Carcinogênese

Prévia do material em texto

Carcinogênese 
 Maria Clara Tosatto – T4A 
 
CDK 
o Faz fosforilação 
o Auxilia na formação e origem de replicação 
o Ativam um mecanismo ligado à replicação 
celular 
o Ciclina é o start para a CDK 
o Serve como marcador tumoral 
 
CICLO CELULAR / GENES E NEOPLASIAS 
o Mutação em genes que estimula a proliferação 
o Perdem os genes que controlam essa taxa de 
proliferação 
o Controlam a proliferação dentro dos limites 
fisiológicos normais 
o Comandam o reparo do DNA 
o Comandam o reparo do DNA (mutações nos 
genes que comandam esse reparo) 
o Ou até mutações em genes que regulam 
apoptose 
o Estão envolvidos no mecanismo de 
silenciosamente gênico 
 
GENES ENVOLVIDOS NA CARCINOGÊNESE 
o Oncogenes 
o Genes supressores de tumor 
o Proto-oncogenes 
o Genes que regulam as interações entre células 
tumorais e células hospedeiras 
 
PROTO ONCOGENES 
o Fatores de crescimento e os receptores 
o Proteínas ligadas ao GTP (induzem a mutação) 
o Proteínas citoplasmáticas com atividade 
quinásica 
o Ciclinas e CDKs 
o Fatores de transcrição 
 
ATIVAÇÃO DE PROTO ONCOGENES 
o Mutações puntiformes (de ponto) – troca 
adenina por timina (trocando um por um) 
o Mutação por inserção 
o Translocação 
o Amplificação gênica 
o Hiperexpressão gênica 
o RAS sempre tá ativo, independente do GTP 
o Ocorre no câncer de mama, por exemplo  
mutação no câncer de mama 
 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
o Impedem o crescimento descontrolado 
o Retinoblastoma, p53, BRCA1 
o P53: para p21, p27 são inibidoras do complexo 
ciclina CDK  P53 q estimulam essas 
proteínas 
o P53 estimula BAX e BAK (apoptóticas)  p53 
desregulada leva aumento de BAX/BAK 
o P53 também regula BCL-2  deixa de ativar 
BAX/BAK e ativa BCL-2, aumentando o 
aumento dessa proteína anti apoptótica e 
aumentando o tumor 
 
ESCAPE DO PROCESSO DE MORTE CELULAR 
PROGRAMADA 
o As protéinas pro apoptóticas ou estão inibidas 
ou mutadas e terá aumento de proteínas anti 
apoptóticas 
o Autofagia parece representar mais uma 
barreira que precisa ser contornaso durante o 
desenvolvimento do tumor 
o Fármacos podem induzir a autofagia 
o Estresse metabólico gera estímulos para 
autofagia 
 
MECANISMOS EPIGENÉTICOS NA 
CARNINOGÊNESE 
o Metilação gera diminuição da expressão gênica 
o Cromossomo  modificação das histonas  
interferência no RNA  metilação do DNA 
o Hipermetilação em supressores tumorais 
levando à inibição de sua expressão 
 
 
ETAPAS DA CARCINOGÊNESE 
o Célula normal  mutação induzida por 
carcinógeno  precursos iniciado com 
propriedades semelhantes a células troncos  
mutações condutoras adicionais  primeira 
célula cancerosa “fundadora” [...] 
o Fases da carcinogenicas: iniciação  
promoção  progressão 
o Iniciação: mutação inicial por agentes 
mutagênicos, célula silenciada. Mutação em 
protoncogenes, supressores de tumores e 
reguladores de apoptose 
o Promoção: célula proliferada 
o Progressão: aumenta os números de células 
(as mutadas) 
 
