V_Teorico

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Genética e 
Imunologia
Material Teórico
Responsável pelo Conteúdo:
Profa. Dra. Aline Dal’Olio Gomes
Revisão Textual:
Profa. Dra. Selma Aparecida Cesarin
Imunidade Inata
• Resposta Imune Inata
• Reconhecimento da Resposta Imune Inata
• Resposta Inflamatória
 · Apresentar um aprofundamento da resposta imune inata, desta-
cando os receptores envolvidos no reconhecimento dos agentes in-
fecciosos e os componentes envolvidos nessa resposta. Além disso, 
abordaremos a resposta inflamatória e o recrutamento padrão dessa 
resposta imune.
OBJETIVO DE APRENDIZADO
Imunidade Inata
Orientações de estudo
Para que o conteúdo desta Disciplina seja bem 
aproveitado e haja uma maior aplicabilidade na sua 
formação acadêmica e atuação profissional, siga 
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Assim:
Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte 
da sua rotina. Por exemplo, você poderá determinar um dia e 
horário fixos como o seu “momento do estudo”.
Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma 
alimentação saudável pode proporcionar melhor aproveitamento do estudo.
No material de cada Unidade, há leituras indicadas. Entre elas: artigos científicos, livros, vídeos e 
sites para aprofundar os conhecimentos adquiridos ao longo da Unidade. Além disso, você também 
encontrará sugestões de conteúdo extra no item Material Complementar, que ampliarão sua 
interpretação e auxiliarão no pleno entendimento dos temas abordados.
Após o contato com o conteúdo proposto, participe dos debates mediados em fóruns de discussão, 
pois irão auxiliar a verificar o quanto você absorveu de conhecimento, além de propiciar o contato 
com seus colegas e tutores, o que se apresenta como rico espaço de troca de ideias e aprendizagem.
Organize seus estudos de maneira que passem a fazer parte 
Mantenha o foco! 
Evite se distrair com 
as redes sociais.
Mantenha o foco! 
Evite se distrair com 
as redes sociais.
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horário fixo 
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Procure se alimentar e se hidratar quando for estudar, lembre-se de que uma 
Não se esqueça 
de se alimentar 
e se manter 
hidratado.
Aproveite as 
Conserve seu 
material e local de 
estudos sempre 
organizados.
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contato com seus 
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para trocar ideias! 
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Seja original! 
Nunca plagie 
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UNIDADE Imunidade Inata
Contextualização
Como vimos, o Sistema Imune apresenta duas respostas: a inata e a adaptativa. 
Agora, abordaremos a inata.
Você sabia que a imunidade inata pode nos ajudar em doenças muito perigosas, 
como a AIDS?
A resposta imunológica conhecida como inata é a linha de frente na defesa 
do organismo, inclusive quando se trata da infecção pelo HIV. Em fórum na 3ª 
Conferência da Sociedade Internacional de AIDS sobre Patogênese e Tratamento 
do HIV, Alan Landay, do Rush Medical College, e Marcus Altfeld, da Harvard 
Medical School, ambos nos Estados Unidos, falaram sobre dois tipos de células 
que compõem essa resposta inata: dendríticas e natural killer (NK).
As NK constituem a primeira resposta a uma doença viral. Elas eliminam 
células infectadas e secretam citocinas para dar início ou modificar uma resposta 
imunológica adaptativa. Seu número e sua atividade aumentam no início da infecção 
pelo HIV, mas, quando a doença se torna crônica, essas células ativas e funcionais 
são perdidas.
Logo no começo da epidemia de AIDS, nos Estados Unidos, Landay investigou 
um terço da população infectada naquele país e descobriu que a atividade das NK 
estava deprimida nesses pacientes.
Segundo Altfeld, indivíduos com infecção não progressiva pelo HIV-1 têm níveis 
estáveis de NK. Ele constatou em suas pesquisas que essas células são capazes de 
inibir a replicação do HIV in vitro.
Entre as células dendríticas estão as PDC (Plasmacytoid Dendritic Cells). 
Elas são encontradas no tecido linfoide, há poucas delas no sangue e quando 
expostas a agentes patógenos, secretam interferon.
De acordo com Landay, as PDC impedem que as células T infectadas pelo HIV 
produzam partículas virais. Suas pesquisas sugerem que existe uma relação entre 
o número de PDC e o estado clínico do paciente. “Os sobreviventes à doença
apresentam uma quantidade maior dessas células”, disse. Contudo, embora a
terapia antirretroviral seja capaz de aumentar os níveis de células T, o tratamento
nunca restitui o número normal de PDC.
