Lesão celular

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NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
 
1- CONCEITO E CAUSAS DE LESÃO CELULAR: HIPÓXIA, AGENTES FÍSICOS, QUÍMICOS 
E BIOLÓGICOS, REAÇÃO IMUNITÁRIA, DISTÚRBIOS GENÉTICOS E NUTRICIONAIS. 
VISÃO GERAL DA LESÃO E MORTE CELULARES: 
- A lesão celular ocorre quando as células são estimuladas tão intensamente que não são mais capazes 
de se adaptar ou quando são expostas a agentes naturalmente nocivos ou são prejudicadas devido a 
anormalidades intrínsecas 
- A lesão pode progredir a partir de um estágio reversível e culminar na morte celular 
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL: 
- Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são 
reversíveis, se o estímulo nocivo for removido 
- Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa, com consequente 
depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP), e tumefação celular 
causada por alterações da concentração de íons e influxo de água. Além disso, várias organelas 
intracelulares, como as mitocôndrias e o citoesqueleto, podem mostrar alterações 
MORTE CELULAR: 
- Com a persistência do dano, a lesão se torna irreversível e, com o tempo, a célula não pode se recuperar 
e morre 
- Historicamente, dois tipos principais de morte celular, necrose e apoptose, que diferem em morfologia, 
mecanismos e papéis na fisiologia e na doença, foram reconhecidos 
 A necrose foi considerada uma forma “acidental” e desregulada de morte celular resultante de 
danos às membranas celulares e perda da homeostase dos íons. Quando a lesão das membranas 
é grave, as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e digerem a célula, dando origem a um 
conjunto de alterações morfológicas descritas como necrose. Conteúdos celulares também são 
perdidos, através da membrana plasmática lesada, para o espaço extracelular, onde despertam 
uma reação no hospedeiro (inflamação) 
A necrose é o padrão de morte celular encontrado em diversas agressões comuns, como as que se 
seguem à isquemia, exposição a substâncias tóxicas, várias infecções e trauma 
 Situações em que o DNA ou as proteínas celulares são lesados de modo irreparável, a célula se 
suicida por apoptose, uma forma de morte celular caracterizada pela dissolução nuclear, 
fragmentação da célula sem perda completa da integridade da membrana, e rápida remoção dos 
restos celulares. Como o conteúdo celular não é perdido, ao contrário da necrose, não existe 
reação inflamatória 
 
 
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Em termos de mecanismo, a apoptose é conhecida por ser um processo altamente regulado, 
dirigido por uma série de vias genéticas 
- Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não 
é, necessariamente, associada à lesão celular 
- Em alguns casos, a necrose também é regulada por uma série de vias de sinalização, embora bastante 
diferentes daquelas que estão envolvidas na apoptose. Em outras palavras, em alguns casos, a necrose, 
assim como a apoptose, também é uma forma de morte celular programada. Em reconhecimento a essa 
semelhança, essa forma de necrose foi chamada de necroptose 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR: 
PRIVAÇÃO DE OXIGÊNIO 
- A hipóxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa 
aeróbica 
- A hipoxia é uma causa extremamente importante e comum de lesão e morte celulares 
- As causas da hipoxia incluem: 
 A redução do fluxo sanguíneo (isquemia) 
 A oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória 
 A redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no 
envenenamento por monóxido de carbono (produzindo a carboxi-hemoglobina, um composto muito 
estável que bloqueia o transporte de oxigênio) ou após grave perda sanguínea 
- Dependendo da gravidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer 
- Por exemplo, se uma artéria tiver sua luz reduzida, o tecido suprido por esse vaso pode, inicialmente, 
diminuir de tamanho (atrofia), enquanto uma hipóxia súbita ou mais intensa produz lesão e morte célulaR 
AGENTES FÍSICOS 
- Os agentes físicos que causam lesão celular incluem trauma mecânico, extremos de temperatura 
(queimaduras e frio intenso), alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico 
AGENTES QUÍMICOS DROGAS 
- A lista de substâncias químicas que podem produzir lesão celular desafia uma compilação 
- Substâncias simples, como a glicose ou sal em concentrações hipertônicas, podem lesar a célula 
diretamente ou pela perturbação do equilíbrio eletrolítico das células 
- Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é tóxico 
- Quantidades ínfimas de venenos, como arsênico, cianeto ou sais mercúricos, podem destruir um número 
suficiente de células, dentro de minutos a horas, para causar a morte 
- Outras substâncias potencialmente prejudiciais são nossas companheiras diárias: poluentes do ar e do 
ambiente, inseticidas e herbicidas; riscos industriais e ocupacionais, como o monóxido de carbono e o 
asbesto; drogas sociais, como o álcool, e a variedade sempre crescente de drogas terapêuticas 
 
