Genética do câncer

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BIOLOGIA 
MOLECULAR E 
BIOTECNOLOGIA
Beatriz Dal Pont Duiarte
Genética do câncer
Objetivos de aprendizagem
Ao final deste texto, você deve apresentar os seguintes aprendizados:
 � Identificar alterações genéticas e epigenéticas que podem resultar 
no desenvolvimento do câncer.
 � Compreender o conceito de oncogenes e de supressores tumorais e 
como as alterações epigenéticas e genéticas levam ao aparecimento 
e expressão desses genes.
 � Analisar o mecanismo de ação de alguns fármacos que interferem 
na atividade de enzimas que alteram epigeneticamente o DNA ou 
as histonas. 
Introdução
Apesar dos grandes avanços em áreas farmacológicas e médicas, as 
neoplasias malignas continuam sendo as doenças que mais apresentam 
risco à vida. De acordo com os dados da Organização Mundial da Saúde 
(OMS), 7,6 milhões de pessoas morrem de câncer todos os anos, e a 
previsão é que essa estatística aumente, podendo chegar a 11 milhões 
em 2030 (ORGANIZAÇÃO..., c2018). 
Neste capítulo, você vai estudar os conceitos de neoplasias e sua 
origem genética. Você irá aprender também como alterações em deter-
minados genes podem acarretar o desenvolvimento de cânceres, e como 
o entendimento dessas alterações está levando ao desenvolvimento de 
novos fármacos. 
Neoplasias e alterações genéticas e 
epigenéticas 
Nomenclatura e classificação do câncer
As neoplasias surgem devido ao crescimento anormal das células, formando 
uma massa celular ou tumor. Em alguns casos, essa proliferação permanece 
de forma controlada dentro do tecido em que teve origem e, nesses casos, 
denominamos como tumor benigno. Já quando o crescimento tumoral se dá 
de forma descontrolada, com invasão dos tecidos adjacentes, com possível 
capacidade metastática, denominamos como tumor maligno. O surgimento 
de um tumor maligno é o que chamamos de câncer. 
A classificação dos cânceres é feita a partir do tecido em que ele teve início 
e do tipo celular do qual ele se originou. Os sarcomas, por exemplo, são tumores 
que surgiram de tecidos conectivos. Já os carcinomas, são tumores que derivam 
de células epiteliais. Além dessas duas formas, alguns tumores malignos se 
originam de células hematopoiéticas, como no caso das leucemias, do sistema 
linfático, dos linfomas e das células do sistema nervoso, no caso de gliomas.
Os tumores que iniciam o processo canceroso são denominados tumores 
primários. Algumas células desses tumores podem se desprender da massa 
tumoral e atingir os vasos sanguíneos, movendo-se pela corrente sanguínea. 
Ao alcançarem um novo tecido, as células tumorais podem iniciar um novo 
tumor. Esse tumor, que teve origem por um processo de metástase, é deno-
minado tumor metastático (Figura 1). 
A formação do tumor primário se inicia com a perda do controle do ciclo 
celular e da morte celular. Essa perda geralmente é acompanhada por mu-
tações nos genes ou por modificações epigenéticas em genes que controlam 
esses processos celulares. Porém, uma única mutação não é suficiente para 
a formação do processo tumoral. Estudos demonstram que são necessárias 
várias alterações raras e, em geral, independentes para a formação do câncer. 
Após a formação tumoral, as alterações continuam ocorrendo, acarretando 
diferentes subpopulações celulares dentro de um mesmo tumor. Entre essas 
subpopulações, podemos encontrar uma pequena população de células capazes 
de manter o câncer chamadas células-tronco cancerosas (ou células-tronco 
tumorais). Essas células “são capazes de se renovar indefinidamente e originar 
células que se dividem rapidamente e com trânsito amplificado” (ALBERTS et 
al., 2017). As células-tronco cancerosas podem surgir a partir de células-tronco 
mutadas do tecido em que se encontra o tumor, ou também de células diferen-
ciadas que sofreram transformação, passando para um estado indiferenciado. 