Landay também estudou a ação in vitro da molécula sintética CpG, que mimetiza o DNA de 
uma bactéria e estimula receptores de células imunológicas. Ele verificou que essa molécula 
ativava as PDC e, portanto, poderia ser útil no desenvolvimento de uma vacina terapêutica
https://goo.gl/oEqZNU
Ex
pl
or
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Resposta Imune Inata
Nesta Unidade, continuaremos a discutir sobre o Sistema Imunológico, mas 
agora aprofundando os principais tópicos mencionados anteriormente. Nesse 
contexto, começaremos com a resposta imune intata.
A resposta imune inata é a linha de frente da defesa do hospedeiro. As invasões 
por microrganismos são inicialmente contidas em minutos após o encontro com 
o agente infeccioso. Embora a imunidade inata seja muito efetiva para prevenir 
que o organismo seja infectado por microrganismos, os patógenos, por definição, 
são microrganismos que desenvolveram maneiras de burlar as defesas inatas do 
organismo mais eficientemente do que outros microrganismos.
Uma vez que os patógenos dominem o Sistema Imunológico, vão requerer esforço 
conjunto das respostas imune inata e adaptativa para eliminá-los do organismo. 
Mesmo com essa dificuldade, o Sistema Imune inato normalmente mantém alguns 
patógenos sob controle, enquanto o Sistema Imune adaptativo acelera sua ação.
Como mencionado na Unidade anterior, os agentes causadores de doenças são 
divididos em cinco grupos: os vírus, as bactérias, os fungos, os protozoários e os 
helmintos (vermes).
Os protozoários e vermes são chamados aqui de parasitas. Há uma gama de 
doenças causadas por microrganismos (vírus, bactérias e fungos) e os parasitas, 
como pode ser observado na Tabela 1.
Como também se observa na Tabela 1, há grande diferença no modo de ação 
e forma de vida e, entre elas, a resposta imunológica inata tem uma gama de 
processos e moléculas mais específicas para combatê-los.
Os patógenos podem ser intracelulares obrigatórios, como os vírus que, para 
replicação, entram na célula e, assim, devem ser reconhecidos e impedidos de 
nela entrar, ou detectados e eliminados logo após a sua entrada. Outro tipo são os 
patógenos intracelulares facultativos, como a microbactéria, que podem replicar 
dentro ou fora da célula.
Para os patógenos intracelulares, o Sistema Imune inato tem, em geral, dois 
meios de defesa: os fagócitos, que fagocitam o patógeno antes da entrada na 
célula, ou as células NK, que podem reconhecer e matar diretamente a célula 
infectada. As células NK são muito importantes, pois ajudam a manter infecções 
virais sob controle até que a resposta adaptativa tenha sido gerada.
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UNIDADE Imunidade Inata
Tabela 1 – Variedade de microrganismos que podem causar doenças. Os organismos 
patogênicos são divididos em cinco grupos: vírus, bactérias, fungos, protozoários e vermes. 
Alguns patógenos bem conhecidos em cada grupo estão citados no quadro a seguir.
