Tutoria 2-Resposta imune adquirida (2)

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Resposta imune adquirida- tutoria 2 
1)Definir imunidade adaptativa
-A imunidade adaptativa é a defesa adquirida ao longo da vida
-Estímulo da imunidade adaptativa a resposta imune inata, fornece sinais que atuam em conjunto com o antígeno para estimular a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B específicas para antígenos. 
-À medida que a resposta imune está fornecendo a defesa inicial contra microrganismos, ela também põe em movimento a resposta imune adaptativa. 
-A ativação dos linfócitos necessita de dois sinais distintos, o primeiro sendo o antígeno e o segundo sendo moléculas que são produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos ou células lesionadas. Esta ideia é chamada de hipótese dos dois sinais para a ativação de linfócitos. 
-A necessidade do antígeno (o chamado sinal 1) garante que a resposta imune subsequente seja específica. 
-A necessidade para estímulos adicionais disparados pelas reações imunes inatas aos microrganismos (sinal 2) garante que as respostas imunes adaptativas sejam induzidas quando existe uma infecção danosa e não quando os linfócitos reconhecem antígenos inofensivos, incluindo os próprios antígenos. 
-As moléculas produzidas durante as reações imunes inatas que funcionam como segundo sinais para a ativação dos linfócitos incluem coestimuladores (para células T), citocinas (para ambas as células T e B) e produtos da quebra do complemento (para células B).
2) Antígenos e anticorpos
Antígeno- Toda molécula que é capaz de ser reconhecidas pela resposta imune adquirida específica. 
-Os antígenos podem ser componentes dos microrganismos, dos agentes infecciosos maiores, dos órgãos ou dos tecidos transplantados, ou até do nosso próprio organismo (antígenos "próprios").
Anticorpo- uma molécula capaz não apenas de reconhecer especificamente o patógeno invasor, como também de recrutar vários componentes do sistema imune. 	Ou seja, anticorpos são proteínas que circulam o plasma sendo os principais mediadores da imunidade adaptativa. 
-Os anticorpos possuem dois componentes principais um conhecido como região variável, encarregada de ligar-se ao antígeno específico (função de reconhecimento dos antígenos), e outra conhecida como região constante, utilizada para ligar-se ao complemento, aos fagócitos, às células NK e a outros elementos (função efetora). Ou seja, como existem inúmeros antígenos, os anticorpos tem a sua porção variável, que é capaz de variar de acordo com o tipo de antígeno presente.
- A principal e ‘’única’’ função do anticorpo é se ligar ao antígeno, porem essa ligação pode acabar desencadeando uma série de respostas.
CADEIA LEVE
- são divididas em Capa ( 60%) e Lambida (40%)
1-O anticorpo consegue ativar a via clássica do complemento
-a ativação da primeira via do complemento descoberta - via clássica - depende do anticorpo IgM ou IgG. 
-Quando se combinam com o antígeno, os anticorpos dessas duas classes ligam-se à primeira molécula da via clássica do complemento (Clq) e iniciam a atividade proteolítica do complexo C l 
-Como o sistema do complemento favorece a opsonização (quando uma molécula se liga a um antígeno e marca-o para o sistema imune poder fagocitá-lo) esses dois anticorpos acabam por ativar isso.
- Além disso facilita a destruição do mog, pois o sistema do complemento tem fim no MAC (Complexo de ataque a membrana)
- ou seja, os anticorpos ajudam a eliminar as células ‘’infectadas’’ do organismo
2- O anticorpo facilita a fagocitose 
-Em algumas condições, os microrganismos conseguem resistir à fagocitose. 
-Quando pequenas quantidades de anticorpo são acrescentadas, o fagocito entra imediatamente em ação. 
-Ou seja, o anticorpo ele envolve o micróbio, impedindo a sua ação, além disso esses anticorpos possuem receptores para eles na membrana das células que realizam fagocitose (macrófagos, neutrófilos...), se ligando nesses receptores específicos (Fc) eles facilitam a fagocitose. Uma única molécula de anticorpo ligada ao microrganismo não é suficiente porque não consegue estabelecer ligações cruzadas com os receptores Fc
- Além dessas duas funções o anticorpo permite a neutralização mecânica do mog, o envolvendo, e são responsáveis pelas hipersensibilidade imediata (alergias)
Bases celulares da produção de anticorpos
-Existem dois tipos principais de linfócitos: linfócitos T e linfócitos B. 
