Maturação dos Linfócitos B e T

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Imunologia | Camyla Duarte 
 
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Linfócitos expressam receptores de antígenos 
altamente diversos que são capazes de reconhecer 
uma grande variedade de substâncias estranhas. 
Os linfócitos B expressam os BCR (B Cell Receptor). 
Os linfócitos T expressam os TCR (T Cell Receptor). 
Receptor de membrana de linfócito B 
(BCR) 
Os BCRs são formados por duas cadeias pesadas Mi 
(μ) e duas cadeias leves Capa (Ҡ) ou Lambda (λ). 
 
Receptor de membrana de linfócito T 
(TCR) 
O TCR consiste em duas cadeias polipeptídicas 
transmembranares, designadas como TCR α e β, 
covalentemente ligadas umas as outras por uma 
ponte dissulfeto nos linfócitos T αβ. Uma configuração 
possível mas menos comum é a do TCR γδ 
 
Maturação dos linfócitos B e T 
Cada linfócito tem a capacidade de reconhecer um 
antígeno especifico. Esta diversidade é gerada durante 
o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros a 
partir de células precursoras que não expressam 
receptores de antígenos e não podem reconhecer e 
responder aos antígenos. 
O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no 
timo e na medula óssea se diferenciam em linfócitos 
maduros localizados em tecidos linfoides secundários 
é denominado maturação de linfócitos. 
Processo de maturação: 
Célula tronco -> pró-linfócito -> pré-linfócito -> 
linfócito imaturo -> linfócito maduro -> linfócito efetor 
diferenciavel 
o Órgão linfoide primário 
o Órgão linfoide secundário 
 
A IL-7 induz a proliferação das células progenitoras 
auto renováveis (Células tronco). Se transformam em 
pro-linfócito, recebem um estimulo de diferenciação e 
proliferação formando os pré-linfocitos. 
A maturação é iniciada por sinais de receptores de 
superfície celular que tem duas funções principais: 
o Promover a proliferação de progenitores; 
o Iniciar o rearranjo dos genes dos receptores 
de antígenos específicos. 
A maturação dos linfócitos B e T envolve uma série de 
eventos que ocorrem nos órgãos linfoides primários. 
Estes eventos incluem os seguintes: 
1. Comprometimento de células progenitoras 
com linhagem linfoide B ou linfoide T; 
2. Proliferação de progenitoras e células 
imaturas comprometidas em estágios iniciais 
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específicos do desenvolvimento, 
proporcionando um grande reservatório de 
células capazes de gerar linfócitos úteis; 
3. O rearranjo sequencial e ordenado dos genes 
dos receptores de antígenos e a expressão de 
proteínas dos receptores de antígenos; 
A maturação dos linfócitos são eventos de seleção 
que preservam as células que produziram proteínas 
receptoras de antígeno funcionais e eliminam células 
potencialmente perigosas que reconhecem 
fortemente antígenos próprios mantendo a chamada 
tolerância imunológica. 
Diferenciação das células B e T em subpopulações 
funcionalmente e fenotipicamente distintas. As 
células B se desenvolvem em células foliculares, da 
zona marginal e B1, e as células T se desenvolvem em 
linfócitos TCD4, TCD8 e células NK. 
 
Células tronco pluripotentes no fígado fetal e na 
medula óssea, conhecidas como células tronco 
hematopoéticas (CTH) dão origem a todas as 
linhagens de células sanguíneas, incluindo linfócitos. 
As CTH amadurecem e geram progenitores linfoides 
que por sua vez podem originar células B, células T, 
células linfoides inatas (NK) e algumas células 
dendríticas. 
A maturação das células B a partir de progenitores 
comprometidos com essa linhagem ocorre 
principalmente na medula óssea e, antes do 
nascimento no fígado fetal. 
As células tronco derivadas do fígado fetal originam 
principalmente um tipo de célula B denominada B1, 
enquanto as CTH derivadas da medula óssea originam 
a maioria das células B circulantes (células B 
foliculares), bem como um subgrupo de células B, 
denominado células B da zona marginal. 
 