Vírus de DNA
Vírus de RNA
Adenovírus
Orthomyxovírus
Herpesvírus
Paramyxovírus
Poxvírus
Coronavírus
Flavivírus
MicobactériaActinobactéria
Ascomicetos
Sangue, fígado
EspiroquetasEspiroquetas
Tecidual
Nematódeos
Platelmintos
Intestinal 
Papovavírus
Reovírus
Rhabdovírus
Clamídia
Parvovírus
Picornavírus
Arenavírus
Ricketsia
Hepadnavírus
Togavírus
Esta�lococos
Cocos Gram +
Retrovírus
Micoplasma
Chlamydiae
Protobactéria
Mollicutes
Herpes simples, varicela zoster, vírus
Epstein-Barr, citomegalovírus, HHV8
Caxumba, sarampo, vírus sincicial respiratório
Varíola, vírus da vacínia
Pólio, coxsackie, hepatite A e rinovírusPapilomavírus
Rotavírus, reovírus
Raiva
Bacilos Gram + Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,Listeria monocytogenes
Candida albicans, Cryptococcus neoformans,
Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum,
Coccidioides immitis, Pneumocystis carinii
Trichuris trichuras, Trichinella spiralis,
Enterobius vermucularis, Ascaris lumbricoides,
Ancylostoma duodenale, Strongyloides stercoralis
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis,
Leishmania donovani, Plasmodium falciparum,
Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii,
Cryptosporidium parvum
Vírus da hepatite B
Vírus in�uenza
Rubéola, vírus da encefalite transmitido
por artrópodes 
Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi,
Leptospira interrogans
Onchocerca volvulus, Loa loa,
Dracuncula medinensis
Schistosoma mansoni, Clonorchis sinensis
Staphylococcus aureus
Vírus transmitido por artrópodes
(febre amarela e dengue)
Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium
Estreptococos Streptococcus pneumoniae, Strep. pyogenes
Coriomeningite linfocítica, febre Lassa
NeisseriaCocos Gram – Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis
Vírus da leucemia das células T, HIV
Bacilos Gram –
Salmonella typhi, Shigella �exneri,
Campylobacter jejuni, Vibrio cholerae,
Yersinia pestis, Pseudomonas aeruginosa,
Brucella melitensis, Haemophilus in�uenzae,
Legionella pneumophilus, Bordetella pertussis
Clostrídio Clostridium tetani, C. botulinum, C. perfringensFirmicutes
Vírus
Bactérias
Fungos
Protozoários
Vermes
ALGUMAS CAUSAS COMUNS DE DOENÇAS EM HUMANOS
Adenovírus humano (p. ex., tipos 3, 4 e 7)
Parvovírus humano
Vírus do resfriado, SARS
Rickettsia prowazekii
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma pneumoniae
Fonte: Murphy, 2010
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A evolução da resposta inata ocorreu juntamente com a dos microrganismos, 
protegendo os organismos pluricelulares. Uma importante evidência que sugere que 
essa resposta tem um ancestral comum a todos os pluricelulares é que a resposta 
imune inata de mamíferos é muito semelhante a encontrada em plantas e insetos. 
Um exemplo são os receptores semelhantes à Toll (Toll-like receptors), que são 
encontrados em todas as formas de vida pluricelulares.
Os diferentes tipos da resposta inata agem nos distintos momentos da infecção. 
As barreiras epiteliais dificultam a entrada do microrganismo. Caso a barreira seja 
ultrapassada, os fagócitos entram em ação no tecido e esses mesmos fagócitos, 
juntamente com as proteínas plasmáticas, agem na corrente sanguínea.
Duas importantes respostas da imunidade inata, que não foram abordadas na 
Unidade anterior, são as respostas inflamatória e antiviral, que serão abordadas 
com mais detalhes neste tópico.
De forma geral, a inflamação é o processo em que os leucócitos e as proteínas 
plasmáticas são enviadas para o local da inflamação para eliminar e destruir o 
agente causador da infecção.
A defesa antiviral é composta por modificações nas células a fim de não permitir 
a replicação viral e aumentar a suscetibilidade à morte pelos leucócitos.
Reconhecimento da Resposta Imune Inata
A capacidade de reconhecimento da resposta inata é válida para estruturas 
moleculares que possuem as características de patógenos microbianos, mas não 
células de mamíferos.
As substâncias que estimulam o reconhecimento dessas respostas denominam-
se Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP). Os diferentes tipos de 
microrganimos-0, como bactérias, vírus e fungos, expressão de diferentes tipos de 
PAMP, tais como ácidos nucleicos e proteínas em microrganismos e carboidratos 
e lipídeos que não são sintetizados em mamíferos, como lipopolissacarideos de 
bactérias gram-positivas. A Tabela 2 mostra algumas dessas moléculas.
Além das moléculas abordadas acima, a resposta imune inata reconhece também 
produtos microbianos essenciais para a sobrevivência desses organismos.
Esse tipo de reconhecimento é importante, pois são componentes que não 
podem ser perdidos e assim não são escondidos pelos microrganismos na tentativa 
de evitar o reconhecimento do hospedeiro. Um exemplo é o RNA viral de fita 
dupla, que desempenha importante papel na replicação de certos vírus (Tabela 2).
Outro importante reconhecimento dessa resposta são as moléculas endógenas 
que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas, denominadas 
Padrões Moleculares Associadas a Danos (DAMP).
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UNIDADE Imunidade Inata
O DAMP é o resultado dos danos celulares causados pela infecção ou na 
indicação de lesões celulares assépticas como toxinas químicas, queimaduras, 
traumas e redução do suprimento sanguíneo, mas não são liberados por células 
mortas por apopitose (Tabela 2).
