22 - Mecanismos de Carcinogênese

Prévia do material em texto

MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
1 
 
 
 
 
 
 
História natural do câncer 
Pode ser dividida em quatro partes: 
• Transformação maligna 
• Crescimento da célula transformada 
• Invasão local 
• Metástase 
 
• A carcinogênese é um processo complexo, 
multifásico e dependente de fenômenos genéticos e 
epigenéticos que culminam no surgimento de clones 
de células imortalizadas que adquirem a capacidade de 
se multiplicar de forma autônoma, de invadir e 
metastizar. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
2 
 
 
SUBSTÂNCIAS QUE CAUSAM DANOS NO DNA: 
 
O QUE CAUSA ALTERAÇÃO NO DNA? 
 
Processo da carcinogênese 
 
 
 
 
GENES ASSOCIADOS ÀS NEOPLASIAS: 
 
 
 
Crescimento do câncer: genes que freiam e 
aceleram 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
3 
 
 
Oncogenes 
• A divisão celular normal é realizada pela atuação dos 
proto-oncogenes. Os oncogenes são proto-oncogenes 
que sofreram mutações ativadoras 
• Ganho de função ou hiperexpressão. 
• Apenas uma cópia do proto-oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de progressão 
tumoral (atua como mutação dominante). 
 
VIAS PARA OS GENES MUTADOS SE TORNAREM 
HIPERATIVOS: 
1. MUTAÇÕES GÊNICAS 
As formas mais comuns são as mutações pontuais, ou 
seja, troca de um par de bases na fita dupla de DNA. 
Muito frequentemente são causados por agentes 
químicos. Um exemplo disso é a mutação do gene 
RAS. Geralmente, a mutação que ocorre nesse gene é 
a troca de apenas um par de bases (mutação de 
ponto). 
 
 
2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS 
Mecanismo importante envolvido na carcinogênese é 
a translocação cromossômica. Um exemplo clássico 
desse tipo de alteração é o cromossomo Philadelphia 
(translocação entre os cromossomos 9 e 22), 
responsável por modificar a expressão da proteína 
codificada pelo gene ABL. O cromossomo 
Philadelphia é o responsável pela leucemia 
mielóide crônica. 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
4 
 
 
 
 
 
3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: 
É a existência de múltiplas cópias de um proto-
oncogene potencializando a sua função. Pode ser 
encontrado em muitos tipos tumorais, mas um 
exemplo importante é a amplificação do N-MYC, gene 
envolvido na etiologia do neuroblastoma. 
 
 
4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: 
É o aumento da função de um gene, mesmo não 
ocorrendo aumento do número de cópias. Um 
exemplo é a superexpressão do gene HER2 
HER2 é a abreviatura de "Human Epidermal growth 
factor Receptor-type 2", ou seja, receptor tipo 2 do 
fator de crescimento epidérmico humano. O gene 
HER2, responsável pela produção da proteína HER2, é 
um proto-oncogene. 
A proteína HER2 transmite sinais que orientam o 
crescimento celular, desde o exterior até ao núcleo. 
Fatores de crescimento, aderem aos receptores HER2 
e sinalizam a célula, para que esta cresça 
normalmente. 
 
Habitualmente encontram-se 2 cópias do gene HER2 
em cada célula, que devem produzir uma quantidade 
adequada de proteína HER2 na superfície celular. 
Contudo, por vezes o gene HER2 está amplificado, o 
que promove produção excessiva da proteína HER2. 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
5 
 
 
 
 
*Tabela 7-5: de Oncogenes selecionados, seus modos 
de ativação e tumores humanos no final. 
 
Genes supressores tumorais 
 
 
• Controle da multiplicação e da diferenciação 
celulares 
• Evitam reprodução descontrolada das células. 
Inibidores de complexos ciclinas / CDK (p53, p27) 
pRB-Ponto de checagem G1 
• Ativadores da apoptose. 
• Duas cópias mutadas do gene supressor tumoral são 
necessárias para ocorrência do sistema de progressão 
tumoral (atua como mutação recessiva). 
 
 
 
Genes de reparo do DNA 
• Genes de reparo do DNA codificam moléculas que 
participam do reconhecimento e do reparo de lesões 
no DNA. 
• Gene regulador de proliferação 
• É um regulador negativo na fase de transição da fase 
do ciclo celular G1/S 
• A perda do controle do ciclo celular é fundamental 
para transição maligna 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
6 
 
 
Mutação somática x germinativa 
 
 
Hipótese De Knudson 
 
SÍNDROME HBOC (Hereditary Breast and 
Ovary Cancer) 
 
 
BRCA1 e BRCA2 
 
Mutações no gene BRCA - Risco de 
câncer 
 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
7 
 
 
 
Mutaçoes hereditárias 
• RETINOBLASTOMA – síndrome hereditária 
associadas a tumores 
• O tumor se desenvolve a partir da retina imatura - a 
parte do olho responsável pela detecção de luz e cor. 
• Incidência no Brasil desconhecida: 1:18.000-30.000 
• Se inicia durante o desenvolvimento embrionário, 
quando as célula da retina estão se dividindo e 
proliferando ativamente. 
 
 
*Tabela 7-7: Genes supressores de tumor selecionados 
e Síndromes e canceres familiares associados, 
Classificação por marcas de Câncer. 
 