Genética do câncer2
Figura 1. Etapas do processo de metástase. A figura ilustra a disseminação de um tumor de 
um órgão, podendo ser a bexiga, por exemplo, para o fígado. As células tumorais entram 
na corrente sanguínea de maneira direta, pela invasão da parede de um vaso sanguíneo 
ou pela invasão da parede de um vaso linfático, cujo conteúdo (linfa) é despejado, por fim, 
na corrente sanguínea. As células tumorais que penetram o vaso linfático costumam ser 
segregadas no linfonodo e dão origem a metástases no linfonodo.
Fonte: Alberts et al. (2017, p. 1102).
Migração ao longo da corrente
sanguínea (menos de 1 em 1.000
células sobreviverão para formar metástases)
Colonizam o fígado, formando
uma metástase completa
Escapam dos vasos sanguíneos
para formar micrometástases
Aderem às paredes dos vasos
sanguíneos no fígado
Vasos
Epitélio normal
Lâmina basal
Células crescendo como um
tumor benigno no epitélio
Células se tornando invasivas
e entrando nos vasos
Bases genéticas e epigenéticas no câncer
As alterações que levam à formação de um tumor geralmente acarretam 
o crescimento e a multiplicação descontrolada. Essas alterações incluem 
mutações em genes críticos para esses mecanismos, e podem estar presentes 
desde a célula germinativa. A síndrome do câncer hereditário se refere a 
essas mutações que são herdadas e que podem vir a causar o surgimento de 
um tumor. Entretanto, sabe-se que a maioria dos cânceres diagnosticados 
tem origem esporádica, ou seja, são mutações adquiridas durante a vida do 
organismo. Essas mutações podem ter origem ambiental, como no caso de 
cânceres ocasionados por exposição à radiação. Substâncias que, assim como a 
radiação, podem induzir a formação de um processo canceroso são conhecidas 
como carcinógenos. 
3Genética do câncer
Os carcinógenos são substâncias que atuam a partir da formação de dano 
ao DNA, podendo gerar mutações no genoma das células. Os agentes carci-
nogênicos, em sua maioria, agem de forma indireta, ou seja, não é a própria 
substância que leva ao dano, mas os produtos da sua metabolização. Um 
exemplo de carcinógeno de ação indireta é o benzopireno, um mutagênico 
encontrado na fumaça do cigarro. 
Além do surgimento tumoral devido às alterações induzidas por carci-
nógenos, alterações do genoma causadas pela ocorrência de erro durante o 
processo de divisão celular também podem levar ao desenvolvimento tumoral. 
Durante a replicação do DNA, vários nucleotídeos são inseridos de maneira 
errônea, desencadeando mutações. Porém, a maioria dos erros ocorridos 
durante a replicação é detectada por proteínas que controlam o ciclo celular. 
No caso desses erros não poderem ser corrigidos, vias de morte celular são 
ativadas, impedindo, assim, que a célula defeituosa se multiplique, passando 
as alterações para as gerações celulares seguintes. 
As mutações que escapam do sistema de controle celular, assim como 
aquelas causadas por fatores ambientais, podem alterar a proliferação celu-
lar. Com o processo de proliferação alterado, a possibilidade de novos erros 
aumenta. Desse modo, as células começam a acumular pontos de alterações 
em seu genoma e, quanto maior o número de alterações, maior o grau de 
probabilidade de novas alterações ocorrerem devido à instabilidade gerada 
no genoma. Em determinado ponto da linhagem celular, esse acúmulo de 
modificações acaba levando ao surgimento do câncer. 
Além de mutações no genoma, modificações de cunho epigenético também 
são encontradas em genes alterados no tumor. Essas modificações alteram o 
padrão de compactação do DNA, permitindo alterações nos níveis de expressão 
gênica, podendo acarretar até mesmo o silenciamento completo do gene. As 
modificações epigenéticas ocorrem por meio de mecanismos envolvendo 
processos de metilação, acetilação, ubiquitinação e fosforilação.