Tabela 2 – Exemplos de PAMP e DAMP
Padrões Moleculares Associados aos Patógenos Tipo de Micro-organismo
Ácidos nucleicos
ssRNA
dsRNA
CpG
Vírus
Vírus
Vírus, bactérias
Proteínas PilinaFlagelina
Bactéria
Bactéria
Lipídios de parede celular LPSÁcido lipoteicoico
Bactérias gram-negativas
Bactérias gram-positivas
Carboidratos MananaGlucanas dectina
Fungos, bactérias
Fungos
Padrões Moleculares Associados a Danos
Proteínas induzidas por estresse HSP
Cristais Urato monossódico
Proteínas nucleares HMGB1
CpG, citidina-guanina dinucleotídeo; dsRNA, RNA de dupla fita; HMGB1, grupo box de alta mobilidade 1; 
HSP, proteínas de choque térmico; LPS, lipopolissacarídeo; ssRNA, RNA de fita simples.
Fonte: Abbs, 2012.
Para realizar o reconhecimento dos PAMP e dos DAMP, a resposta imune 
inata utiliza proteínas presentes no sangue e nos fluidos extracelulares, mas, 
principalmente, nos receptores dispostos em diferentes porções das células e 
moléculas solúveis no sangue e na secreção das mucosas. As células que expressam 
esses receptores são os fagócitos (macrófagos e neutrófilos), células dendríticas, 
algumas células epiteliais e muitas outras células que compõem tecidos e órgãos. 
Esses receptores são chamados de receptores de reconhecimento de padrões, 
expressos tanto na membrana plasmática quanto na endossômica, no citoplasma, 
o que possibilita que a resposta imune inata possa agir tanto em agentes presentes 
dentro, quanto fora das células (Tabela 3).
O mecanismo de ação desses receptores envolve a sua ligação com os PAMP e os 
DAMP, ativando uma sinalização que gera funções antimicrobianas e pró-inflamatórias.
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Tabela 3 – Moléculas de Reconhecimento de Padrões do Sistema Imune Inato
Receptores de Reconhecimento de 
Padrões Associados às Células
Local Exemplos Específi cos Ligantes PAMP/DAMP
Receptores semelhantes a Toll (TLR) Membrana plasmática 
e membranas 
endossômicas das células 
dendríticas, fagócitos, 
linfócitos B, células 
endoteliais e muitos 
outros tipos celulares
TLR 1-9
Diversas moléculas 
microbianas, incluindo 
LPS bacteriano e 
peptidoglicanos, ácidos 
nucleicos virais
Receptores semelhantes a NOD (NLR)
Citoplasma de 
fagócitos, células 
epiteliais e outras células
NOD1/2
Família NALP 
(inflamassomos)
Peptidoglicanos da 
parede celular bacteriana
Flagelina, dipeptídeo 
muramil, LPS; cristias de 
urato; produtos de células 
danificadas
Receptores semelhantes a RIG (RLF)
Citoplasma de fagócitos e 
outras células RIG-1, MDA-5 RNA viral
Receptores similares à lectina do tipo C
Membranas plasmáticas 
de fagócitos
Receptor de manose
Dectina
Carboidratos da superfície 
microbiana com manose e 
frutose terminais
Glucanas presentes em 
paredes celulares fúngicas
Receptores scavenger
Membrana plasmática 
de fagócitos CD36
Diacilglicerídeos 
microbianos
Receptores N-Formil met-leu-phe
Membrana plasmática 
de fagócitos FPR e FPRL1
Peptídeos contendo 
resíduos N-formilmetionil
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UNIDADE Imunidade Inata
Moléculas Solúveis de 
Reconhecimento
Local Exemplos Específicos Ligantes PAMP
Pentraxinas
Plasma Proteína C-reativa
Fosforilcolina e 
tosfatidiletanollamina 
microbianas
Colectinas
Plasma
Alvéolos
Lectina ligante 
de manose
Proteínas surfactantes 
SP-A e SP-D
Carboidratos com manose 
e frutose terminais
Diversas estruturas 
microbianas
Ficolinas
Plasma Ficolina
N-Acetilglicosaminae ácido 
lipoteicoico componentes 
de paredes celulares de 
bactérias gram-positivas
Complemento
Plasma C3 Superfícies microbianas
Anticorpos naturais
Plasma IgM
Fosforilcolina em 
membranas bacterianas 
e membranas de células 
apoptóticas
Fonte: Abbs, 2012
Diante dessa introdução, é possível aprofundarmos sobre os receptores celulares 
de reconhecimento de padrões de PAMP e DAMP. As células que expressam as 
maiores quantidades desses receptores são os fagócitos e as células dendríticas, 
demonstrando seu papal crucial para a ingestão dos patógenos, como fazem os 
macrófagos e os neutrófilos (fagócitos), no estímulo a uma resposta inflamatória e, 
por subsequência, uma resposta adaptativa, como é o papel das células dendríticas.
