cardíaco 
além de atuar como agente potencial no 
combate ao câncer e outras doenças 
 Fornecimento de energia em privação 
de nutrientes 
 
 
 A via autofágica é ativada a partir de resquícios de proteínas, organelas danificadas, 
patógenos, etc. 
 Os lisossomos são as principais organelas envolvidas no processo de autofagia 
FORMAÇÃO DO AUTOFAGOSSOMO 
 
Indução Formação do autofagossomo Fusão Degradação e Reciclagem 
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Os vacúolos do citoplasma (estrutura membranar que quando necessário engloba algo em 
decorrência de danos celulares, por exemplo) contribuem para a formação do autofagossomo; 
em seguida ocorre a degradação e ocorre a reciclagem. 
 Pode reciclar a célula toda. 
 Sequestro de organelas celulares em vacúolos autofágicos citoplasmáticos 
(autofagossomos) + lisossomos (autofagolisossomos) = digestão. 
Estímulos celulares | Sinalização 
 Autogafossomo: é um vacúolo autofágico citoplasmático 
 Os materiais citoplasmáticos são isolados e degradados após a fusão das vesículas com 
os lisossomos 
 
Formação do Autofagossomo | PAS (pré-autofagossomo) + Recrutamento de ATG 
 
 ATG: são proteínas que facilitam o reconhecimento e a formação do autofagossomo, 
principalmente 
 Vacuolo ou Fagóforo: é o início de formação do autofagossomo 
 
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Para a criação do autofagossomo é necessário genes ATGs para a sinalização no citoplasma 
 
Existem três tipos de autofagia 
Macroautofagia – Processo Básico de Autofagia 
Ocorre o sequestro e transporte de porções de citoplasma para dentro de um vacúolo 
autofágico (endossomo) revestido por dupla membrana (autofagossomo). 
 
Microautofagia 
É um processo mais simples onde o lisossomo engloba; não há processo 
de formação do autofagossomo; invaginação para dentro da 
membrana lisossomal. Exemplo: agregados proteicos ou fragmentos de 
organelas são englobados e degradados 
 
 
Autofagia mediada por chaperonas 
Chaperonas são proteínas que auxiliam a ação do lisossomo. É um processo parecido com a 
microautofagia e não ocorre a formação do autofagossomo; utiliza-se de proteínas, assim, o 
complexo se liga aos lisossomos; “captura” o dano e libera no interior do lisossomo através de 
uma proteína de canal; facilita o reconhecimento e torna a autofagia mais específica. Trabalha-
se na maioria das vezes com proteólise. 
 
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Alzheimer 
Formação de autofagossomo acelerada; degrada aquilo que não 
deveria ser degradado; via alterada (altera o fagossomo) e não 
acontece dentro da normalidade 
Doença de Huntington 
Autofagia prejudicada – proteína huntingtina. Excesso de 
resíduos e metabolitos no organismo que deveriam ter sido 
degrado; 
Doenças infecciosas, 
exemplo: tuberculose 
Patógenos em geral são degradados por autofagia porém, com 
a deleção do gene Atg5 (específica para o macrófago) impede 
a sinalização para a autofagossomo 
Doença inflamatória 
intestinal, exemplo: doença 
de Crhn e colite ulcerativa 
Polimorfismo em genes envolvidos na autofagia - Danos gênicos 
relacionados a autofagia – SNPs (regiões específicas do DNA) 
Lesão isquêmica e alguns 
tipos de miopatias Autofagia extensa 
 
É importante saber os exemplos e o básico da via 
Câncer | É uma doença multifatorial caracterizado pelo crescimento “imortalização” ou 
defesa “antitumorigênica” 
 Autofagia: elimina danos celulares 
 Ativação de genes indutores de autofagia deixa o indivíduo menos suscetível a tumores 
dessa forma, a inativação contribui para a suscetibilidade aos tumores 
 Por exemplo, em casos de células cancerígenas a falta de nutrientes ou agressão por 
radiação/quimioterápicos – desencadeia a ativação da autofagia e redução do volume celular. 
Porém, esse processo pode não ser eficiente e formar células quiescentes (células que 
não foram eliminadas) podendo impactar na recidiva do tumor. 
Células quiescentes são células enfraquecidas e caso mantenha aspectos tumorais ela 
consegue escapar das vias de reparo, incluindo a autofagia, impactando na recidiva do tumor 
em decorrência da proliferação celular. Na grande maioria das vezes, as células quiescentes 
não são reconhecidas. 
 
DESINTOXICAÇÃO DE CÉLULAS HEPÁTICAS A DROGAS SLOLÚVEIS EM GORDURA 
 
Ocorre a proliferação do 
REL O estímulo cessa 
Ocorre a remoção do excesso 
de REL do espaço citosólico 
pela AUTOFAGIA
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Envelhecimento | Declínio progressivo da função e viabilidade celular 
 É um processo natural do organismo 
 É regulado por um número limitado de genes e vias de sinalização. 
 Consiste no resultado do declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade funcional 
das células. Por exemplo: as células vão perdendo funções, os cromossomos vão perdendo 
telômeros, etc. 
 Pode estar relacionado a doenças se o processo de envelhecimento estiver exacerbado 
além de que, a idade constitui umdos fatores de risco independente mais fortes para 
muitas doenças crônicas: câncer, Alzheimer, cardiopatias isquêmicas, etc. 
 Nesse contexto, saúde no envelhecimento consiste na manutenção celular apesar do declínio 
progressivo. Dessa forma, a ausência de patologias que não contribuem para aceleração 
do envelhecimento celular. 
 