CARCINÓGENO QUÍMICO 
o Agentes em 3 classe: químicos, físicos e 
biológicos 
o Químico: classes de compostos covalentes, 
formando ligação covalente com o DNA e é 
difícil desfazer essa ligação 
o A ligação em si não é uma mutação, a 
mutação pode ocorrer na fase de leitura do 
código que foi inserido de maneira errada... 
levando a erros de inserção de bases durante 
a replicação 
o Aductos: de liga de modo permanente ao DNA; 
é o principal mecanismo dos agentes 
carcinogenicos 
o Transmissão: troca entre as mesmas classes 
o Transversão: troca de par de bases de 
diferentes classes 
o Podem ter carcinógenos diretos e indiretos 
o O indireto precisa primeiro ser transformado 
para poder se ligar ao DNA 
o Principal enzima para esse metabolismo: P-450 
o ALVOS dos carcinogênicos químicos: RAS e 
P53 
o RAS  ERK  MDM2  P53  Dano no 
DNA 
o Químico: hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos e heterocíclicos: combustão 
incompleta do carvão mineral, petróleo e 
tabaco = são os carcinógenos químicos mais 
potentes 
o Gene que contém bastante gene de guanina: 
RAS e P53, o que leva a ser um alvo mais 
susceptível à mutações 
o Toxinas de plantas também, de corantes, 
abestos (amiantos) 
 
CARCINÍGENO FÍSICO 
o Dímeros de timina  irradiação UV 
endonuclease  clivagem  exonuclease 
 polimerase  ligase 
o Radiação ionizante: eletromagnéticas ou 
particuladas (alfa, beta, prótons e nêutrons) . 
Causam quebras no DNA, mutações 
puntiformes 
o Radiação excitantes: dímeros de timina (UVB) 
 
CARCINÓGENOS BIOLÓGICOS 
o RNA vírus 
o Leucemia de células T, principal RNA vírus 
relacionado ao câncer 
o Hepatite C 
o O RNA vírus infecta o hospedeiro  sofre 
transcrição reversa  vira DNA  é inserido 
no DNA celular do hospedeiro 
o HTLV-1 incidente no japão e caribe 
o DNA vírus: não precisa nem sofrer transcrição 
reversa, ele é inserido diretamente no do 
hospedeiro (HPV, Herpes vírus – sarcoma de 
Kaposi, vírus da hepatite B) 
o Célula permissiva e não permissiva 
o Proteína E6 (HPV)  Inibe P53 e aumenta 
expressão da telomerase 
 
METÁSTASE 
o Quando uma célula se desprende e vai para 
outro órgão diferente do de sua origem 
o O que difere da invasão, visto que na invasão 
não ocorre desprendimento 
o Metástase: vaso linfático, ou sanguíneo ou de 
uma cavidade para outra 
o 8 etapas da metástase: destacamento da célula 
da massa orginal  deslocamento dessa 
células através da MEC invasão de vasos  
sobrevivência da células na circulação  
adesão ao endotélio do órgão em que a célula 
irá se instalar  saída dos vasos nesse órgão 
(diapedese)  proliferação no órgão invadido 
 indução de vasos para o suprimento 
sanguíneo da nova colônia 
o 1: pode se destacar individualmente ou em 
bloco 
o Diminui expressão de E caderinas e aumenta 
de N e R caderinas, perde expressão da 
queratina e começa a produzir vimentina (tipo 
fibroblasto) 
o Nicho pré metastático: vai fazer a célula 
tumoral se sentir atraído por ele, pois ele 
secreta uma série de moléculas 
o Precursores mieloides vão liberar mais fatores 
de crescimento  células liberam quimiocinas 
 as endoteliais liberam selectinas  adesão 
do tumor no endotélio do órgão alvo 
o Via linfática é a via preferida dos carcinomas 
o A via hematogênica é a preferida dos 
sarcomas, alguns carcinomas também vão por 
essa via 
o Pulmão, fígado, cérebro e osso normalmente 
vão pela via hematogênica por receberem 
dupla circulaçao 
o Tudo que vem pela V.C. cairá no pulmão 
o Linfonodo sentinela: o primeiro linfonodo da 
cadeia linfática regional 
o Na via cavitária a peritoneal é o local mais 
comum