 
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AGENTES INFECCIOSOS 
- Esses agentes variam desde os vírus submicroscópicos até as tênias de vários metros de comprimento 
- Entre os 2 extremos estão as riquétsias, bactérias, fungos e formas superiores de parasitas 
- Os modos pelos quais esses agentes biológicos causam lesão são variados 
REAÇÕES IMUNOLÓGICAS 
- O sistema imune exerce função essencial na defesa contra patógenos infecciosos, mas as reações 
imunes também podem causar lesão celular 
- Reações lesivas aos auto antígenos endógenos são responsáveis por várias doenças autoimunes 
- As reações imunes a muitos agentes externos, tais como vírus e substâncias ambientais, são também 
causas importantes de lesão celular e tecidual 
DEFEITOS GENÉTICOS 
- As anomalias genéticas tão óbvias quanto um cromossomo extra, como na síndrome de Down, ou tão 
sutis como a substituição de um único par de bases levando à substituição de um aminoácido, como na 
anemia falciforme, podem produzir fenótipos clínicos altamente característicos que variam de 
malformações congênitas a anemias 
- Os defeitos genéticos causam lesão celular devido à deficiência de proteínas funcionais, como os 
defeitos enzimáticos dos erros inatos do metabolismo ou o acúmulo de DNA danificado ou de proteínas 
anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis 
- As variações na sequência de DNA que são comuns nas populações humanas (polimorfismos) também 
podem influenciar a suscetibilidade das células à lesão por substâncias químicas e outros agressores 
ambientais 
DESEQUILÍBRIOS NUTRICIONAIS 
- Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser importantes causas de lesão celular 
- A deficiência proteico-calórica provoca um número impressionante de mortes, principalmente entre as 
populações desfavorecidas 
- Os problemas nutricionais podem ser autoinfligidos, como na anorexia nervosa (inanição autoinduzida) 
- Os excessos nutricionais são também causas importantes de lesão celular. O excesso de colesterol 
predispõe à aterosclerose; a obesidade está associada com o aumento da incidência de várias doenças 
importantes, como diabetes e câncer 
- Além dos problemas de nutrição deficiente ou excessiva, a composição da dieta contribui de forma 
significativa para uma série de doenças 
 
 
 
 
 