 
 
Todos os mecanismos acima causam ou combatem o envelhecimento. No caso de danos ao 
DNA, diminuição da replicação celular e diminuição de proteínas ou existência de proteínas 
danificadas contribuem para o envelhecimento. E as vias de reparo alteradas podem ser 
benéficas e vias de homeostase de proteínas conseguem neutralizar o envelhecimento celular 
com isso, combatem o envelhecimento. 
Acúmulo de mutações 
no DNA 
 
 
 
Comprometimento das 
atividades funcionais e 
sobrevivência da célula 
 
 
 Lesões metabólicas com o tempo resultando em lesões do 
DNA nuclear e mitocondrial; 
 ROS induzidos por toxinas e exposição à radiação contribuem 
para danos ao DNA além de estarem associados ao 
envelhecimento; 
 Nem sempre as enzimas de reparo conseguem controlar os 
danos no DNA podendo ainda acumular mutações ao decorrer 
do envelhecimento celular 
 Ineficácia dos mecanismos de reparo com o envelhecimento 
 
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Diminuição da 
replicação 
 
 
 
Senescência replicativa 
das células 
 
 Todas as células normais, exceto as células-tronco, 
apresentam capacidade limitada de replicação e, após um 
número fixo de divisões entram no estado de repouso ou 
senescência replicativa. 
 As células das crianças apresentam a capacidade de sofrer 
mais ciclos de replicação 
 Síndrome de Werner: doença rara caracterizada pelo 
envelhecimento precoce. 
 
Homeostasia defeituosa 
das proteínas 
 
 
 
 
 
Pode desencadear a 
apoptose 
 
 Perda da capacidade de manter a homeostasia normal em 
decorrência ao aumento do volume de renovação e 
diminuição da síntese – redução da tradução de proteínas 
e da atividade defeituosa das chaperonas (promovem o 
dobramento normal das proteínas) e dos proteassomas 
(destroem proteínas mal dobradas); 
 Impacta em efeitos deletérios – sobrevivência, replicação 
e funções celulares 
 Ocorre o acumulo de proteínas mal dobradas 
 Perda de proteínas funcionais 
 
Alterações bioquímicas 
 
 
 
 
Inibição do envelhecmento 
 
 
 Restrição calórica alterando as vias de sinalização que 
influenciam o envelhecimento ou seja, ocorre a 
neutralização desse processo 
 Redução da sinalização de IGF-1 (fator de crescimento do 
tipo insulina) - ↓ crescimento e metabolismo celular = 
redução de erros na replicação e melhor reparo do DNA 
 Melhora a imunidade 
 
Inflamação persistente 
 
 
 
Indução de doenças 
crônicas 
 
 
 Acumulo de células danificadas, lipídios e outras substâncias 
ativando a via dos inflamassomas causando uma inflamação 
persistente; 
 Citocinas: podem induzir alterações celulares e exacerbar 
o envelhecimento 
 Doenças: aterosclerose e diabetes tipo 2 
 
Senescência replicativa | Encurtamento progressivo dos telômeros 
 São sequências repetidas curtas do DNA 
presentes nas extremidades lineares dos 
cromossomos – CAPAS DE PROTEÇÃO; 
 São importantes para garantir a replicação 
completa das extremidades dos 
cromossomos; 
 Proteção da fusão e degradação; 
 Se desgastam a cada ciclo de replicação 
do DNA 
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DNA telomérico 
e proteínas 
Se liga a proteínas que o protegem impedindo a ativação de uma resposta 
de lesão ao DNA 
Replicação e 
encurtamento 
Quando as células somáticas se replicam uma pequena parte do telômero 
não é duplicada, tornando os telômeros progressivamente mais curtos. 
DNA rompido e 
parada do ciclo 
celular 
A medida que os telômeros encurtam, as extremidades dos cromossomos 
NÃO podem ser protegidas e são percebidos como células com um DNA 
rompido  Parada do ciclo celular: incapacidade de gerar novas células 
para substituir as danificadas. 
Manutenção do 
comprimento 
ENZIMA TELOMERASE: é um complexo de RNA-proteína especializado que 
usa seu próprio RNA como molde para adicionar nucleotídeos às 
extremidades dos cromossomos. “Retarda” o envelhecimento” 
Células germinativas Expressa a enzima 
Células tronco Baixo nível da enzima 
Células somáticas Ausência da enzima em sua maioria 
 
 
 
 
REPRESENTAÇÃO NO GRÁFICO: 
Corresponde a diminuição do 
comprimento dos telômeros em 
decorrência do ocorrência de 
divisões celulares. 
 
EXEMPLO DE DOENÇAS EM 
DECORRÊNCIA DO ENCURTAMENTO 
DOS TELÔMEROS: 
Fibrose pulmonar e anemia aplásica – 
são protótipos de “telomeropatias” 
 
 
 
Células somáticas  Quanto mais divisões celulares mais perda de telômeros; 
 Gera incapacidade de substituir células danificadas. 
Células tronco 
 Tem perda de telômero muito mais lenta porém, pode 
acumular danos impactando no desencadeamento de algumas 
neoplasias no envelhecimento; 
 O encurtamento contribui para a diminuição da sua capacidade 
regenerativa; 
 Se mantem mais tempo viável podendo acumular outros tipos 
de mutações que não seja devido a telomerase. Se ela fica 
viável mais tempo ela fica mais tempo gerando danos. 
Células germinativas  Possuem menor perda do telômero quando comparado as 
demais 
Células cancerosas 
 Continua se dividindo e ocorre a estabilização da perda de 
telômeros (para de perder); 
 Ocorre a imortalização replicativa 
 
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Mecanismos de Lesões Celular 
 Diminuição de oxigênio 
 Estresse oxidativo 
 Geração de radicais livres 
Lesões e doenças são provocadas por causas (agressões) diversas, processo no qual estão 
envolvidos fatores ambientais e suscetibilidade individual - vinculada ao patrimônio genético 
 
1. Intensidade 
2. Tempo de ação 
3. Capacidade de reação do organismo: busca pela homeostase em vista à fatores 
agressores 
Determinação de consequência e condições do indivíduo 
Mecanismos Exógenos (do meio ambiente: agressão, patógeno, agente químico, exposição) e 
Endógenas (do próprio organismo). Muitas vezes os exógenos irão causar problemas endógenos 
e ambos colabora para a condição da doença e da patologia em geral. 
 