Com os avanços das pesquisas tumorais, observou-se que alguns genes 
eram encontrados repetidamente alterados no câncer. Além disso, foi possível 
notar que os genes que eram superexpressos, geralmente, eram superexpressos 
em mais de um tipo tumoral, e o mesmo ocorria com genes que estavam silen-
ciados. Esses genes “[…] cujas alteraçõescontribuem para a causa do câncer” 
passaram a ser designados como genes críticos para o câncer (ALBERTS et al., 
2017). A seguir, veremos alguns desses genes e aprenderemos como alterações 
genéticas e epigenéticas levam ao aparecimento e expressão desses genes.
Genética do câncer4
Um termo muito utilizado em estudos com células tumorais é o termo transição epitélio-
-mesenquimal (EMT). Você sabe a que se refere esse termo? A EMT é um processo que 
permite que células do epitélio percam suas junções de adesão entre célula-célula e 
entre célula-matriz. Dessa forma, elas perdem sua ancoragem, adquirindo um fenótipo 
mesenquimal, permitindo que elas migrem e invadam outros tecidos. 
Oncogenes e supressores tumorais
O conjunto de alterações genéticas e epigenéticas encontrado em diferentes 
tipos de câncer é, em geral, distinto para cada tumor. Porém, quando anali-
sados, os genes críticos para o tumor costumam apresentar o mesmo padrão 
de alteração em diferentes tipos de câncer. Os genes críticos para o câncer 
são classificados em dois subtipos: os oncogenes e os supressores tumorais. 
Oncogenes
Os oncogenes são genes que, quando apresentam um aumento significativo da 
sua expressão, podem levar ao surgimento de um tumor maligno. Os oncogenes 
surgem a partir de proto-oncogenes mutados. Os proto-oncogenes, em geral, 
são genes que regulam a proliferação celular. As mutações que ocorrem em 
um proto-oncogene, transformando-o em um oncogene, são consideradas 
dominantes. Assim, a mutação não precisa ocorrer nos dois alelos gênicos 
para acarretar a formação de um tumor (NELSON; COX, 2014). 
Os tipos de modificações que tornam um proto-oncogene hiperativo e 
o convertem em um oncogene, geralmente, envolvem pontos de mutação e 
amplificação gênica. Essas mutações podem ocorrer dentro da região codifi-
cadora do gene e levar a uma proteína modificada. A modificação da proteína 
pode acarretar uma hiperativada. Quando a mutação ocorre em uma região 
reguladora, o gene pode acabar ficando permanentemente expresso, levando 
a uma superprodução da proteína (ALBERTS et al., 2017).
As modificações em oncogenes podem ocorrer também por uma ampli-
ficação gênica. Nesse caso, a célula passa a ter múltiplas cópias do gene. 
Nos casos de câncer, a amplificação gênica, em geral, ocorre devido a uma 
5Genética do câncer
duplicação cromossômica — ou duplicação de uma região cromossômica. 
Uma alteração curiosa, que pode levar a uma amplificação gênica, é o caso 
dos cromossomos duplos diminutos, que aparecem no cariótipo celular como 
minicromossomos e podem chegar a dezenas de cópias. 
Além das alterações citadas, o gene pode ser hiperexpresso devido a um 
rearranjo cromossômico. Esse rearranjo pode ocorrer ao translocar o proto-
-oncogene, localizado em uma região da cromatina inativada, para uma região 
com uma alta atividade transcricional. O rearranjo também ocorre quando há 
fusão de duas regiões de cromossomos diferentes, formando genes quiméricos 
(veja, a seguir, o exemplo do cromossomo Philadelphia). 
O produto dos oncogenes é composto pelas oncoproteínas. As oncoproteí-
nas participam de mecanismos que auxiliam o crescimento tumoral como, por 
exemplo, os mecanismos de proliferação celular, de morte celular, de transcri-
ção gênica e de reparo do DNA. Uma classe de oncoproteínas que exerce papel 
fundamental no crescimento de tumores é a derivada dos fatores de crescimento. 