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2- MECANISMOS DE LESÃO CELULAR: 
LESÃO ISQUÊMICA E HIPÓXICA: REVERSÍVEL, IRREVERSÍVEL E DA ISQUEMIA-
REPERFUSÃO 
- A isquemia é o tipo mais comum de agressão celular e que resulta da hipoxia provocada pela redução do 
fluxo sanguíneo, geralmente devido a uma obstrução mecânica arterial 
- A isquemia compromete o fornecimento de substratos para a glicólise, assim, nos tecidos isquêmicos o 
metabolismoaeróbico é comprometido e a geração de energia anaeróbica também cessa depois que os 
substratos glicolíticos são exauridos ou quando a glicólise é inibida pelo acúmulo de metabólitos que 
seriam removidos pelo fluxo sanguíneo 
- A isquemia tende a causar lesão celular e tecidual mais rápida e intensa que a hipóxia na ausência de 
isquemia 
REVERSÍVEL E IRREVERSÍVEL: 
- Quando a pressão de oxigênio dentro da célula diminui, ocorre perda da fosforilação oxidativa e 
diminuição da geração de ATP 
- A depleção de ATP resulta em falha da bomba de sódio, com perda de potássio, influxo de sódio e água 
e tumefação celular. Ocorre também influxo de cálcio 
-Há uma perda progressiva de glicogênio e redução da síntese de proteínas. Nesse estágio, as 
consequências funcionais se tornam graves (Ex:o músculo cardíaco cessa sua contratilidade dentro de 60 
s após a oclusão da artéria coronária. Observe, entretanto, que a perda de contratilidade não significa 
morte celular. Se a hipóxia continua, a depleção ainda maior de ATP causará deteriorações adicionais) 
- O citoesqueleto se dispersa, levando à perda de características ultraestruturais como as microvilosidades 
e formação de “bolhas” na superfície celular (Figs. 2-9 e 2-10) 
- “Figuras de mielina”, derivadas das membranas celulares em degeneração, são vistas dentro do 
citoplasma (em vacúolos autofágicos) ou no meio extracelular. Acredita-se que elas sejam o resultado da 
exposição de grupos fosfatídicos que promovem a captação e a inserção de água entre pilhas lamelares 
de membranas 
- Nesse momento, as mitocôndrias estão geralmente tumefeitas, como consequência da perda do controle 
do volume nessas organelas; o retículo endoplasmático permanece dilatado e a célula inteira está 
intensamente tumefeita, com altas concentrações de água, sódio e cloreto e uma concentração reduzida 
de potássio 
 Se o oxigênio for restaurado, todas essas alterações são reversíveis 
 Se a isquemia persiste, sobrevêm lesão irreversível e necrose 
- A lesão irreversível está associada morfologicamente com a intensa tumefação das mitocôndrias, 
extenso dano da membrana plasmática (originando as figuras de mielina) e tumefação dos lisossomos 
(Fig. 2-10C) 
- Grandes densidades amorfas e floculentas crescem na matriz mitocondrial (No miocárdio, elas são 
indicação de lesão irreversível e podem já ser observadas após 30 a 40 minutos de isquemia) 
 
 
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- Ocorre então influxo maciço de cálcio para dentro da célula, particularmente se a zona isquêmica é 
reperfundida 
- A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também ocorre; a via apoptótica provavelmente é 
ativada pela liberação de moléculas pró-apoptóticas das mitocôndrias muito permeáveis. Os componentes 
celulares são progressivamente degradados e há uma ampla perda das enzimas celulares para o espaço 
extracelular e, inversamente, entrada de macromoléculas extracelulares do espaço intersticial para dentro 
das células que estão morrendo 
- Finalmente, as células mortas são substituídas por grandes massas compostas de fosfolipídios na forma 
de figuras de mielina. Estas são fagocitadas por leucócitos ou degradadas posteriormente a ácidos graxos 
- A calcificação desses ácidos graxos residuais pode ocorrer, com formação de sabões de cálcio 
 
LESÃO DE ISQUEMIA-REPERFUSÃO: 
- A restauração do fluxo sanguíneo para os tecidos isquêmicos pode promover a recuperação de células, 
se elas foram reversivelmente lesadas, mas também pode exacerbar a lesão e causar morte celular 
- Consequentemente, os tecidos reperfundidos continuam perdendo células além daquelas já 
irreversivelmente lesadas no final da isquemia. Esse processo, denominado lesão de isquemia-reperfusão, 
é clinicamente importante porque contribui para o dano tecidual nos infartos do miocárdio e cerebral em 
seguida a terapias para restaurar o fluxo sanguíneo 
- Novos processos lesivos são desencadeados durante a reperfusão, causando a morte de células que 
poderiam ter se recuperado 
- Vários mecanismos foram propostos: 
 Estresse oxidativo  Novo dano pode ser iniciado durante a reoxigenação por aumento da 
geração de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio. Esses radicais livres são produzidos no 
tecido reperfundido como resultado da redução incompleta do oxigênio pelas mitocôndrias 
danificadas, ou pela ação de oxidases de leucócitos, células endoteliais ou células do parênquima. 
Os mecanismos de defesa antioxidante celulares são comprometidos pela isquemia, favorecendo o 
acúmulo de radicais livres 
 Sobrecarga de cálcio intracelular  A sobrecarga de cálcio intracelular e mitocondrial começa 
durante a isquemia aguda; ela é exacerbada durante a reperfusão devido ao influxo de cálcio 
resultante dos danos à membrana plasmática e da lesão mediada por ERO ao retículo 
 