Amplificação de fatores endógenos potencializando o impacto no organismo 
 
Exemplo: exposição solar com alterações genéticas corroborando no aparecimento de doenças 
Nem toda lesão ou doença, possui uma causa conhecida. 
 Doença ou lesão é denominada criptogenética (cripto: escondido), idiopática (idios: próprio) 
ou essencial. 
 
Danos no DNA e proteínas 
As células possuem mecanismos que reparam danos ao DNA, porém se o dano é muito grave 
para ser corrigido, a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose. 
 
Exógenos Endógenos 
 Componente de UV da luz solar 
 Radiação ionizante natural ou utilizada na 
clínica 
 Compostos químicos adicionados aos 
alimentos ou inalados – capacidade 
mutagênica implicando na expressão 
gênica 
 EROS/ROS – fosforilação oxidativa: 
doenças endócrinas (DM); câncer, 
processos psicológicos; ↑ ROS 
 Replicação – expressão gênica; 
danificação do DNA 
 Transcrição – expressão gênica; 
danificação do DNA 
 Doenças 
 
Fumar, beber, se alimentar mal, exposição UV, etc. impactam em alterações celulares. 
Mecanismos de reparo no DNA: BER (Reparo por excisão de bases); NER (reparo por excisão 
de nucleotídeos). 
 
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Endonucleases: enzimas que possuem a 
capacidade de reconhecer locais danificados 
e após o seu reconhecimento ocorre a 
excisão por enzimas de restrição de bases 
ou nucleotídeos. Dessa forma, depende da 
gravidade e do que foi lesionado. 
 BER: Bases 
 NER: Nucleotídeos 
 
Existem bases e nucleotídeos “soltas” e, 
principalmente, fosfato e pentose no nosso 
organismo que contribuem para que ocorra 
esse processo. 
Problema maior: alteração de bases; 
Impactando na formação de aminoácidose 
tradução de proteínas. 
Algumas doenças afetam o sistema de 
reparo. 
 
 
1. Transcrição: o RNA é sintetizado a partir do molde de DNA; 
2. O RNA que carrega a informação codificada sob a forma de RNA mensageiro (RNAm) é 
transportado do núcleo para o citoplasma; 
3. O RNA é decodificado e traduzido nos ribossomos, RNA ribossômico (RNAr); e a sua 
transferência ocorre pelo RNA de transferência (RNAt) que fornece a ligação molecular 
entre o código contido na sequência de bases de cada RNAm e a sequência de aminoácidos 
da proteína codificada por tal RNAm. 
 
 
 
Aminoácidos Proteínas
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A reversibilidade ou não da lesão depende do tipo de agressão, da sua intensidade e duração e 
do tipo de células agredidas. É muito útil considerar quando a lesão se torna irreversível. 
 Tipo, intensidade, duração, célula lesionada, etc. 
 
A relevância clínica essa questão é relacionada a traçar estratégias para prevenir que a lesão 
celular tenha consequências deletérias permanentes. 
 
Causas 
As agressões atuam por mecanismos muito diversos, sendo os mais conhecidos e importantes: 
 Redução na disponibilidade de O2 às células 
 Radicais livres, exemplo: ROS 
 Anormalidades em ácidos nucleicos e proteínas 
 Resposta imunitária alterada ou ineficiente 
 Transtornos nutricionais e metabólicos 
 Agentes físicos, químicos e biológicos (agentes infecciosos) 
 Lesões e doenças causadas por distúrbios nutricionais 
 
 
Desafio clínico: O “ponto de não retorno” no qual a lesão se torna irreversível é ainda 
completamente indefinido, e não há correlação bioquímica ou morfológica indiscutível de 
irreversibilidade. 
Caracterização da irreversibilidade 
 Incapacidade de reverter a disfunção mitocondrial (perda de fosforilação oxidativa e de 
geração de ATP); 
 Alterações profundas na função da membrana – alterações na permeabilidade na membrana 
impactando no transporte de substâncias; 
 Lesão das membranas lisossômicas (dissolução enzimática da célula lesada) impactando na 
destruição desenfreada devido a quantidade de enzimas liberadas - Necrose 
Célula Tecido órgão Sistemas
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Detecção Clínica Liberação de proteínas na corrente sanguínea sendo utilizada 
como marcadores. Sendo fundamental para a clínica. 
Por exemplo: perda de proteínas intracelulares após lesão da membrana celular. Contribuindo 
para identificação do tecido específico que foi lesionado. 
 Detecção de lesão celular tecido-específica e necrose (soro sanguíneo 
Por exemplo: 
 O músculo cardíaco contém uma isoforma específica da creatina-cinase e da proteína 
contrátil troponina; 
 O fígado contém uma isoforma da enzima fosfatase alcalina; 
 Os hepatócitos contêm transaminases. 
As proteínas identificada não era para aparecer na corrente sanguínea em situações de 
normalidade com isso, aparece em situações de lesões. Exemplo: identificação do infarto. 
 Mensuração de biomarcadores - avaliação dos danos a esses tecidos e identificação do 
tipo patológico. 
 
Necrose: Morte celular por agentes que 
podem causar danos (tais como produtos 
químicos tóxicos ou lesão física). 
Apoptose: Célula estimulada para uma 
morte celular programada. 
 