Os fatores de crescimento são essenciais para a comunicação celular, e estão 
envolvidos nos processos de proliferação. Os fatores de crescimento liberados 
por uma célula podem acarretar sinalização para as células vizinhas (forma 
parácrina), ou podem atingir a corrente sanguínea, levando a sinalização a 
células de diferentes tecidos (forma endócrina). No caso das células tumorais 
que apresentam algum tipo de modificação nas proteínas que atuam como 
fatores de crescimento, ou nos receptores de fatores de crescimento, a célula 
pode responder ao próprio fator secretado (forma autócrina). Assim, a célula 
tumoral passa a controlar a própria sinalização recebida. A seguir, veremos 
um pouco mais sobre três proteínas que atuam com oncoproteínas.
 � EGFR (receptor do fator de crescimento epidermal): trata-se de uma 
família de receptores transmembrana ativados por ligantes específicos. 
Vários membros dessa família de receptores vêm sendo relacionados 
a diferentes tipos de tumores. Um exemplo bem descrito na literatura 
é o caso do receptor HER2. A hiperexpressão de HER2 em células de 
câncer de mama é um indicativo de agressividade tumoral. Os receptores 
da família EGFR são ativados após a ligação de proteínas como EGF 
e PDGF em sua porção extracelular. Com essa ligação, os receptores 
passam de sua forma inativa para sua forma ativa, com a formação de 
dímeros em sua porção intracelular. No caso de mutações dos receptores 
EGFRs, a dimerização pode acontecer mesmo sem o contato com o 
ligante, mantendo o receptor constantemente ativo. Essa ativação faz 
com que o EGFR passe por um processo de autofosforilação, desen-
Genética do câncer6
cadeando vias celulares que acarretam principalmente a ativação de 
mecanismos de proliferação celular. Uma das principais cascatas de 
reações que são afetadas na sinalização de EGFR é a RAS. 
 � RAS: as proteínas RAS agem na célula como uma espécie de interruptor 
liga/desliga de diversas vias celulares. Essas proteínas são GTPases 
monoméricas, e auxiliam na transmissão de sinal do exterior da célula 
para o seu interior. A RAS foi o primeiro proto-oncogene humano a ser 
desvendado, e encontra-se mutada em um a cada cinco cânceres diagnos-
ticados. A proteína RAS pode ser encontrada de duas formas em células 
somáticas normais: em seu estado ativo, quando ligada a uma molécula 
de GTP (guanosina trifosfato), e em seu estado inativo, quando ligada a 
uma GDP (guanosina difosfato). Na maioria das mutações encontradas 
em RAS em células tumorais, a proteína não precisa mais da ligação 
ao GTP para ser ativada, permanecendo interruptamente ativa, mesmo 
ligada a uma molécula de GDP. Essa ativação constante de RAS causa 
um desequilíbrio entre a proliferação celular e a apoptose, favorecendo o 
crescimento tumoral. Além disso, a sinalização de RAS está envolvida na 
capacidade invasiva e na formação de novos vasos sanguíneos em tumores. 
 � MDM2: o gene MDM2 está relacionado com a proliferação celular, 
e sua ação na oncogênese está ligada à função da proteína P53, um 
supressor tumoral que iremos ver a seguir. A proteína MDM2 age na 
P53 de duas formas: por meio da ubiquitinação de P53, acarretando a 
degradação da proteína pelo proteossomo; e como inibidor direto da 
transcrição gênica de P53. Assim, a MDM2 leva à inibição do controle 
do ciclo celular e das vias de ativação de morte celular, devido à inibição 
de P53. A amplificação do gene MDM2 é encontrada em tumores do 
tecido adiposo, osteossarcomas e carcinomas de esôfago. 
O cromossomo Philadelphia é um pequeno cromossomo anormal encontrado em 90% 
dos casos de leucemia mieloide crônica. Essa anomalia é causada por uma translocação 
cromossômica envolvendo os cromossomos 9 e 22. Essa junção dos dois cromossomos 
causa uma fusão entre o gene ABL presente no cromossomo 9 com o gene BCR do cromos-
somo 22. O gene ABL codifica uma tirosina-quinase, que está envolvida com o crescimento 
celular. Em condições normais, a ação da quinase é altamente controlada; já na proteína 
quimérica derivada da junção dos dois genes, a proteína está constantemente ativa. 