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Dentro desses diversos receptores, está um família de moléculas evolutivamente 
conservadas de receptores denominados receptores semelhantes às Toll (TRL), são 
glicoproteínas que reconhecem grande variedade de microrganismos. Existem 9 
tipos desses receptores, os TRL1 a TRL9 (Figura 1).
Figura 1 – Estrutura, localização e especifi cidade dos TRL de mamíferos
Fonte: Abbs, 2012
Moléculas que as TRLs reconhecem são o LPS e o ácido lipoteicoico, constituintes 
de paredes celulares de bactérias gram-negativas e gram-positivas, respectivamente. 
Reconhecem, também, a flagelina, uma subunidade proteica presente nos flagelos 
das bactérias móveis. Para os vírus, sua ligação se dá no RNA de fita simples e 
dupla, e para fungos (mananas), ligam-se nas manosas.
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UNIDADE Imunidade Inata
Como dito anteriormente, a resposta inata se dá tanto em microrganismo 
como em moléculas endógenas que indicam dano celular. Para essas moléculas, o 
TRL participa ativamente no reconhecimento, incluindo as moléculas de choque 
térmico (HPS), as chaperonas, que estão relacionadas à resposta ao estresse, a 
proteína do grupo box de alta mobilidade 1 (HMGBI), que se liga ao DNA e está 
envolvida no reparo gênico. Se essas proteínas estiverem localizadas extracelular-
mente, elas ativam os TLR2 e TRL4 em células dendríticas, macrófagos e outros 
tipos de células.
Já foi demonstrada a grande diversidade de forma dos TLRs e as células em que 
são expressas. Adicionalmente, esses receptores podem ser encontrados tanto na 
membrana celular, quanto nas membranas intercelulares, sendo que os TRL 1, 2, 
4, 5 e 6 são expressos nas membranas plasmáticas, reconhecendo os PAMP no 
ambiente extracelular, principalmente os LPS e o ácido lipopoteicoico das bactérias 
por meio dos TRL 2 e 4, respectivamente.
Já no interior das células, são expressos os TRL 3, 7, 8 e 9, principalmente no 
retículo endoplasmático rugoso, detectando diversos ácidos nucleicos. O TRL 3 
ainda pode detectar as fitas duplas de RNA de vírus, mas o RNA de fita simples é 
reconhecido pelo TRL8.
Já o TRL9 pode se ligar a fitas de DNA simples e dupla, em que não são 
apenas expressos por microrganismos; no entanto, é específico destas moléculas 
a região endossômica, o que diferencia as moléculas do hospedeiro que não se 
relaciona ao endossoma dos microrganismos, mas o DNA e o RNA microbiano 
podem terminar no endossoma dos fagócitos ou das células dendríticas ao serem 
fagocitadas. Por fim, para as células danificadas, os TRL 3, 7, 8 e 9 podem iden-
tificar componentes saudáveis de moléculas estranhas ou de células do próprio 
corpo, quando são danificadas.
O ponto do mecanismo de resposta pelo TLR, resulta na ativação de várias 
vias de sinalização da qual esses receptores iniciam nos fatores de transcrição que, 
por sua vez, induzem a expressão gênica cujos produtos são importantes para a 
realização da resposta inflamatória (Figura 2). As principais vias de sinalização são 
as MyD88 independente de TRIF, que ativa NF-kB e IRF4.
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Figura 2 – Funções de Sinalização do TRL. Os TRL1, 2, 5 e 6 usam proteína adaptadora 
MyD88 e ativam os fatores de transcrição NF-kB e AP-1. O TRL3 usa a proteína adaptadora TRIF 
e ativa os fatores de transcrição IRF3 e IRF7. O TLR4 pode ativar ambas as vias. Os TRL7 e 9 
presentes no endossoma utilizam o MyD88 e ativam NF-kB e IRF7 (não mostrados)
Fonte: Abbs, 2012
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UNIDADE Imunidade Inata
TRL – Animação: https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8
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Os receptores citosólicos de PAMP e DAMP auxiliam a resposta imune inata no 
citoplasma e, juntamente com os TRL, estão associados à resposta inflamatória.