Mecanismos de lesão celular ↓AtP 
1. Depleção de ATP: falência das funções dependentes de energia → lesão reversível ou 
causar necrose 
2. Danos mitocondriais: depleção de ATP → falência das funções celulares dependentes de 
energia → necrose; sob certas condições, a saída de proteínas mitocondriais - apoptose 
3. Influxo de cálcio: ativação de enzimas que danificam os componentes celulares - apoptose 
4. Acúmulo EROS: modificação covalente de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos celulares 
5. ↑ Permeabilidade das membranas: afeta (plasmática, lisossômicas e mitocondriais) – 
necrose. 
Teoria endossímbiótica 
 
Lesões | alteração da permeabilidade da membrana 
 Acúmulo de DNA danificado e proteínas mal dobradas: apoptose 
 Perda da permeabilidade seletiva da membrana: Pode evoluir para dano evidente da 
membrana característica da maioria das formas de lesão celular (exceto no processo de 
apoptose pois, ocorre a destruição da membrana) 
 Toxinas microbianas 
 Proteínas virais 
 Agentes químicos e físicos 
 
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Nas células isquêmicas, os defeitos de membrana são o resultado da depleção de ATP e da 
ativação cálcio mediada de fosfolipases (relação com influxo de cálcio e aumento da 
degradação de fosfolipídios) = ROMPIMENTO DA MEMBRANA. – Liberação de enzimas. 
 
Hipóxia, Anóxia e Isquemia 
1. Hipóxia: Redução no fornecimento de O2 
2. Anóxia: Interrupção do fornecimento de O2 
3. Isquemia: Diminuição ou interrupção do fluxo sanguíneo - Dependendo da intensidade, 
duração da isquemia e da suscetibilidade das células à privação de O2 e nutrientes, as 
células degeneram ou morrem. Exemplo: Isquemia de pequena intensidade e curta duração, 
pode causar uma lesão reversível; se intensa e/ou prolongada, pode ocasionar a morte 
celular. Pode impactar em anóxia e/ou hipóxia. 
 
Hipóxia e anóxia têm grande interesse na prática médica, pois são responsáveis por grande 
número de doenças graves em vários órgãos (coração, encéfalo, rins, intestinos etc.), que 
constituem causa importante de morbidade e mortalidade. 
 
Hipóxia e isquemia. Hipóxia, se refere à deficiência de oxigênio, e isquemia, que significa redução 
do suprimento sanguíneo, estão entre as causas mais comuns de lesão celular. Ambas privam 
os tecidos de oxigênio, mas a isquemia, além disso, resulta em deficiência de nutrientes essenciais 
e acúmulo de metabólitos tóxicos. A causa mais comum de hipóxia é a isquemia resultante de 
uma obstrução arterial, mas a deficiência de oxigênio pode resultar também de uma oxigenação 
sanguínea inadequada, como ocorre em várias doenças que afetam o pulmão, ou da redução 
da capacidade de transporte de oxigênio sanguíneo, como com a anemia decorrente de qualquer 
causa e a intoxicação por monóxido de carbono (CO). Dessa forma, a deficiência de oxigênio 
leva à falha de muitas vias metabólicas dependentes de energia e, em última análise, à morte 
celular por necrose. 
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Isquemia é o tipo mais comum de agressão celular na medicina clínica - resulta a 
hipóxia. Mas, também pode resultar em anóxia ou as duas em conjunto. 
Fatores: 
 Redução do fluxo sanguíneo - geralmente devido a uma obstrução mecânica arterial 
 Redução da drenagem venosa – resultando em acúmulo. Ou seja, após o extravasamento e 
necessário que ocorra a drenagem e quando não, desencadeia o seu acúmulo. 
 
Ao contrário da hipóxia (produção de energia continua), a isquemia compromete o 
fornecimento de substratos para glicólise, reduzindo a geração de energia. 
 
 
Isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipóxia 
 
 
Pressão de O2 Fosforilação 
Oxidativa 
Geração de ATP Alteração da bomba 
de Na+/K+ 
(Sódio e Potássio) 
 
Entrada de íons desbalanceada impactando em influxo e liberação de enzimas contribuindo para 
a destruição das células. Alterações na permeabilidade da membrana. 
 Ocorre também influxo de cálcio, com seus muitos efeitos deletérios, geralmente, 
sinalização enzimas fosfolipases impactando na destruição da membrana; 
 Perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas – consequências 
funcionais graves. 
Por exemplo: o músculo cardíaco cessa sua contratilidade dentro de 60 segundos após a 
oclusão da artéria coronária. Mas a perda de contratilidade não significa morte celular. Se a 
hipóxia continua, a depleção ainda maior de ATP causará deteriorações adicionais. Observa-se 
o início do aparecimento dos sintomas. 
Adaptações | Em busca tentar se adaptar a agressão. 
 Aceleração da glicólise: quebra da glicose para produção de ATP 
 Aumento da captação de glicose – vias de captação para acelerar a glicólise 
 Inibição da gliconeogênesee da síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e de esteroides 
 Ativação do HIF-1 (Fator induzível por hipóxia) - que induz a expressão gênica (codificam 
VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular - “criação de novos vasos”), síntese 
do NO (promove a vasodilatação), proteínas do choque térmico (HSP) e proteínas 
antiapoptóticas) – mecanismo compensatório ou seja, ir contra a obstrução em geral 
contribuem para a produção de novos vasos. 
 
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Lesões de Isquemia – Reperfusão 
Reperfusão é o termo utilizado para definir o restabelecimento do fluxo após um período de 
isquemia. É um processo benéfico. É uma tentativa de reverter o dano que está sendo causado 
nas células porém, pode intensificar a lesão quando não é eficiente. 
 
Sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo para os tecidos isquêmicos, mas viáveis, 
resulta, paradoxalmente, no aumento da lesão celular. Este é o inverso do resultado esperado 
da restauração do fluxo sanguíneo, que normalmente resulta na recuperação de células 
lesionadas de forma reversível. 
A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode: 
 Promover a recuperação de células (reversivelmente lesadas 
 Exacerbar a lesão e causar morte celular 
 
Em certos casos, tecidos reperfundidos podem continuar perdendo células. Esse processo, 
denominado lesão de isquemia-reperfusão, é clinicamente importante porque contribui para o 
dano tecidual nos infartos do miocárdio e cerebral em seguida a terapias para restaurar o 
fluxo sanguíneo. Identificação da lesão e auxílio na terapêutica a fim de fazer com que o 
processo de reperfusão aconteça e que ela seja eficiente. 
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Como ocorre a lesão de reperfusão? 
 Novos processos lesivos são desencadeados durante a reperfusão, causando a morte 
de células que, de outro modo, poderiam ter se recuperado. 
Por exemplo: Após infarto do miocárdio ou cerebral, são feitos procedimentos para 
restabelecer o fluxo sanguíneo, o que pode agravar as lesões. 
MECANISMOS | Desestruturação contribuindo para a piora da patologia 
 Estresse oxidativo: Dano iniciado na reoxigenação (aumento da geração EROS e ERNS). 
Os mecanismos de defesa antioxidante estão comprometidos pela isquemia. 
 Desbalanceamento das bombas de sódio e potássio: Captação de Ca++ pelas células 
anóxicas, em virtude da volta do fluxo sanguíneo 
 Inflamação: A lesão isquêmica está associada com a inflamação. A inflamação provoca 
lesão tecidual adicional 
 Ativação do sistema complemento: provoca mais lesão celular e inflamação 
 Chegada súbita de plasma: produzindo choque osmótico nas células. 
 Ambas contribuem para as vias de lesão. 
Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação devido ao aumento da geração de 
ROS. Algumas ROS podem ser geradas por células lesionadas com mitocôndrias danificadas 
que não conseguem realizar a completa redução do oxigênio e, ao mesmo tempo, mecanismos 
celulares de defesa antioxidante podem estar comprometidos pela isquemia, exacerbando a 
situação. As ROS geradas por leucócitos infiltrativos também podem contribuir para lesão de 
células danificadas vulneráveis. 
A inflamação induzida pela lesão isquêmica pode aumentar com a reperfusão devido ao aumento 
do influxo de leucócitos e proteínas plasmáticas. Os produtos de leucócitos ativados podem 
causar lesões teciduais adicionais. A ativação do sistema do complemento também pode 
contribuir para a lesão de isquemia-reperfusão. As proteínas de complemento podem se ligar 
aos tecidos lesionados, ou aos anticorpos depositados nos tecidos, e a subsequente ativação do 
complemento gera subprodutos que exacerbam a lesão celular e a inflamação. 
Lesões Químicas 
A lesão química permanece como um problema frequente na medicina clínica, e é a principal 
limitação à terapia com fármacos. 
 Como muitos fármacos são metabolizados no fígado, este órgão é alvo frequente da 
toxicidade dos medicamentos. Existem outros órgãos como os rins, porém o fígado é o 
principal. Exemplo: utilização de fármacos para proteção hepática. 
 A lesão hepatotóxica é talvez a razão mais frequente para a interrupção do uso 
terapêutico ou do desenvolvimento de um fármaco. É necessário trocar a terapia 
farmacológica devido à sobrecarga hepática. (Catabolismo e Anabolismo são feitos pelo 
fígado). O fármaco retorna para o circulação sanguínea e a partir de vias metabólicas 
ocorre a sua excreção (Farmacocinética). 
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 Ocorre uma sinalização de “estresse” hepático como forma de impedir a ocorrência de 
lesões mais graves. Não necessariamente ocorre destruição de hepatócitos, pode ser 
uma lesão reversível ou irreversível. 
Boa parte das doenças vão trabalhar com o agentes patológicos e a resposta interna, ou seja, 
os fatores endógenos e exógenos contribuem para ocorrência de transtornos multifatoriais. 
Toxicidade direta | Algumas substâncias químicas lesam células diretamente pela sua 
combinação com componentes moleculares críticos. O próprio agente químico em si 
(diretamente ou indiretamente) vai causar a lesão. 
Por exemplo: 
 Envenenamento por cloreto de mercúrio - aumenta a permeabilidade da membrana 
impactando nos mecanismos de destruição e/ou lesão celular; 
 Cianeto envenena a mitocôndria, inibindo, assim, a fosforilação oxidativa, impactando a 
formação de ATP – energia, para a célula. Interrompendo os processos dependentes de 
energia. 
 Muitos agentes quimioterápicos antineoplásicos e antibióticos também provocam lesão 
celular – efeitos adversos. Afinidade específica pelo receptor e a chegada ao ponto 
especifico de onde tem que agir, impactando na mudança da atividade – inibição e 
ativação, de maneira agonista ou antagonista. Em grande maioria, ocorre efeito sistêmico 
no organismo. 
 