Alterações moleculares e o câncer 
O dano genético não letal encontra-se no cerne da 
carcinogênese. 
 
 
 
 
Carcinógenos 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
8 
 
 
 
Carcinógeno Químico 
• O principal mecanismo de ação dos carcinógenos 
químicos consiste na formação de compostos 
covalentes com o DNA, que aumentam a probabilidade 
de ocorrerem erros de inserção de bases durante a 
replicação. Substituição, perdas ou adição de bases. 
 
 
 
 
• A iniciação provoca danos permanente ao DNA 
(mutações); portanto, ela é rápida e irreversível e 
possui “memória“. 
• A iniciação, obviamente, gera danos não letais ao 
DNA que não podem ser reparados. As células 
mutadas passam as lesões do DNA para suas células-
filhas (mutagênese Somática). 
• Todos os carcinógenos químicos iniciadores são 
eletrófilos (possuem átomos deficientes em elétrons) 
altamente reativos que podem reagir com sítios 
nucleofílicos (ricos em elétrons) nas células. Os seus 
alvos são o DNA, o RNA e proteínas, e em alguns casos, 
as interações provocam a morte. 
 
 
 
• O metabolismo de carcinógenos é feito por grande 
variedade de enzimas, entre as quais as do citocromo 
P-450 são as mais importantes (uma superfamília 
ampla e diversificada de proteínas responsáveis por 
oxidar muitos substâncias para torná-las mais polares e 
hidrossolúveis. 
 
 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
9 
 
 
Ação Direta: 
 
 
 
 
 
Ação Indireta: 
 
CARCINÓGENO - TABACO 
• Ao menos 60 compostos e/ou partículas da fumaça 
do cigarro foram classificados como cancerígenos: 
PAH (hidrocarbonetos aromáticos policíclicos): BaP 
(benzo [a] pireno) dibenz [a, h ] antraceno, 5-
metilcriseno dibenzo [a, i] pireno N-nitrosaminas 
[como NNK (nitrosamina cetona derivada da nicotina) 
NNN (N′-nitrosonornicotina)]. 
 
Carcinógeno físico 
 
Radiação ultravioleta – UVA / UVB / UVC. 
O alvo principal da radiação é o DNA, no qual podem 
ser produzidas várias alterações, das quais a formação 
de dímeros de timina. 
Mutação puntiforme que pode afetar oncogenes ou 
genes supressores de tumor: RAS e TP53 associadas a 
exposição a UVB. 
 
 
 
 
Radiação ionizante 
As radiações ionizantes podem ser eletromagnéticas 
(raios X e gama) ou particuladas (partículas alfa e beta, 
prótons e nêutrons). 
Ação cancerígena: podem causar translocações, 
quebras, mutações puntiformes e, principalmente, 
deleções. 
 
Um grupo alquila (metila ou etila) a um substrato. São 
carcinógenos diretos mas de baixa potência. Sua ligação ao 
O6 da guanina altera a ligação com o hidrogênio, leva a erro 
de leitura pela DNA polimerase e resulta em transição G:A 
Combustão incompleta do 
carvão mineral, petróleo, tabaco 
etc. São os carcinógenos 
químicos mais potentes. 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
10 
 
RISCO VS BENEFÍCIO DA REALIZAÇÃO DOS EXAMES 
DE IMAGEM AOS PACIENTES: 
 
 
Carcinógenos Biológicos 
RNA vírus: 
• o vírus carrega um v-ONC; 
• ao inserir o cDNA no DNA 
• codificação de proteínas truncadas; 
• o vírus induz transativaçãode oncogenes por 
inserção de sequências que codificam proteínas 
capazes de ativar oncogenes distantes do sítio de 
integração do genoma viral. 
 
DNA vírus: 
• Expressão de genes precoces 
• Integração do DNA viral 
 
DNA viral integra-se ao genoma da célula hospedeira. 
 
 
 
Tabela acima dividida: 
 
 
DNA vírus: 
Nas verrugas benignas, o genoma do HPV mantém-se 
sob a forma epissomal não integrado, enquanto nos 
cânceres, o genoma do HPV integra-se aleatoriamente 
ao genoma do hospedeiro. 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
11 
 
 
“Brainstorming” das Células Cancerígenas: 
1. Elas crescem quando não deveriam, principalmente 
por uma mudança no metabolismo de fosforilação 
oxidativa para glicólise aeróbica. 
2. Elas entram em divisão celular quando não 
deveriam. 
3. Elas escapam dos tecidos aos quais pertencem e 
sobrevivem e proliferam em sítios estranhos (formam 
metástase). 
4. Elas apresentam respostas anormais ao estresse, 
permitindo que sobrevivam e continuem se dividindo 
em condições de estresse que iriam bloquear ou matar 
células normais, e elas são menos propensas à morte 
por apoptose do que as células normais. 
5. Elas são genéticas e epigeneticamente instáveis. 
6. Elas escapam da senescência celular replicativa, seja 
pela produção de telomerase ou pela aquisição de 
outros modos de estabilizar seus telômeros. 
https://www.youtube.com/watch?v=HU2sXd5H48Q 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
https://www.youtube.com/watch?v=HU2sXd5H48Q
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MEDICINA – UNINOVE 
Letícia Luz 
 
13