As principais classes desses receptores (citoosólicos) são os receptores 
semelhantes à NOD e os receptores semelhantes à RIG, que desempenham função 
importante em alguns tipos de bactérias e parasitas que apresentam mecanismos de 
escape para as vesículas fagocíticas, pois esses microrganismos apresentam toxinas 
que criam poros na membrana da célula hospedeira, o que inclui as membranas 
endossômicas, permitindo a esses patógenos chegar ao citoplasma. Diante disso, 
esses receptores são uma importante defesa.
Os receptores semelhantes à NOD (NLR) pertencem a uma subfamília de mais 
de 20 proteínas citosólicas que reconhecem os PAMP e os DAMP citoplasmáticos. 
Além disso, são capazes de recrutar outras proteínas que fazem parte da via de 
sinalização da inflamação.
Essa família de receptores apresenta ao menos 3 diferentes domínios que 
possuem estruturas e funções distintas. As diferentes estruturas são: um com 
domínio muito rico em leucinas (sua estrutura de reconhecimento é semelhante ao 
TRL); o domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de apopitose conhecida 
como NAIP e outras proteínas como CITA, HET-E e TPI); o domínio efetor, que 
tem função de recrutar proteínas para o processo de sinalização (Figura 3).
Os receptores NOD1 e NOD2 (subfamília dos NLR) (Figura 3) possuem o 
domínio CARD. Os receptores são expressos no citoplasma por diversas células 
como as epiteliais mucosas e os fagócitos e respondem à peptidoglicanas con-
tidas nas paredes celulares das bactérias, mais especificamente, a NOD1, que 
conhece moléculas presentes em bactérias gram-negativas, e a NOD2, que é 
principalmente expressa em células intestinais de Paneth, que reconhece uma 
molécula chamada peptídeo muramil expressa tanto em bactérias gram-negativas 
quanto em gram-positivas.
Outro grupo de receptores é o NLRP (subfamília NLR), que se liga aos PAMP e 
aos DAMP citoplasmáticos e vai realizar a resposta por meio dos inflamassomos, 
que geram formas ativas de citocina inflamatória denominada IL – 1 (Figuras 3 e 4).
Atualmente, são conhecidos 14 tipos de NLRP, sendo muitos deles com o mesmo 
domínio efetor Pirina. Dos 14 tipos de NLRP, apenas 3 foram bem estudados: os 
IPAF/NRLC4, NRLP3 e NRLP1.
De forma geral, com a ativação dos receptores IPAF/NRLC4, NRLP3 e 
NRLP1, por meio de um agente microbiano ou por alterações de ions ou moléculas 
endógenas, esses receptores se ligam a outras proteínas por interações homotípicas, 
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formando um complexo designado inflamossomo, que se liga a proteínas NLRP3, 
que se ligam a proteínas adaptadoras e essas, por sua vez, ligam-se a uma forma 
percussora de uma enzima inativa chamada caspase I e, com essa interação com 
as proteínas adaptadoras, são ativadas, ou seja, a caspase I só é ativada após o 
recrutamento do complexo inflamassomo.
A principal função da caspase I é clivar formas percussoras de citoplasmáticas 
inativas de duas citosinas homólogas denominadas IL-1β e IL-18, gerando as 
formas ativas dessas citocinas.
CARD ADCIITANLRA
NAIPSNLRB
NODI, NLRC4
NOD2NLRC
NLRC3, NLRC5, NLRXI
NLRPI
NLRP2-9, 11-14NLRP
NLRP10
NACHT
BIR BIR BIR NACHT
NACHTCARD
NACHT
NACHTCARDCARD
X
NACHT CARDPYD
NACHTPYD
NACHTPYD
Figura 3 – Esquematização das subfamílias NLR e seus domínios – NLR Subfamiles do inglês Subfamílias NLR
PC-pç/=A resposta RLRP-inflamassomo como, por exemplo, as ligações 
às proteínas RLRP3 explicadas acima, são induzidas por diversos fatores 
citoplasmáticos como produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos e 
redução da concentração plasmática de ions de potássio (K+), que geralmente estão 
associadosa infecções e estresse celulares.