Conversão em metabólitos tóxicos | Causam lesão da membrana e lesão celular. 
Não a medicação em sí, mas os restos da metabolização daquele produto químico. E através 
do catabolismo e/ou anabolismo impacta na geração de matabólitos que podem ser tóxicos. É 
importante pesquisar sobre a medicação: barreiras, especificidade, características da doença, 
características das pessoas, dose, produto da metabolização para ser excretado, etc. Pois, 
pode-se ter o efeito primário da medicação porém, pode ocasionar o acúmulo de metabólitos 
tóxicos que vão causar efeitos negativos no organismo. 
Efeito de primeira passagem em decorrência de compatibilidade química: dependendo de onde 
a medicação via oral for absorvida no sistema digestivo pode passar pelo órgão metabolizador 
antes de chegar no local de ação impedindo o efeito da medicação. Por isso, alguns 
medicamentos são utilizados na forma de pró-remédio como forma de driblar a metabolização. 
Por exemplo: 
 Tetracloreto de carbono (CCl4) - indústria de limpeza a seco; a metabolização é tóxica; 
 Acetoaminofeno (analgésico) - convertido a produto tóxico durante a detoxificação pelo 
fígado 
 
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Lesão Isquêmica e Tóxica 
Isquemia leve | Pouco duradoura – Reversível 
Fosforilação oxidativa reduzida → geração de ATP reduzida → falência da bombade Na → 
influxo de sódio e água → tumefação celular e das organelas. 
 
Isquemia intensa/prolongada | Irreversível 
Tumefação intensa da mitocôndria, influxo de cálcio para a mitocôndria e para dentro da 
célula, com rompimento dos lisossomos e da membrana plasmática. Morte por necrose e 
apoptose devido à liberação de citocromo c pela mitocôndria. 
 
Lesões por reperfusão 
Se seguem ao restabelecimento do fluxo sanguíneo dentro da área isquêmica, e são causadas 
por estresse oxidativo devido à liberação de radicais livres por leucócitos e células endoteliais. 
 
Lesão Química 
Os produtos químicos podem causar danos diretamente ou por conversão em metabólitos 
tóxicos. Os órgãos afetados são principalmente aqueles queestão envolvidos na absorção ou 
excreção de produtos químicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Radicais Livres 
O estresse oxidativo é induzido por ROS (Espécies Reativas de Oxigênio ou Radicais Livres). 
 Os radicais livres são espécies químicas com um único elétron não pareado na órbita externa 
e são extremamente instáveis. Dessa forma, tentam “roubar” elétrons de compostos 
orgânicos e inorgânicos interrompendo o funcionamento celular homeostático - Ataque aos 
ácidos nucleicos, bem como uma variedade de proteínas celulares e lipídios. 
 Sua liberação ocorre a partir de lesões químicas, radiação, hipóxia, envelhecimento celular, 
lesão tecidual causada por células inflamatórias e lesão por isquemia-reperfusão. 
 Pode ocasionar o aparecimento de doenças; 
 Pode levar a morte celular por necrose, apoptose ou pelo padrão misto de necroptose. 
 
Principais Radicais Livres 
Superóxido (-02) 
Peróxido de 
Hidrogênio (H2O2) – 
água oxigenada 
Radical hidroxila (-OH) Peroxinitrito (ONOO-) 
 Espécies reativas de nitrogênio: NO, NADP. 
 
↑ de Radicais Livres 
Absorção de radiação – Luz 
UV, raios X. 
Luz UV 
Raios X 
Hidrolise da água em radicais 
livres – 
Hidroxila OH e Hidrogênio H 
Metabolismo enzimático de 
produtos químicos exógenos 
Exemplo: Tetracloreto de 
carbono 
Conversão em metabólitos 
tóxicos 
Inflamação Leucócitos – principalmente 
neutrófilos e macrófagos 
Liberação de ROS para 
destruir os patógenos 
Reperfusão de tecidos 
isquêmicos 
Leucócitos e células 
endoteliais ROS 
 
 
Fatores fisiológicos que ↑ de Radicais Livres 
Mitocôndria (Cadeia transportadora de Elétrons); Peroxissomos; Lipogenases, NADPH 
oxidase, Reações enzimáticas (Citocromo P450, xantina oxidase, síntese de prostaglandinas). 
 
Citocromo P450 Oxida um grande número de substâncias para torná-las mais 
polares e hidrossolúveis liberando ROS – presente no fígado e 
intestino delgado. 
Xantina oxidase Catalisa a oxidação de hipoxantina para xantina ou ácido úrico; 
contribui para o influxo de cálcio e liberação de superóxido –O2 
Síntese de prostaglandinas Contribuem para a resposta inflamatória do sistema imune – 
aumentam a permeabilidade capilar, possuem o poder da 
quimiotaxia (atraindo por exemplo, macrófagos). 
Peroxissoma São responsáveis pelo armazenamento de enzimas que catalisam 
o peróxido de hidrogênio: O2  H2O2 
 
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Lesões Celulares | causadas por Espécies Reativas de Oxigênio - Ataques no organismo: 
DNA; lipídios; proteína de canal; ou instabilidade na membrana. 
Peroxidação lipídica das 
membranas 
Ligações duplas em lipídios poli-insaturados da membrana – 
Podem sofrer ataques de ROS 
 Produção de peróxido – instáveis e reativos 
 Causam danos nas membranas plasmáticas e nas 
membranas lisossômicas. 
Ligações cruzadas e outras 
alterações nas proteínas 
Os ROS promovem uma ligação cruzada das proteínas mediado 
por sulfidrila – 
 Degradação ou perda da atividade enzimática 
Degradação direta - 
 Fragmentação do polipeptídio 
Proteínas mal dobradas – 
 Desencadeia a resposta à proteína mal dobrada 
Danos no DNA – nuclear e 
mitocondrial 
Quebra de filamentos simples que contenham timina 
Impacto em morte celular por apoptose, envelhecimento 
celular e transformação em células cancerígenas 
Lesão celular ↑ ROS 
Morte de microrganismos ↑ ROS 
 
 
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Importante! Baixas concentrações de ROS estão envolvidas em inúmeras vias de sinalização 
celular e, portanto, em muitas reações fisiológicas. Dessa forma, estas moléculas são 
produzidas normalmente, mas, para evitar os seus efeitos nocivos, as suas concentrações 
intracelulares são fortemente reguladas nas células saudáveis. 
 