Os precursores de linfócitos T deixam o fígado fetal 
antes do nascimento e a medula óssea durante a vida 
e circulam até o timo, onde completam sua 
maturação. 
A maioria das células T que são células T αβ, se 
desenvolve a partir das CTH derivadas da medula 
óssea, enquanto a maioria das células T γδ se origina 
das CTH do fígado fetal. 
Em geral as células B e T que são geradas no início da 
vida fetal possuem receptores de antígenos menos 
variados. 
Apesar de suas diferentes localizações anatômicas, os 
eventos de maturação inicial de ambos os linfócitos B 
e T são fundamentalmente semelhantes. 
O comprometimento com a linhagem B ou T depende 
das instruções recebidas de vários receptores de 
superfície celular, que induzem reguladores de 
transcrição específicos que levam um progenitor 
linfoide comum a assumir, de modo específico, o 
destino de uma célula B ou uma célula T. 
Os receptores de superfície celular e fatores de 
transcrição que contribuem para o comprometimento 
induzem a expressão de proteínas envolvidas em 
rearranjos do gene dos receptores de antígenos, e 
tornam os loci dos genes dos receptores de antígenos 
acessíveis a essas proteínas. 
Loci: plural de lócus (região no DNA genomico onde se 
encontram genes) 
No caso das células B em desenvolvimento, o lócus da 
cadeia pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em 
uma configuração inacessível à cromatina, é aberto, 
de modo que torna-se acessível às proteínas que 
medeia o arranjo e expressão dos genes das Ig. 
No desenvolvimento de células T αβ, o lócus do gene 
β do receptor de células T (TCR) é o primeiro a se 
tornar disponível. Além das proteínas envolvidas no 
processo de rearranjo do gene do receptor antigênico, 
fatores de transcrição e receptores de citocinas que 
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dirigem a diferenciação adicional de células T e B são 
expressos neste estágio. 
Os fatores de transcrição Notch-1 e GATA-3 
comprometem-se no desenvolvimento de linfócitos 
para a linhagem de células T. 
Os fatores de transcrição EBF, E2A e Pax-5 induzem a 
expressão dos genes necessários para o 
desenvolvimento de células B. 
 
Durante o desenvolvimento das células B e T, as 
células progenitoras comprometidas proliferam, 
primeiramente, em resposta às citocinas (em 
humanos, a IL-7 é necessária para a proliferação dos 
progenitores das células T, mas não para os 
progenitores da linhagem B) e, posteriormente, em 
resposta a sinais gerados por um pré-receptor de 
antígeno, que seleciona as células que rearranjaram 
de maneira efetiva o primeiro conjunto de genes dos 
receptores de antígenos. 
O rearranjo dos genes receptores de antígenos é um 
evento chave no desenvolvimento de linfócitos que é 
responsável pela geração de um repertório diverso. 
Cada clone de linfócitos B ou T produz um receptor de 
antígeno com uma estrutura única de ligação a 
antígenos. 
Em qualquer indivíduo, podem existir 107 ou mais 
clones de linfócitos B e T, cada qual com um único 
receptor. 
A capacidade de cada indivíduo de gerar estes 
repertórios de linfócitos extremamente diversos 
evoluiu de tal forma que não exige um número grande 
de genes de receptores de antígenos diferentes; caso 
contrário, grande parte do genoma seria dedicada a 
codificar o grande número de moléculas de Ig e TCR. 
Rearranjo dos genes dos receptores de 
antígenos nos linfócitos B e T 
Os genes que codificam os diversos receptores de 
antígeno de linfócitos B e T são gerados pelo 
rearranjo, em cada linfócito, de diferentes segmentos 
gênicos da região variável (V) com segmentos gênicos 
de diversidade (D) e junção (J). 
Três loci separados codificam respectivamente, todas 
as cadeias pesadas das Ig, no caso das cadeias leves Ҡ 
e λ o segmento de diversidade D não é necessário. 
Na formação do TCR o segmento D entra na formação 
da cadeia β mas não na cadeia α. 
 