Dentro dos produtos microbianos estão flagelina, dipeptídeo muramil, LPS, 
toxinas formadoras de poros e RNA bacteriano e viral. Já as substâncias cristalinas 
são derivadas do ambiente como o amianto ou a sílica, e podem ser também de 
origem endógena como o pirofosfato de cálcio, urato monossódico provindo de 
células mortas, que também pode liberar para o meio extracelular ATP e este gerar, 
também, a formação do inflamassomo.
A grande quantidade de agentes sugere que a ligação desses compostos, não 
ocorre diretamente, como os RLPRs, e sim de forma indireta, como íon potássio, 
vinda de toxinas de bactérias formadoras de poros. Outras foram de ligação podem 
ser as espécies reativas de oxigênio (radicais livres) e também podem induzir o 
inflamossomo (Figura 4).
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UNIDADE Imunidade Inata
Figura 4 – Inflamassomo. A ativação RLRP3-inflamassomo que culmina na ativação do pró-IL-1β e a IL-1 ativa
Fonte: Murphy, 2010
Os últimos receptores abordados nesta Unidade serão os receptores semelhantes 
ao RIG, que são sensores citolíticos de RNA viral, respondendo a ácidos nucleicos 
de vírus por meio de produção de interferons antivirais tipo I.
Inflamossomo – texto: https://goo.gl/VhyxsZ
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Resposta Inflamatória
A inflamação é uma resposta muito importante para o combate a infecções, 
sendo que para que ela ocorra, três papéis fundamentais devem acontecer.
O primeiro é o oferecimento de células e moléculas efetoras adicionais para 
os sítios de infecção para aumentar a morte dos microrganismos invasores pe-
los macrófagos.
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O segundo é a barreira física, por meio de coagulação microvascular, para que 
haja a prevenção da dispersão da infecção.
O terceiro e último é relacionado ao reparo dos tecidos lesados. No local da 
infecção, a resposta inflamatória é começada pelos macrófagos, dando início a 
uma caracterização das respostas inflamatórias: a dor, a vermelhidão, o calor e o 
edema naquele local da infecção.
Essas quatro características descritas acima ocorrem devido a quatro tipos 
de mudanças nos vasos sanguíneos nos quais ocorreu a infecção, aumento do 
diâmetro vascular, o que gera elevação do fluxo sanguíneo (calor e vermelhidão). 
No entanto, ocorre a redução da velocidade desse fluxo, sobretudo nas superfícies 
internas dos pequenos vasos sanguíneos locais, mudança nas células endoteliais 
que revestem os vasos sanguíneos, que começam a expressar moléculas de 
adesão celular que ligam os leucócitos circulantes. Essa combinação da lentidão 
do fluxo sanguíneo com as moléculas de adesão, agora expressas, permite 
maior eficiência na adesão de leucócitos ao endotélio e sua migração para 
dentro do tecido. Esse processo é chamado de extravasamento. Todas essas 
mudanças são iniciadas por citocinas e quimiocinas produzidas por macrófagos 
ativados (Figura 5).
Com o início da inflamação, as primeiras células brancas que chegam ao local 
são os neutrófilos, seguidos pelos monócitos, que lá se diferenciam em macrófagos 
teciduais. Além dos macrófagos, os monócitos são capazes de originar células 
dendríticas no tecido também. Essa diferenciação dependerá do sinal que recebem 
do ambiente, como, por exemplo, a citocina, fator estimulante de colônias de 
granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e a interleucina-4 (IL-4), que vão induzir os 
monócitos na diferenciação em células dendríticas. Já outras citocinas e o fator 
estimulante de colônias de macrófagos (M-CSF) vão estimular a diferenciação para 
macrófagos (Figura 6). Observam-se durante o último estágio da inflamação outros 
leucócitos presentes, como eosinófilos e linfócitos.
A terceira maior mudança nos vasos sanguíneos nos quais ocorre a infecção é o 
aumento da permeabilidade vascular. Isso acontece porque as células do endotélio 
que revestem as paredes dos vasos sanguíneos ficam mais separadas uma das 
outras, levando à saída do fluido e de proteínas do sangue para o lado do tecido, 
causando o inchaço ou edema e a dor, além do acúmulo de proteínas plasmáticas 
cuja função é auxiliar na defesa do hospedeiro. Essas mudanças no endotélio são 
conhecidas em geral como ativação endotelial.