 
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sarcoplasmático. A sobrecarga de cálcio favorece a abertura do poro de transição de 
permeabilidade mitocondrial com consequente depleção de ATP. Isto, por sua vez, provoca mais 
lesão celular 
 Inflamação  A lesão isquêmica está associada com a inflamação através da liberação de “sinais 
de alerta” provenientes de células mortas, citocinas secretadas pelas células imunes locais, tais 
como os macrófagos residentes, e expressão aumentada de moléculas de adesão por células 
endoteliais e parenquimatosas hipóxicas, tudo isso atuando para recrutar neutrófilos circulantes 
para o tecido reperfundido 
A inflamação provoca lesão tecidual adicional 
 Ativação do sistema complemento  Por razões desconhecidas, alguns anticorpos IgM 
possuem uma tendência a se depositarem em tecidos isquêmicos, e, quando o fluxo sanguíneo é 
restaurado, as proteínas do complemento ligam-se aos anticorpos depositados e são ativadas, 
provocando mais lesão celular e inflamação 
LESÃO INDUZIDA POR RADICAIS LIVRES 
- A lesão celular induzida por radicais livres, particularmente as espécies reativas de oxigênio, é um 
importante mecanismo de dano celular em muitas condições patológicas 
- Os radicais livres são espécies químicas que têm um único elétron não emparelhado em um orbital 
externo. Os elétrons não emparelhados são altamente reativos e “atacam” e modificam moléculas 
adjacentes, tanto substâncias inorgânicas quanto orgânicas — proteínas, lipídios, carboidratos, ácidos 
nucleicos —, muitas delas componentes essenciais do núcleo e das membranas celulares. Algumas 
dessas reações são autocatalíticas, isto é, as moléculas que reagem com os radicais livres são 
convertidas em radicais livres, gerando, assim, uma propagação de danos em cadeia 
- As espécies reativas de oxigênio (ERO) são um tipo de radical livre derivado do oxigênio, cujo papel na 
lesão celular está bem estabelecido. Normalmente, ERO são produzidas nas células durante a respiração 
mitocondrial e geração de energia, mas são degradadas e removidas pelos sistemas de defesa celulares. 
Portanto, as células são capazes de manter um estado estável no qual os radicais livres estão presentes 
transitoriamente, em baixas concentrações, mas sem causar danos. O aumento da produção ou a 
diminuição da eliminação das ERO provoca um excesso desses radicais livres, uma condição chamada de 
estresse oxidativo 
- O estresse oxidativo tem sido implicado em uma grande variedade de processos patológicos, incluindo 
lesão celular, câncer, envelhecimento e algumas doenças degenerativas como doença de Alzheimer 
- As ERO são produzidas também em grandes quantidades por leucócitos ativados, particularmente 
neutrófilos e macrófagos, durante a reação inflamatória, auxiliando na destruição de micróbios, remoção 
de células mortas e outras substâncias indesejáveis 
EFEITOS PATOLÓGICOS DOS RADICAIS LIVRES: 
- Os efeitos das ERRO e de outros radicais livres são bastante amplos, porém três reações são 
particularmente relevantes na lesão celular 
 Peroxidação lipídica nas membranas Na presença de O2 , os radicais livres causam 
peroxidação dos lipídios dentro das membranas plasmáticas e das organelas. O dano oxidativo é 
iniciado quando as ligações duplas em ácidos graxos insaturados dos lipídios das membranas são 
atacadas por radicais livres derivados do O2, particularmente por *OH 
 