7Genética do câncer
Supressores tumorais
Os genes considerados supressores tumorais são genes que, quando silenciados 
ou mutados de forma que há perda de função, podem levar ao surgimento de 
um câncer. Os supressores de tumores são genes recessivos, ou seja, os dois 
alelos gênicos precisam sofrer alterações que levam à perda da função proteica 
para desencadear processos tumorais. 
Entre as alterações que podem levar à perda da função de um gene supressortumoral estão as mutações, as deleções cromossômicas e o remodelamento da 
cromatina. As mutações podem ocorrer na região codificadora – levando a 
uma proteína mutada, sem capacidade de exercer sua função – ou em regiões 
promotoras, inibindo sua transcrição e produção proteica. 
As deleções cromossômicas são muito comuns em câncer. Nesses casos, a 
região cromossômica na qual o gene se encontra é perdida durante a divisão ce-
lular. Outra forma de silenciamento em genes supressores dá-se por mecanismos 
epigenéticos. Esses mecanismos podem ocorrer pela modificação das histonas, 
levando a um processo de heterocromatização, deixando o gene inacessível 
aos fatores de transcrição. Outro mecanismo epigenético muito utilizado pelas 
células tumorais para o silenciamento gênico ocorre por meio da metilação 
de regiões promotoras. O grupamento metil ligado a uma região promotora 
impede a ligação dos fatores de transcrição a essa região, inativando o gene.
Os genes supressores tumorais em seu estado normal têm ação protetiva 
nas células. Esses genes agem controlando mecanismos de apoptose, e atuam 
no controle do ciclo celular. Os genes que atuam de forma direta no ciclo, 
controlando-o, são chamados de supressores tumorais do tipo controladores 
(gatekeepers). A maioria desses genes atua nos pontos de checagem do ciclo. 
A passagem pelos pontos de checagem indica que o ambiente e as condições 
internas da célula estão propícios para a divisão. Por sua vez, os genes supres-
sores tumorais de manutenção (caretakers) atuam no reparo ao dano do DNA. 
Caso ocorra dano ao DNA, a célula precisa parar o ciclo, impedindo que o 
erro se propague. Os supressores tumorais controladores agem impedindo que 
o ciclo continue nesses casos, podendo desencadear mecanismos de correção 
de dano pela ativação de genes de manutenção ou morte celular, nos casos 
em que o dano seja irreparável. A seguir, veremos três exemplos de genes 
supressores de tumores.
Genética do câncer8
 � P53: o gene P53 é um dos supressores tumorais mais estudados, e está 
envolvido em mais de 50 tipos de câncer. Essa proteína tem uma função 
essencial no controle do ciclo celular em caso de dano ao DNA. O P53 
age como um fator de transcrição. No caso de algum dano ao DNA ser 
constatado durante a divisão celular, o P53 ativa a transcrição de P21. O 
P21 é um inibidor do complexo CDK, que é essencial para a progressão 
do ciclo celular. No caso de o dano ao DNA não ser reparável, além 
da parada do ciclo, a proteína P53 também pode induzir a apoptose. 
Todas essas ações da P53 são essenciais para impedir que as células 
mutadas se proliferem. Dessa forma, a ação normal da P53 pode inibir a 
proliferação de células transformadas, impedindo a formação tumoral. 
No caso de a P53 estar inativa, as células com modificações no DNA 
podem passar pelo controle de qualidade do ciclo celular, propagando 
o erro para as células-filhas, podendo acarretar formação tumoral.
 � RB: o gene RB foi o primeiro supressor tumoral descrito, descoberto 
após pesquisadores observarem que mutações nesse gene estavam di-
retamente relacionadas com os casos de retinoblastoma. Assim como a 
proteína P53, a proteína RB, codificada pelo gene de mesmo nome, está 
envolvida diretamente com o controle do ciclo celular. A forma ativa da 
RB inibe a entrada no ciclo celular. Essa ação da RB deve-se ao fato de 
ela permanecer ligado à E2F quando essa proteína está ativa, inibindo 
sua ação. A E2F por sua vez, é um fator de transcrição essencial para 
a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular. A RB também 
inibe a transcrição gênica por meio do remodelamento da cromatina. 