A quarta mudança é a coagulação em microvasos que auxilia na prevenção da 
difusão de patógeno para o tecido infectado (Figura 5).
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UNIDADE Imunidade Inata
Figura 5 – As quatro alterações nos vasos sanguíneos devido à infecção
Fonte: Murphy, 2010
Essas mudanças são induzidas por uma variedade de mediadores inflamatórios 
liberados devido ao reconhecimento do patógeno pelos diversos receptores 
presentes nos macrófagos.
Além deles, outros mediadores são importantes como mediadores lipídicos da 
inflamação: as prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas (PAF), que 
são rapidamente produzidos pelos macrófagos por vias enzimáticas que degradam 
os fosfolipídeos de membrana. Suas ações são seguidas por aquelas das citocinas 
e as quimiocinas que são sintetizadas e secretadas pelos macrófagos em resposta 
aos patógenos.
A citocina fator de necrose tumoral (TNF-α), por exemplo, é um potente ativa-
dor do endotélio celular. Outra maneira pela qual o rápido reconhecimento dos pa-
tógenos induz resposta inflamatória é por meio da ativação da cascata do comple-
mento. Um dos produtos de clivagem da reação do complemento é um peptídeo 
chamado C5a, potente mediador da inflamação, com diferentes atividades. Além 
de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de algumas moléculas 
de adesão, atua como potente quimioatraente de neutrófilos e monócitos.
O peptídeo C5a também ativa fagócitos e mastócitos locais, os quais, por sua 
vez, são estimulados para liberar seus grânulos, que contêm as pequenas moléculas 
inflamatórias histamina e a citocina TNF-α. Em casos de ferimentos, o dano aos 
vasos sanguíneos induz imediatamente outras duas cascatas enzimáticas protetoras. 
O sistema quinina é uma cascata enzimática de pró-enzimas plasmáticas, que é 
induzida pelo dano aos tecidos, produzindo vários mediadores inflamatórios, 
incluindo o peptídeo vasoativo bradicinina.
O sistema quinina é o exemplo de cascata de protease, também conhecido 
como cascata enzimática de ativação, no qual as enzimas são inicialmente inativas, 
ou na forma de pró-enzimática. Depois que o sistema é ativado, a protease ativada 
quebra e ativa a próxima protease da série, e assim por diante.
A bradicinina causa aumento na permeabilidade vascular que promove influxo 
de proteínas plasmáticas para o local do tecido lesado. Isso também causa dor que, 
embora desagradável para a vítima, chama atenção ao problema e leva à imobili-
zação da região afetada do corpo, ajudando a limitar a disseminação da infecção.
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O sistema de coagulação é outra cascata de proteases que é iniciada no sangue 
depois do dano dos vasos sanguíneos. Essa ativação leva à formação de um grumo 
de fibrina, cujo papel normal é prevenir a perda de sangue. Em relação à imunidade 
inata, contudo, o coágulo barra a entrada de microrganismos infecciosos para a 
corrente sanguínea. A cascata de quinina e a cascata de coagulação sanguínea são 
igualmente iniciadas pelas células endoteliais ativadas e também têm importante 
papel na resposta inflamatória contra patógenos, mesmo que não ocorram 
ferimentos ou danos teciduais.
Dessa forma, dentro de minutos após a penetração no tecido pelo patógeno, a 
resposta inflamatória causa um influxo de proteínas e células que podem controlar 
a infecção. Isso estabelece uma barreira física na forma de coágulo sanguíneo, 
limitando a dispersão da infecção e fazendo com que o hospedeiro fique alerta ao 
local da infecção.
Figura 6 – Entrada e diferenciação dos monócitos circulantes no sangue
Fonte: Murphy, 2010
Ação dos anti-infl amatórios: https://goo.gl/UyiMfg
Ex
pl
or
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UNIDADE Imunidade Inata
Material Complementar
Indicações para saber mais sobre os assuntos abordados nesta Unidade:
 Vídeos
TRL – Animação
https://youtu.be/iVMIZy-Y3f8
 Leitura
Inflamossomo
https://goo.gl/uZb6BUResposta inflamatória – Resumo
https://goo.gl/QduKuP
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Referências
MURPHY, K.; TRAVERS, P.; WALPORT, M. Imunologia de Janeway. 7.ed. 
Porto Alegre: Artmed, 2010.
ABBS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 
7.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012 (Edição Digital) 
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