O número de genes V varia consideravelmente entre 
os diferentes loci das Ig, em humanos, há 
aproximadamente 45 genes V funcionais no lócus da 
cadeia pesada e entre 30a 35 genes no loci da cadeia 
leve. 
 
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Os eventos de rearranjo de DNA que levam a 
produção de receptores de antígenos não são 
dependentes ou influenciados pela presença de 
antígenos. 
Os diversos receptores de antígenos são gerados e 
expressos antes de entrar em contato com os 
antígenos. 
Os processos de desenvolvimento de linfócitos 
contêm numerosas etapas intrínsecas, denominadas 
pontos de controle, nas quais as células em 
desenvolvimento são testadas e somente continuam a 
amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido 
concluída de maneira eficaz. 
Um destes pontos de controle baseia-se na produção 
bem-sucedida de uma das cadeias polipeptídicas da 
proteína do receptor de antígeno de duas cadeias, e 
um segundo ponto de controle exige a montagem de 
um receptor completo. 
Os linfócitos cuja passagem pelo ponto de controle 
tenha sido bem-sucedida seguem ao rearranjo e 
expressão de genes que codificam a segunda cadeia 
do BCR ou TCR e expressam o receptor de antígeno 
completo enquanto ainda estão imaturas. 
Neste estágio imaturo, as células potencialmente 
nocivas que reconhecem estruturas próprias podem 
ser eliminadas ou induzidas a alterar seus receptores 
de antígenos, e as células que expressam receptores 
de antígenos úteis podem ser preservadas. Tal 
processo é denominado seleção positiva. 
Estágios de desenvolvimento dos 
linfócitos B 
A primeira célula da medula óssea comprometida com 
a linhagem de células B é a chamada célula pró-B. 
As células pró-B não produzem Ig, mas podem ser 
distinguidas de outras células imaturas pela expressão 
de moléculas de superfície restritas a linhagem B, 
como CD19 e CD10. 
As proteínas Rag-1 e Rag-2 são expressas inicialmente 
nesse estágio. 
Uma vez realizado um rearranjo produtivo de μ da Ig, 
a célula deixa de ser chamada de pró-B e já está 
diferenciada no estágio pré-B. 
As células pré-B são células da linhagem B em 
desenvolvimento que expressam a proteína μ da Ig, 
mas que ainda devem rearranjar seus loci da cadeia 
leve. 
 