Perdas de funções da RB podem acarretar descontrole do ciclo celular, 
levando ao desenvolvimento de tumores malignos.
 � BRCA1 e BRCA2: os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas 
que atuam na correção do dano ao DNA e na ativação da transcrição 
gênica de genes envolvidos no controle do ciclo celular. As proteínas 
BRCA1 e BRCA2 agem por meio da associação com RAD51, formando 
um complexo proteico capaz de reconhecer e reparar quebras duplas 
da fita de DNA. Alterações que levam à perda de função de BRCA1 e 
BRCA2 podem favorecer a ocorrência e o acúmulo de outras mutações 
responsáveis pelo tumor (BORGES-OSÓRIO; ROBINSON, 2013). As 
mutações nesses genes estão relacionadas com o desenvolvimento de 
câncer de mama e de ovário. 
9Genética do câncer
Assista ao vídeo a seguir para conhecer um pouco mais 
sobre a função do supressor tumoral BRCA1. 
https://goo.gl/PxzAbG
Fármacos e sua interferência na atividade de 
enzimas que alteram o DNA ou as histonas 
Atualmente, o conjunto de quimioterápicos disponíveis é constituído, em sua 
maioria, de moléculas que atacam especificamente uma proteína alterada no 
tumor. Um exemplo desses quimioterápicos é o gleevec (mesilato de imatinibe), 
que atua como inibidor da proteína quimérica BCR-ABL no cromossomo 
Philadelphia. Outro exemplo é o tamoxifeno, um antagonista de receptor de 
estrógeno utilizado no combate a cânceres de mama que tem hiperexpressão 
desses receptores. Apesar desses tratamentos apresentarem boas taxas de 
remissão tumoral, esses quimioterápicos são específicos para determinados 
subtipos de câncer. 
Com o conhecimento atual sobre os mecanismos utilizados pelas células 
tumorais durante o processo de transformação, principalmente os relacionados 
a mecanismos epigenéticos, muitas pesquisas têm sido realizadas para o de-
senvolvimento de fármacos capazes de reverter esses efeitos. Esses fármacos 
têm a vantagem de agir de maneira global no tumor, podendo reverter, por 
exemplo, o silenciamento de genes repressores de tumores. Dentro dessa linha 
de pesquisa, os maiores avanços foram em relação a fármacos que têm como 
alvos a metilação do DNA e as histonas desacetilases.
Gleevec é o nome comercial do mesilato de imatinibe nos Estados Unidos.
Genética do câncer10
https://goo.gl/PxzAbG
Inibidores com ação em mecanismos de 
metilação do DNA
A metilação do DNA ocorre por meio da transferência de um grupo metil (CH3) 
a uma citosina (C) pela ação de enzimas da família DNA metiltransferase 
(DNMT). As DNMTs estão divididas em dois grupos: as do tipo DNA metil-
transferases (DNMT2, DNMT3A e DNMT3B1), responsáveis pela metilação 
de regiões do DNA que não apresentavam metilação prévia; e as DNMT1, 
responsáveis por padrões de metilação preexistentes. As regiões de metilação 
do DNA estão relacionadas com o silenciamento gênico.
Em relação à possibilidade de alvos terapêuticos, os inibidores de DNMT1 
têm demonstrado outras possibilidades de uso. Dentro desse grupo, há os 
fármacos azacitidina e decitabina, que são análogos de nucleosídeos e, quando 
ministrados ao paciente, incorporados pelo DNA da célula durante o processo 
de divisão celular. Após a incorporação do fármaco pela molécula de DNA, a 
azacitidina e a decitabina podem se ligar às DNMTs covalentemente, inibindo 
a ação da enzima, levando a um processo de hipometilação do genoma. Os 
efeitos celulares observados pela ação dos fármacos são o aumento das taxas 
de morte celular e a diminuição da proliferação. O provável mecanismo de ação 
está relacionado à hipometilação de genes supressores tumorais, que estavam 
silenciados nas células cancerígenas pelo mecanismo de metilação do DNA.