 
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As interações lipídio-radical livre geram peróxidos, que são instáveis e reativos, e sobrevém uma 
reação em cadeia autocatalítica (chamada propagação), que pode resultar em lesão extensa das 
membranas 
 Modificação oxidativa de proteínas  Os radicais livres promovem a oxidação das cadeias 
laterais de aminoácidos, formação de ligações covalentes proteína-proteína cruzadas (p. ex., 
pontes dissulfeto) e oxidação da estrutura da proteína. A modificação oxidativa de proteínas pode 
danificar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de proteínas estruturais e intensificar 
a degradação, pelos proteossomas, de proteínas não dobradas ou mal dobradas, provocando uma 
devastação por toda a célula 
 Lesões no DNA  Os radicais livres são capazes de causar quebra das cadeias simples e duplas 
do DNA, ligações cruzadas das cadeias do DNA e a formação de complexos de adição. O dano 
oxidativo do DNA tem sido relacionado ao envelhecimento celular e à transformação neoplásica 
das células 
- O conceito tradicional sobre radicais livres era de que eles causam lesão e morte celular por necrose e, 
de fato, a produção de ERO é um frequente prelúdio à necrose. No entanto, está claro hoje que os radicais 
livres também podem desencadear a apoptose. Estudos recentes revelaram também um papel das ERO 
na sinalização através de uma variedade de receptores celulares e intermediários bioquímicos. Na 
verdade, de acordo com uma hipótese, as principais ações do O2 derivam mais da sua capacidade de 
estimular a produção de enzimas de degradação do que de causar dano direto às macromoléculas. 
Também é possível que essas moléculas potencialmente mortais, quando produzidas sob condições 
fisiológicas na “dose correta“, desempenhem importantes funções fisiológicas. 
LESÃO QUÍMICA (TÓXICA) 
- A lesão química permanece como um problema frequente na medicina clínica, e é a principal limitação à 
terapia com fármacos. Como muitos fármacos são metabolizados no fígado, este órgão é alvo frequente 
da toxicidade dos medicamentos 
- As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos 2 seguintes mecanismos gerais: 
 Toxicidade direta  Algumas substâncias químicas lesam células diretamente pela sua 
combinação com componentes moleculares críticos. Por exemplo, no envenenamento por cloreto 
de mercúrio, o mercúrio se liga aos grupamentos sulfidrila das proteínas da membrana celular, 
causando aumento da permeabilidade da membrana e inibição do transporte de íons. Nesses 
casos, a maior lesão ocorre nas células que usam, absorvem, excretam ou concentram as 
substancias químicas — no caso do cloreto mercúrico, as células do trato gastrointestinal e do rim. 
O cianeto envenena a citocromo-oxidase mitocondrial, inibindo, assim, a fosforilação oxidativa. 
Muitos agentes quimioterápicos antineoplásicos e antibióticos também provocam lesão celular por 
efeitos citotóxicos diretos 
 
 Conversão em metabólitos tóxicos  A maioria das substâncias químicas não é biologicamente 
ativa na sua forma nativa, mas precisa ser convertida em metabólitos tóxicos reativos, que então 
agem sobre as moléculas-alvo. Essa modificação é normalmente realizada pelas oxidases de 
função mista do citocromo P-450, no retículo endoplasmático liso, no fígado e em outros órgãos. 
Os metabólitos tóxicos causam lesão da membrana e lesão celular principalmente pela formação 
de radicais livres e subsequente peroxidação lipídica; a ligação covalente direta a proteínas e 
lipídios da membrana também pode contribuir. Por exemplo, o tetracloreto de carbono (CCl4), que 
é amplamente utilizado na indústria de limpeza a seco, é convertido pelo citocromo P-450 no 
 
 
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radical livre altamente reativo , que causa peroxidação lipídica e danos a muitas estruturas 
celulares. O acetoaminofeno, um medicamento analgésico, é também convertido a produto tóxico 
durante a detoxificação pelo fígado, produzindo lesão celular 
3- NECROSE: CONCEITO, TIPOS, CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS E EVOLUÇÃO. 
CONCEITO: 
- A aparência morfológica da necrose, assim como da necroptose, é o resultado da desnaturação de 
proteínas intracelulares e da digestão enzimática da célula lesada letalmente 
- As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre 
são liberados no meio externo, um processo que provoca a inflamação no tecido circundante 
- As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão 
morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação inflamatória. A 
digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro podem levar horas para se desenvolver e, 
portanto, não seriam detectadas alterações nas células se, por exemplo, um infarto do miocárdio causasse 
morte súbita 
MORFOLOGIA: 
- A célula necrótica possui uma aparência mais homogênea e vítrea do que as células normais, 
principalmente devido à perda de partículas de glicogênio 
- Quando as enzimas já digeriram as organelas citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parece 
roído por traças. As células mortas podem ser substituídas por grandes massas fosfolipídicas espiraladas, 
chamadas de figuras de mielina, originadas de membranas celulares lesadas 
- Esses precipitados fosfolipídicos são, então, fagocitados por outras células ou, mais tarde, degradados 
em ácidos graxos; a calcificação desses resíduos de ácidos graxos resulta na geração de sabões (que são 
sais de cálcio). Assim, as células mortas podem, no final, sofrer calcificação 
- À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se por descontinuidades nas membranas 
plasmáticas e das organelas, dilatação acentuada das mitocôndrias com o aparecimento de grandes 
densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmáticas, restos amorfos e agregados de material 
felpudo, provavelmente representando proteína desnaturada 
NECROSE COAGULATIVA: 
- Forma de necrose tecidual na qual a 
arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada por um intervalo de alguns dias 
- Os tecidos afetados exibem uma 
consistência firme 
- Supostamente, a lesão desnatura não 
apenas as proteínas estruturais, mas também 
as enzimas, bloqueando a proteólise das 
células mortas; como resultado, células 
 