Os sinais originados do pré-BCR são responsáveis pela 
maior expansão proliferativa das células da linhagem 
B na medula óssea. 
Acredita-se que este receptor funcione independente 
de ligante e que o próprio processo de montagem 
funcione como estímulo para proliferação celular. 
A expressão do pré-BCR é o primeiro ponto de 
controle de maturação das células B. 
Caso ocorram falhas na montagem do pré-BCR o 
linfócito não é estimulado a proliferar e morre. 
A segunda maneira pela qual o pré-BCR regula a 
produção do receptor de antígeno é por meio do 
estímulo do rearranjo do gene da cadeia leve Ҡ (capa), 
que se associa a cadeia μ (mi) sintetizada 
anteriormente para produzir uma proteína de IgM 
completa. 
Se o lócus Ҡ (capa) não for rearranjado de maneira 
produtiva, a célula pode rearranjar o lócus λ (lambda) 
e, novamente, produzir uma molécula de IgM 
completa. 
A indução do rearranjo do gene da cadeia leve λ 
(lambda) ocorre principalmente quando os receptores 
da célula B que expressam Ҡ (capa) da Ig são 
autorreativos. 
Se os dois alelos de ambas as cadeias Ҡ (capa) e λ 
(lambda) forem rearranjados de maneira não 
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funcional em uma célula B em desenvolvimento, esta 
célula não consegue receber sinais de sobrevivência 
que são normalmente gerados pelo BCR e morre. 
As moléculas de IgM montadas são expressas na 
superfície celular em associação com Igα e Igβ, onde 
funcionam como receptores específicos para 
antígenos. 
Em células que não são fortemente autorreativas, o 
BCR emite sinais tônicos independentes de ligantes 
que mantêm as células B vivas. 
As células B imaturas não proliferam e não se 
diferenciam em resposta a antígenos. 
Quando reconhecem antígenos na medula óssea com 
alta afinidade, as células B podem passar por edição 
do receptor. 
Se a edição do receptor falhar, as células B imaturas 
que expressam receptores de alta afinidade para 
antígenos próprios e que encontram estes antígenos 
na medula óssea ou no baço podem morrer por 
apoptose. 
Este processo também é denominado seleção 
negativa. 
Tanto a edição do receptor quanto a deleção dos 
linfócitos autorreativos são responsáveis por manter a 
tolerância das células B aos antígenos próprios 
presentes na medula óssea. 
Subgrupos de células B maduras 
Subgrupos distintos de células B se desenvolvem a 
partir de diferentes progenitores. 
As CTH derivadas do fígado fetal são as precursoras 
das células B-1. 
As CTH derivadas da medula óssea dão origem as 
células B foliculares ou células B da zona marginal. 
Um subgrupo de linfócitos B, denominado células B-1, 
expressa uma diversidade limitada de receptores de 
antígenos e pode ter funções exclusivas. 
Em adultos, grandes números de células B-1 são 
encontrados como uma população autorrenovável no 
peritônio e nas mucosas. 
As células B-1 se desenvolvem mais cedo durante a 
ontogenia do que as células foliculares e da zona 
marginal, expressam um repertório relativamente 
limitado de genes V e exibem uma diversidade 
juncional muito menor do que as células B 
convencionais. 
As células B-1 secretam espontaneamente anticorpos 
IgM que frequentemente reagem a lipídios e 
polissacarídeos microbianos, assim como lipídios 
oxidados produzidos por peroxidação lipídica. 
Estes anticorpos são algumas vezes chamados de 
anticorpos naturais porque estão presentes em 
indivíduos sem imunização evidente, embora 
possivelmente a microbiota intestinal seja a fonte de 
antígenos que estimulam sua produção. 
As células B-1 contribuem para a produção rápida de 
anticorpos contra microrganismos em tecidos 
particulares, tais como o peritônio. 
Nas mucosas, metade das células secretoras de IgA na 
lâmina própria pode ser derivada de células B-1. 
As células B da zona marginal estão localizadas 
primariamente nas proximidades do seio marginal no 
baço e são semelhantes às células B-1 em relação a 
sua diversidade limitada e sua capacidade de 
responder a antígenos polissacarídicos e gerar 
anticorpos naturais. 
As células B da zona marginal respondem muito 
rapidamente a microrganismos transportados pelo 
sangue e diferencia-se em plasmócitos secretores de 
IgM de vida curta. 
Embora elas geralmente medeiem respostas imunes 
humorais independentes de células T a patógenos 