Proteínas mal dobradas 
Proteínas não dobradas ou anormalmente dobradas se acumulam no RE: 
Ativação da resposta a proteína não dobrada – 
↑ chaperonas no RE 
↓ tradução de proteínas 
Os polipeptídios mal dobrados são ubiquitinados (envolvimento de enzimas - ubiquitinas, e gasto 
de ATP para o desdobramento de proteínas) e direcionados para a proteólise; 
Quando uma grande quantidade de proteínas mal dobradas se acumulam ativa a apoptose pela 
via mitocondrial (intrínseca) – Ativação de sensores pró-apoptóticos (BH3) e consequentemente, 
a ativação das caspases. 
 
 Perda da atividade e rápida degradação – podem contribuir para a perda de função. Se 
for uma função essencial ocorre lesão celular. Exemplo de doença – Fibrose Cística; 
 Associação com o envelhecimento celular: diminuição da capacidade de corrigir 
dobramentos; 
 Aparecimento de doenças – principalmente, neurodegenerativas: Alzheimer, doença de 
Huntington e doença de Parkinson, e também pode constituir a base do diabetes tipo 2 
 Infecções – principalmente virais: o aumento da síntese de proteínas microbianas além da 
capacidade celular impactando no aumento da demanda; 
 Hipóxia e isquêmia – contribuem para o aumento de proteínas mal dobradas. 
 
Mecanismos para remoção de radicais livres | minimização de efeitos nocivos 
1. Podem se decompor espontaneamente pois, são moléculas instáveis; 
2. A partir de sistemas não enzimáticos e enzimáticos causando a inativação de radicais 
livres. 
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Defesa primária: 
(SOD) Superóxido desmutase (CAT) Catalase (GPx) Glutationa Peroxidase 
 
 Ação da superóxido dismutase (SOD): ↑ da taxa de decomposição do superóxido (-02); 
 As glutationa-peroxidases (GSH) – enzimas: protege as células das lesões oxidativas. 
A enzima GSH peroxidase I é a mais abundante no citoplasma de todas as células; 
É responsável por catalisar (aumentar a velocidade da reação) a degradação de H2O2. 
2GSH + H2O2 GS-SG + 2H2O 
 
 Catalase presente nos peroxissomas: Catalisa a decomposição do peróxido de hidrogênio em 
milhões de moléculas por segundo. 
2H2O2 O2 + 2H2O 
 
Defesa secundária: 
 Os antioxidantes endógenos ou exógenos: bloqueiam a formação de radicais livres ou atuam 
os estabilizando a partir da doação de um elétron. 
Endógenos 
Coenzimas – CoQ Glutationa 
Agente quelante – 
Proteínas 
Minerais - Fe; Cu; Zn; 
Mn 
Cofatores Ácido Lipóico 
Exógenos 
Vitamina E Vitamina A Vitamina C 
β-caroteno Vitamina T Selênio 
 
 
 
IMPACTO DOS RADICAIS LIVRES NO 
ORGANISMO: 
Peroxidação de lipídios: Lesão de membrana 
celular; 
 
Peroxidação de proteínas: provocam mudanças 
conformacionais – alteração de função (exemplo: 
sítio ativo de enzimas), alteração estrutural ou 
indução da sua degradação; 
 
Ácidos nucleicos: no DNA pode impactar em 
mutações e danos; 
 
Lesão de hepatócitos: provocado por agendes 
quimiotóxicos – Redução de danos com 
antioxidantes ou por inibição do sistema 
Citocromo P450. 
 
 
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Questões para Estudo 
 
1. Descreve o processo de autofagia, destacando em quais situações as células o 
realiza e qual a relação do genes Atgs com a formação do autofagossomo. 
A autofagia, consiste em um mecanismo que a célula possui para a sobrevivência utilizando 
de respostas adaptativas, reciclagem e/ou reparo. E é caracterizada por "comer a si mesmo". 
Dessa maneira, em condições adversas ou ruins para a célula ela ativa mecanismos para 
driblar a situação. 
Pode ocorre em células atróficas privadas de nutrientes, quando ocorre a depleção de 
fatores de crescimento, tentativa de renovação celular (substituição de organelas), em 
situações de estresse celular, na remoção de agregados celulares e eliminação de patógenos 
intracelulares. 
Os genes Atgs são primordiais para a sinalização no citoplasma - reconhecimento e formação, 
e atuam em duas etapas: na indução, para a formação do autofagossomo (vacúolo autofágico 
com dupla membrana) sendo responsável pelo englobamento de organelas, patógenos, etc. e 
na fusão do autofagossomo com o lisossomo (autofagolisossomos) contribuindo para digestão 
enzimáticado conteúdo englobado, ocorrendo assim, a degradação e reciclagem. 
 
2. Dependendo da forma que o material citoplasmático é entregue, a autofagia pode 
ser classificada em 3 tipos: microautofagia, macroautofagia e autofagia mediada 
por chaperonas. Destaque a diferença entre cada uma delas. 
- MACROAUTOFAGIA: consiste no processo básico onde ocorre o sequestro e transporte de 
porções do citoplasma para dentro de um vacúolo autofágico (endossomo) revestido por dupla 
membrana (autofagossomo) e em seguida, ocorre a fusão com o lisossomo (forma-se o 
autofagolisossomo) onde ocorre a digestão enzimática do conteúdo englobado). 
 
- MICROAUTOFAGIA: é um processo mais simples onde ocorre o englobamento a partir de uma 
invaginação no próprio lisossomo seguido da sua degradação enzimática dessa forma, não há 
formação do autofagossomo nem do autofagolisossomo. 
 