 
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anucleadas e eosinófilas persistem por dias ou semanas 
- Finalmente, as células necróticas são removidas por fagocitose dos restos celulares por leucócitos 
infiltrados e pela digestão das células mortas através da ação das enzimas lisossômicas dos leucócitos 
- A isquemia causada por obstrução de um vaso provoca necrose de coagulação dos tecidos em todos os 
órgãos, exceto no cérebro. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto 
NECROSE LIQUEFATIVA: 
- Caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na 
transformação do tecido em uma massa viscosa líquida 
- É observada em infecções bacterianas focais ou nas infecções 
fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e 
a liberação de suas enzimas 
- O material necrótico é frequentemente amarelo-cremoso devido à 
presença de leucócitos mortos e é chamado de pus 
 
NECROSE GANGRENOSA: 
- Não é um padrão específico de morte celular 
- Em geral, o termo é aplicado a um membro, geralmente a perna, que tenha perdido seu suprimento 
sanguíneo e que tenha sofrido necrose (tipicamente necrose de coagulação), envolvendo seus diversos 
planos teciduais 
- Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre aindanecrose liquefativa devido à ação de 
enzimas degradativas das bactérias e dos leucócitos atraídos (originando a chamada gangrena úmida) 
NECROSE CASEOSA: 
- Encontrada mais frequentemente em focos de 
infecção tuberculosa 
- O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado 
da aparência friável esbranquiçada da área de necrose 
- Ao exame microscópico, a área necrótica exibe uma 
coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos 
granulares amorfos delimitados por uma borda 
inflamatória distinta; essa aparência é característica de 
um foco de inflamação conhecido como granuloma 
 
 
 
 
 
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NECROSE GORDUROSA: 
- Não denota um padrão específico de necrose 
- De fato, ela se refere a áreas focais de destruição 
adiposa, tipicamente resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas ativadas na intimidade do 
pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na 
emergência abdominal calamitosa, conhecida como 
pancreatite aguda. Nesse distúrbio, as enzimas 
pancreáticas escapam das células acinares e 
liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. 
As enzimas liberadas quebram os triacilgliceróis 
contidos dentro dessas células. Os ácidos graxos 
liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas 
calcárias brancas macroscopicamente visíveis 
(saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificarem as lesões 
- Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos indistintos de adipócitos necróticos, com 
depósitos de cálcio basófilos, circundados por uma reação inflamatória 
NECROSE FIBRINOIDE: 
- Forma especial de necrose geralmente observada nas reações 
imunes que envolvem os vasos sanguíneos 
- Ocorre tipicamente quando complexos de antíngenos e 
anticorpos são depositados nas paredes das artérias 
- Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a 
fibrina que extravasa, resulta em uma aparência amorfa róseo-
brilhante, na coloração de H&E, conhecida pelos patologistas 
como “fibrinoide” (semelhante à fibrina) 
4- APOPTOSE: CONCEITO, MECANISMOS (VIAS INTRÍNSECA E EXTRÍNSECA). 
CONCEITO: 
- A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio finamente regulado no qual 
as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e suas proteínas nucleares 
e citoplasmáticas 
- As células apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos, que contêm porções 
do citoplasma e núcleo. A membrana plasmática da célula apoptótica e de seus corpos apoptóticos 
permanece intacta, mas sua estrutura é alterada de tal maneira que seus fragmentos tornam-se alvos 
“saborosos” para os fagócitos 
- A célula morta e seus fragmentos são rapidamente devorados, antes que seus conteúdos sejam 
liberados no meio, e desse modo a morte celular por esta via não desperta uma resposta inflamatória no 
hospedeiro 
 