circulantes, também parecem ser capazes de mediar 
algumas respostas imunes dependentes de células T. 
A maioria das células B maduras pertence ao 
subgrupo de células B foliculares e produz IgD além 
de IgM. 
A expressão de IgM e IgD é acompanhada pela 
capacidade de recircular e a aquisição da competência 
funcional e é por isso que as células B IgM+ IgD+ são 
também denominadas células B maduras. 
Não há nenhuma evidência de uma diferença 
funcional entre o IgM de membrana e o IgD de 
membrana. 
Quando a transição ao estágio de célula B madura 
IgM+ IgD+ é realizada, o reconhecimento do antígeno 
leva a proliferação e a diferenciação, e não à edição 
do receptor ou a apoptose. 
As células B maduras que reconhecem antígenos com 
alta afinidade tecidos linfóides periféricos são 
ativadas, e este processo leva às respostas imunes 
humorais 
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Estágios de desenvolvimento dos 
linfócitos T 
A maturação das células T possui algumas 
características que refletem a especificidade da 
maioria dos linfócitos T aos antígenos peptídicos 
próprios associados ao MHC e a necessidade de um 
microambiente especial para a seleção de células com 
esta especificidade. 
O timo é o principal local de maturação das células T. 
A Ausência congênita do timo, como ocorre na 
síndrome de DiGeorge, é caracterizada por baixos 
números de células T maduras na circulação e nos 
tecidos linfóides periféricos e deficiências graves da 
imunidade mediada por célulasT. 
Os linfócitos T originam-se de precursores que surgem 
no fígado fetal e na medula óssea adulta e se alojam 
no timo na sétima ou oitava semana de gestação. 
As células T em desenvolvimento no timo são 
denominadas timócitos. 
Os timócitos mais imaturos são encontrados no seio 
subcapsular e na região cortical exterior do timo. A 
partir daqui os timócitos migram para dentro e 
através do cortéx, onde a maioria dos eventos de 
maturação subsequentes ocorrem. 
Dentro do córtex, as células epiteliais corticais tímicas 
formam uma malha de longos processos 
citoplasmáticos, em torno dos quais os timócitos 
devem passar para atingir a medula. 
As células dendríticas derivadas da medula óssea 
estão presentes na junção cortico medular e dentro 
da medula, e os macrófagos estão presentes 
principalmente no interior da medula. 
 A migração de timócitos através desta disposição 
anatômica permite interações físicas entre os 
timócitos e o MHC classe I das células epiteliais 
tímicas e o MHC classe II das células dendríticas e 
macrófagos que serão essenciais para a seleção do 
repertório das células T maduras. 
Os timócitos corticais mais imaturos, recém-chegados 
da medula óssea, contêm genes de TCR na sua 
configuração de linhagem germinativa, mas ainda não 
expressam TCR nem cadeias CD4 ou CD 8; estas 
células são denominadas timócitos duplo negativos 
(linfócitos pró-T). 
Uma vez realizado o arranjo dos genes V, D e J com a 
posterior formação da cadeia β do TCR temos os 
linfócitos pré-T. 
Os sinais do pré-TCR medeiam a sobrevivência das 
células pré-T que tendo arranjado de maneira 
produtiva o gene da cadeia β do TCR contribuem para 
a maior expansão proliferativa durante o 
desenvolvimento das células T. 
Na próxima fase da maturação das células T, os 
timócitos expressam tanto CD4 e CD8 e são 
denominados timócitos duplo positivos. 
Modelos sugerem que os TCRs restritos ao MHC classe 
I e pelo MHC classe II emitem diferentes sinais que 
induzem ativamente a expressão do correceptor 
correto e desligam a expressão do outro correceptor. 
As moléculas de MHC classe I e classe II na superfície 
celular sempre contêm peptídeos ligados. 
A seleção positiva é o processo que preserva as 
células T que reconhecem MHC próprio (com 
peptídeos próprios) com baixa afinidade. 
A seleção negativa é o processo em que os timócitos 
cujos TCRs se ligam fortemente aos antígenos 
peptídeos próprios em associação a moléculas de 
MHC próprias são eliminados (autotolerância). 
 
Cerca de 10% das células T diferenciam-se em 
linfócitos Tϒδ que possuem diversidade limitada 
lembrando o subgrupo de Linfócitos B-1, funcionando 
como uma defesa inicial contra um número limitado 
de microrganismos comumente encontrados em 
barreiras epiteliais.