Alguns inibidores de DNMTs conhecidos não pertencem ao grupo dos 
análogos de nucleosídeos. Esses inibidores, como o polifenol EGCG, a pro-
cainamida e a hidrazalina, foram foco de várias pesquisas. Infelizmente, esses 
compostos necessitaram de concentrações muito altas para a observação do 
efeito terapêutico, o que desencadeou problemas de toxicidade, não permitindo 
o avanço em testes clínicos.
Inibidores com ação em mecanismos de 
acetilação de histonas
A acetilação de histonas ocorre por meio da transferência de um grupo 
acetílico para o grupamento amino do aminoácido lisina em histonas H3 e 
H4. Essa transferência é mediada pelas enzimas histona-acetiltransferases 
(HATs).As regiões superacetiladas geralmente estão relacionadas com 
regiões ativas da transcrição gênica. Esse processo pode ser revertido pela 
desacetilação das histonas, por intermédio da ação da enzima histona de-
sacetilase (HDAC). 
11Genética do câncer
Os inibidores de HDAC são os fármacos mais avançados em relação a 
terapias epigenéticas voltadas para o câncer (Quadro 1). A maioria dos fár-
macos contra HDAC atua pela ligação ao íon de zinco encontrado no sítio 
ativo da enzima, levando à inibição da HDAC. Um inibidor que apresenta esse 
mecanismo de ação e que já é utilizado no tratamento de câncer é o vorinostat. 
O efeito desse medicamento na célula é semelhante ao encontrado no trata-
mento com inibidores de DNMTs, aumentando as taxas de morte celular e de 
diminuição da proliferação. É possível que essa ação esteja relacionada com o 
fato de a acetilação de histonas levar a uma maior taxa de transcrição gênica 
devido ao relaxamento na interação entre a fita de DNA e o nucleossomo. 
Portanto, ao inibir a HDAC, o fármaco mantém regiões do DNA expostas 
a fatores de transcrição, podendo levar à expressão de genes reguladores do 
ciclo e da morte celular.
O inibidor de HDAC gavinostat é um medicamento em fase 2 de teste 
clínico. A diferença essencial entre o varinastat e o gavinostat é que este 
possui múltipla ação inibitória. Além da inibição de HDAC, o fármaco 
também possui ação contra citocinas pró-inflamatórias. Existe uma relação, 
ainda não compreendida completamente, entre uma maior agressividade 
tumoral e a ação de fatores inflamatórios. O gavinostat também possui 
ação contra uma mutação específica no receptor JAK2. Essa mutação deno-
minada JAK2(V617F) está relacionada com vários subtipos de leucemias, 
e a inibição do receptor mutado apresenta efeito direto na diminuição da 
proliferação celular.
O inibidor de HDAC quisinostat também encontra-se em fase 2 de teste 
clínico. Esse medicamento possui uma ação elevada na inibição de HDACs 
que atuam em histonas da região do gene da E-caderina. A E-caderina é 
uma proteína-chave na adesão intercelular no tecido epitelial. A repressão 
de E-caderina nesses tecidos acarreta perda das junções célula-célula, 
permitindo que as células epiteliais percam a adesão ao tecido epitelial, 
causando a transição epitélio-mesenquimal. Essa transição é determinante 
para o processo invasivo das células tumorais e para o desencadeamento de 
processos metastáticos. Desse modo, ao impedir a inibição da transcrição 
do gene de E-caderina, o fármaco quisinostat acarreta diminuição da 
capacidade invasiva do tumor.
Genética do câncer12
Inibidores de HDAC
Tipos de cânceres 
tratados Estágio do estudo
Belinostat** Linfoma periférico 
de células T
Aprovado
Romidepsin** Linfoma cutâneo 
de células T 
Linfomas de células 
T periféricas
Aprovado
Chidamide** Linfomas de células 
T periféricas
Aprovado
Panabinostate Mieloma múltiplo Aprovado
Mocetinostat** Linfoma folicular
Linfoma de Hodgkin
Leucemia mieloide 
aguda
Fase 2 de teste clínico
Entinostat** Câncer de mama
Câncer de pulmão
Fase 2 de teste clínico
Kevetrin* Câncer de ovário Fase 1 de teste clínico
Quadro 1. Inibidores de HDAC no tratamento de cânceres.