 
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- Por ser geneticamente regulada, a apoptose é muitas vezes denominada morte celular programada. 
Certas formas de necrose, chamadas de necroptoses, são também programadas geneticamente, mas por 
um conjunto distinto de genes 
CAUSAS DA APOPTOSE: 
APOPTOSE EM SITUAÇÕES FISIOLÓGICAS: 
 Destruição programada de células durante a embriogenese 
 Involução de tecidos hormônio-dependentes sob privação de hormônios, como o colapso das 
células endometriais na menstruação, a atresia folicular ovariana na menopausa, a regressão da 
mama da lactação após o desmame, e a atrofia prostática após castração 
 Perda celular em populações celulares proliferativas, como os linfócitos imaturos na medula 
óssea e timo e os linfócitos B nos centros germinativos que não expressam os receptores 
antigênicos adequados, e as células epiteliais das criptas intestinais, para manter constante o seu 
número (homeostase) 
 Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos, antes ou depois de terem 
completado sua maturação, para impedir reações contra os próprios tecidos do indivíduo 
 Morte de células normais que já tenham cumprido sua atividade funcional, como os 
neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune. Nessas 
situações, as células sofrem apoptose porque são privadas dos sinais de sobrevivência 
necessários, tais como os fatores de crescimento 
APOPTOSE EM CONDIÇÕES PATOLÓGICAS: 
 Dano ao DNA  Radiação, medicamentos antineoplásicos citotóxicos e a hipoxia podem lesar o 
DNA diretamente ou através da produção de radicais livres. Se os mecanismos de reparo não 
podem lidar com a lesão, a célula aciona mecanismos intrínsecos que induzem apoptose. Nessas 
situações, a eliminação da célula é alternativa melhor do que arriscar viver com as mutações no 
DNA lesado, pois elas podem resultar em transformação maligna 
 Acúmulo de proteínas mal dobradas  As proteínas erradamente dobradas podem surgir de 
mutações nos genes que codificam estas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão 
causada por radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma condição 
conhecida como estresse do RE, que culmina em morte da célula por apoptose. A apoptose 
causada pelo acúmulo de proteínas mal dobradas tem sido considerada como a base de várias 
doenças degenerativas do sistema nervoso central e de outros órgãos 
 Morte celular em certas infecções 
 Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto, como no pâncreas, a 
parótida e no rim 
MECANISMOS DE APOPTOSE: 
- A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são proteases 
de cisteína que clivam proteínas após resíduos de aspartato). Como muitas proteases, as caspases 
existem como pró-enzimas inativas ou zimogênios, e devem sofrer clivagem enzimática para se tornarem 
ativas 
- A presença de caspases ativas, clivadas, constitui um marcador para células que estão sofrendo 
apoptose 
 
 
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- O processo de apoptose pode ser dividido em uma fase de iniciação, durante a qual algumas caspases 
se tornam cataliticamente ativas, e uma fase de execução, durante a qual outras caspases iniciam a 
degradação de componentes celulares críticos. A ativação das caspases depende de um equilíbrio de 
sintonia fina entre a produção de proteínas pró-apoptóticas e antiapoptóticas 
VIA INTÍNSECA (MITOCONDRIAL) DA APOPTOSE: 
- A via mitocondrial é o principal mecanismo de 
apoptose em todas as células dos mamíferos 
- Ocorre pelo aumento da permeabilidade da 
membrana mitocondrial externa com a consequente 
libertação de moléculas indutoras de morte (pró-
apoptóticas) do espaço intermembrana mitocondrial 
para o citoplasma 
- As mitocôndrias são organelas notáveis por 
conterem proteínas, tais como o citocromo c, que são 
essenciais para a vida, mas algumas das mesmas 
proteínas, em particular o citocromo c, quando 
liberadas para o citoplasma (uma indicação de que a 
célula não é saudável), iniciam o programa de suicídio 
da apoptose 
- A liberação de proteínas pró-apoptóticas 
mitocondriais é rigidamente controlada pela família 
BCL2 de proteínas 
- Há mais de 20 membros da família BCL, que podem 
ser divididos em três grupos com base na sua função 
pró-apoptótica ou antiapoptótica e em domínios de 
homologia com BCL2 (BH) que eles possuem 
 Antiapoptótico  BCL2, BCL-XL e mcl1 
 Pró-apoptótico  BAX e BAK 
 Sensores  BAD, BIM, BID, Puma e Noxa 
- Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência ou seu DNAé lesado, ou proteínas mal 
dobradas provocam o estresse do RE, as proteínas somente-BH3 “percebem” a lesão e são ativadas. 
Esses sensores, por sua vez, ativam dois efetores críticos (pró-apoptóticos), BAX e BAK, os quais formam 
oligômeros que se inserem na membrana mitocondrial, permitindo que proteínas da membrana 
mitocondrial interna saiam para o citoplasma. As proteínas somente-BH3também se ligam a BCL2 e BCL-
XL, bloqueando sua função. Ao mesmo tempo, a síntese da BCL2 e da BCL-XL diminui devido à 
deficiência relativa de sinais de sobrevivência. O resultado final da ativação de BAX-BAK, juntamente com 
a perda das funções protetoras dos membros antiapoptóticos da família BCL2, é a liberação para o 
citoplasma de várias proteínas mitocondriais que podem ativar a cascata das caspases 
- Uma vez liberado no citosol, o citocromo c liga-se a uma proteína chamada APAF-1 (fator ativador da 
apoptose-1), que forma um hexâmero em forma de roda, que foi chamado de apoptossomo. Esse 
complexo é capaz de se ligar à caspase-9, a caspase iniciadora crítica da via mitocondrial, cuja ação 
enzimática cliva uma caspase-9 adjacente, estabelecendo, assim, um processo de autoamplificação. 
 