- AUTOFAGIA MEDIADA POR CHAPERONAS: é parecido com a microautofagia porém não 
ocorre a formação do autofagossomo e nem do autofagolisossomo. Neste processo, as 
chaperonas são proteínas que auxiliam a ação do lisossomo contribuindo para a "captura" do 
dano (organela, patógeno, etc.) e libera no interior do lisossomo através de uma proteínas de 
canal contribuindo para a degradação enzimática. É um mecanismo que torna a autofagia mais 
específica. 
 
3. Considere a imagem abaixo destacando os mecanismos de causa e combate ao 
envelhecimento celular. Explique por que danos ao DNA, senescência replicativa e 
danos às proteínas são considerados mecanismos de causa do envelhecimento celular. 
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O envelhecimento celular consiste no declínio progressivo do tempo de vida e da capacidade 
funcional das células sendo considerado um processo natural porém, danos ao DNA, senescência 
replicativa e danos às proteínas são “potencializadores” desse processo. 
Com isso, exposição a agentes carginógenos contribuem para a liberação de espécies reativas 
de oxigênios (ERO ou ROS) culminando em danos ao DNA estes que, podem se acumular e 
contribuir para a ocorrência de mutações e, consequentemente, o comprometimento das 
atividades funcionais das células, principalmente, se não houver eficácia nos mecanismos de 
reparo. 
Além disso, as células em geral (exceto as células-tronco) possuem quantidade limitada de 
capacidade replicativa e após isso, entram em estado de senescência celular - caracterizada 
pelo encurtamento dos telômeros. Os telômeros são encontrados nas extremidades dos 
cromossomos e contribuem para a formação de uma “capa de proteção” porém, são perdidos 
pequenas porções a cada replicação. Dessa maneira, a diminuição da capacidade de replicação 
contribui para a perda celular. 
E às proteínas, estas que estão presentes em inúmeras funções e estruturas celulares desse 
modo, a diminuição de proteínas e a indução de proteínas danificadas (por exemplo: proteínas 
mal dobradas) no organismo impactam em alterações funcionais, estruturais ou na degradação 
contribuindo para a perda da homeostasia, redução da função celular, podendo também levar 
a ativação da via apoptótica, principalmente, quando ocorre o acúmulo de proteínas mal 
dobradas. 
 
4. Diferencie patologicamente lesões celulares reversíveis e irreversíveis. 
As lesões celulares são caracterizadas a partir da: intensidade, tempo de ação, capacidade de 
reação do organismo, o tipo de célula agredida, etc. São desencadeadas por fatores exógenos 
(meio ambiente, patógenos, agentes químicos e exposição) e/ou endógenos (do próprio 
organismo). E a partir disso é possível evidenciar a reversibilidade ou não de uma lesão. Quando 
o estímulo é prejudicial leve e por tempo determinado ocasiona lesões reversíveis fazendo com 
que a célula possa se recuperar e voltar a sua homeostase ou se adaptar após a remoção do 
estímulo. E quando é intenso, progressivo e permanece por um longo período ocasiona lesões 
irreversíveis levando a morte celular por apoptose ou necrose. 
Algumas características podem ser observada quando as lesões são irreversíveis dentre elas 
destaca-se a disfunção mitocondrial (perda da fosforilação oxidativa e da geração de ATP), 
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alterações da membrana (por exemplo: a permeabilidade impactando na alteração do transporte 
de substâncias pela bomba de sódio e potássio e também o influxo de cálcio) e lesão de 
membranas lisossômicas impactando em destruição desenfreada em decorrência da liberação 
de enzimas degradantes. E a partir disso, pode-se utilizar a mensuração de biomarcadores 
para avaliação dos danos – tecido lesionado e identificação do tipo patológico. Exemplo: lesão 
do músculo cardíaco observa-se creatina-cinase e troponina. 
 
5. Descreva os mecanismos celulares alterados em quadros de lesões isquêmicas. 
A lesão isquêmica é caracterizada pela diminuição ou interrupção do fluxo sanguíneo e da 
drenagem venosa contribuindo para a privação de oxigênio e nutrientes. 
É observado a diminuição de oxigênio impactando na diminuição da fosforilação oxidativa e, 
consequentemente, na geração de ATP (energia celular), contribuindo para alterações na 
permeabilidade da membrana, alteração na bomba de sódio e potássio contribuindo para o 
influxo de cálcio culminando em efeitos deletérios como a destruição da membrana em 
decorrência da ativação de enzimas fosfolipases, perda progressiva de glicogênio (via 
alternativa anaeróbia de energia que contribui para o aumento de ácido lático, diminuição do 
pH e aumento de ROS potencializando a lesão) e redução da síntese de proteínas. 
 
6. Descreva como ocorre e os mecanismos envolvidos nas lesões celulares causadas pela 
reperfusão do tecido isquêmico. 
A reperfusão consiste na tentativa reverter o dano causado pela lesão isquêmica que busca 
reestabelecer o fluxo sanguíneo porém, pode intensificar a lesão quando não é eficiente. Dessa 
maneira, pode aumentar a lesão em decorrência da reoxigenação impactando no aumento da 
geração de EROs (espécies reativas de oxigênio) culminando em estresse oxidativo pois, os 
mecanismos de defesa antioxidante podem estar comprometidos, seguido pelo influxo de cálcio 
em decorrência da alteração da permeabilidade da membrana plasmática devido ao 
desbalanceamento das bombas de sódio e potássio ocasionando a perda de fosfolipídios pelas 
enzimas fosfolipases e a ativação de proteases causando danos ao citoesqueleto. Além disso, 
observa-se o aumento da inflamação e a ativação do sistema complemento e, 
consequentemente, provocando ainda mais danos celulares e também a chegada súbita de 
plasma produzindo choque osmótico nas células.