O ácido anacárdico é um inibidor de HAT proveniente da castanha-de-
-caju e um potencial quimioterápico em estudo. A ação desse ácido está 
relacionada com a diminuição da proliferação celular e com a ativação 
de vias de morte em células tumorais. Esses efeitos foram observados em 
diferentes tipos de câncer, como melanomas, cânceres de cólon, de pulmão, 
de próstata e de mama.
*N. RT.: trata-se de um fármaco em estudo de fase pré-clínica, ou seja, ainda não está em fase de 
comercialização.
**N. RT.: medicamento não comercializado no Brasil. 
13Genética do câncer
Fármacos em estudos relacionados a outros 
mecanismos epigenéticos 
A terapia epigenética em câncer apresenta maior avanço quando relacionada 
com mecanismos de metilação do DNA e de desacetilação de histonas. Isso 
ocorre, principalmente, devido ao fato da menor dualidade desses dois meca-
nismos. Enquanto a metilação do DNA está envolvida com o silenciamento 
gênico, a acetilação de histonas está relacionada com a ativação da transcrição 
gênica. Já os processos de metilação e ubiquitinação de histonas podem levar 
tanto à inibição como à ativação da transcrição gênica. Apesar desses fatos, 
vários fármacos que atuam nesses mecanismos vêm sendo objeto de estudo. 
A seguir, veremos algumas dessas substâncias.
 � O HCI-2509 é um inibidor de histonas desmetilases. Esse inibidor 
atua em desmetilases responsáveis pela retirada do grupo metil 
do resíduo de lisina na posição 4 na histona 3. A metilação desse 
resíduo está relacionada com a ativação da transcrição. Assim, a 
ação do inibidor está relacionada com a ativação de genes que foram 
silenciados durante o processo tumoral. O uso de HCI-2509 em 
estudos demonstrou que ele possui efeito na indução da apoptose em 
células de câncer derivadas de sarcoma de Ewing e em carcinomas 
endometriais. 
 � Ciclopentona é um inibidor de deubiquitinase. O efeito da ubiquitina-
ção de histonas no controle da expressão gênica é semelhante ao visto 
no processo de metilação, além de ser dependente da quantidade de 
ubiquitinas na cadeia e do resíduo de lisina e de histona. Estudos de-
monstraram que esse fármaco acarreta ativação da apoptose dependente 
de P53 em câncer colorretal. 
 � Pimozida é outra substância inibitória de desubiquitinase. Essa subs-
tância é um antipsicótico usada no tratamento da síndrome de Tourette 
e em casos específicos de esquizofrenia. Porém, estudos demonstraram 
que esse fármaco também é capaz de atuar em mecanismos de prolife-
ração em cânceres de mama e melanomas. Além disso, foi demonstrado 
que a pimozida reverte a resistência tumoral à cisplatina em casos de 
câncer de pulmão.
Genética do câncer14
A maioria das mutações encontradas no supressor P53 ocorre de forma esporádica. 
Porém, na síndrome Li-Fraumeni (LFS), as mutações de P53 são encontradas na linhagem 
germinativa, caracterizando uma condição de câncer hereditário. A LFS é uma síndrome 
rara, entretanto, é transmitida de modo dominante, ou seja, necessita de apenas um 
dos alelos de P53 mutado. A LFS está relacionada com o surgimento de vários tipos de 
carcinomas como, por exemplo, câncer de tecido hematopoiético, mamário, em tecidos 
ósseos, entre outros. A manifestação da LFS, de modo geral, ocorre precocemente, e 
nos portadores dessa síndrome existe alta ocorrência de múltiplos tumores primários. 
A expectativa para os pacientes com LFS é que em torno de 50% desenvolvam alguma 
forma de câncer invasivo até os 30 anos de idade. 
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15Genética do câncer
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Genética do câncer16
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