 
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Aclivagem ativa a caspase-9, desencadeando uma cascata de ativação das caspases por clivagem, assim, 
ativando outras pró-caspases, e essas enzimas ativas medeiam a fase de execução da apoptose 
(discutida mais adiante). Outras proteínas mitocondriais, com nomes enigmáticos como Smac/Diablo, 
entram no citoplasma, onde elas se ligam a proteínas citoplasmáticas que funcionam como inibidores 
fisiológicos da apoptose (chamados de IAPs), neutralizando-as. A função normal das IAPs é bloquear a 
ativação das caspases, incluindo as executoras como a caspase-3, mantendo as células vivas. Assim, a 
neutralização das IAPs permite o início de uma cascata de caspases 
VIA EXTRÍNSECA DA APOPTOSE (INICIADA POR RECEPTOR DE MORTE) 
- Esta via é iniciada pela ativação de receptores 
de morte na membrana plasmática em diversas 
células 
- Os receptores de morte são membros da 
família do receptor TNF que contêm um domínio 
citoplasmático envolvido nas interações proteína-
proteína, chamado de domínio de morte, porque 
ele é essencial para a entrega de sinais 
apoptóticos. 
- Os receptores de morte mais bem conhecidos 
são o receptor TNF tipo 1 (TNFR1) e uma 
proteína relacionada denominada Fas (CD95), 
mas muitos outros foram descritos 
- O mecanismo de apoptose induzido por esses 
receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, 
um receptor de morte expresso em muitos tipos 
celulares. O ligante para Fas é chamado de Fas 
ligante (FasL). O FasL é expresso nas células T 
que reconhecem antígenos próprios (e atuam 
eliminando os linfócitos autorreativos) e alguns linfócitos T citotóxicos (que eliminam células tumorais e 
infectadas por vírus). Quando o FasL se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se reúnem e seus 
domínios de morte citoplasmáticos formam um sítio de ligação para uma proteína adaptadora que também 
contém um domínio de morte e é denominada FADD (do inglês, Fas-associated death domain). AFADD 
ligada aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a uma forma inativa da caspase-8 (e em humanos, 
caspase-10) novamente através de um domínio de morte. Várias moléculas de pró-caspase-8 são, assim, 
aproximadas, e elas clivam umas às outras para gerar a caspase-8 ativa. Os eventos subsequentes são os 
mesmos da via mitocondrial e culminam na ativação de várias caspases executoras. Essa via da apoptose 
pode ser inibida por uma proteína denominada FLIP, a qual se liga à pró-caspase-8 mas não pode clivar 
nem ativar a caspase porque lhe falta um domínio de protease. Alguns vírus e células normais produzem 
FLIP e usam esse inibidor para se proteger da apoptose mediada por Faz