-Embora os linfócitos T (assim chamados porque se diferenciam no timo) desempenhem várias funções, apenas os linfócitos B (que se diferenciam na medula óssea) são capazes de sintetizar anticorpo.
-Cada célula B está programada para produzir um e apenas um tipo específico de anticorpo e expõe uma versão transmembrana desses anticorpos em sua superfície, que atuam como receptores para o antígeno específico. 
-Quando um antígeno entra no organismo, ele se depara com numerosos linfócitos B, cada qual com anticorpos diferentes e seus sítios de reconhecimento específicos e proprios. 
-O antígeno liga-se apenas aos receptores com os quais consegue combinar-se perfeitamente. 
-Os linfocitos B cujos receptores estão ligados aos antígenos recebem um sinal ativador e transformam-se em plasmocitos secretores de anticorpos. 
-Como os linfócitos B estão programados para produzir apenas uma especificidade de anticorpo, a versão secretada da molécula de anticorpo pelo plasmócito reconhece o mesmo antígeno que a versão transmembrana da superfície celular. 
-As células T com TCR de especificidade apropriada também são selecionadas e, entre essas, algumas são linfócitos T auxiliares necessários ao linfócitos B. O que determina qual anticorpo a célula B vai produzir é uma citocina liberada pelo linfócito T
Memória imunológica adquirida 
-Quando desenvolvemos uma resposta imune contra determinado agente infeccioso, por definição esse microrganismo tem de estar presente em nosso ambiente e provavelmente o encontraremos novamente. 
-Desse modo, o primeiro contato certamente registra alguma informação, produz algum tipo de memória, de modo que o organismo é efetivamente preparado para repelir qualquer invasão futura pelo mesmo microrganismo e um estado de imunidade é estabelecido.
-Quando examinamos a produção de anticorpos e a formação das células T efetoras depois do primeiro e do segundo contato com os antígenos, podemos entender as bases do desenvolvimento da imunidade. 
-Caso um ser seja infectado uma vez por um MOG, as reações subsequentes (segunda, terceira, quinta vez) serão dramaticamente diferentes. 
-Resposta secundária
-Dentro de 2 a 3 dias, o nível sanguíneo do anticorpo aumentará rapidamente até alcançar valores muito maiores que os observados com a resposta imune primária; ou seja, produção mais rápida e abundante de anticorpos, resultando na "acentuação" ou aceleração do sistema responsável por sua produção. 
-os linfócitos T desenvolvem respostas secundárias mais intensas, formando células com funções efetoras auxiliares ou citotóxicas aprimoradas. 
-O desenvolvimento da imunidade (ou memória) em um microrganismo não confere proteção contra outro patógeno diferente. A imunidade adquirida tem especificidade e o sistema imune consegue diferenciar claramente entre dois microrganismos.
A vacinação depende da memória adquirida 
-a exposição intencional ao vírus da varíola bovina, que não é virulento aos seres humanos, poderia conferir proteção contra o microrganismo semelhante que causava a doença humana. 
-Com a injeção de uma forma inofensiva do microrganismo, utilizou a especificidade e a memória da resposta imune adquirida para lançar os fundamentos da vacinação moderna. 
-A estratégia básica é preparar uma forma inócua do agente infeccioso ou da sua toxina, que ainda conserve quantidades expressivas dos antígenos responsáveis pelo desenvolvimento das células de memória e pela imunidade protetora.
A imunidade celular protege contra microrganismos intracelulares 
- O termo imunidade celular é usado para descrever as respostas das células T, principalmente no que se refere à capacidade que algumas células T auxiliares têm de ativar osmacrófagos e que os linfócitos T citotóxicos têm de destruir diretamente as células infectadas. 
-Muitos microrganismos vivem dentro das células do hospedeiro, onde se encontram fora do alcance dos anticorpos humorais. As células T são especializadas em lidar com as células infectadas por microrganismos intracelulares. 
-O receptor da célula T (TCR) para antígenos, que é diferente da molécula de anticorpo usado pelos linfócitos B, não reconhece diretamente o antígeno intacto. Em vez disso, ele reconhece o antígeno que primeiro foi processado pela célula na qual está localizado e, em seguida, foi apresentado à célula T. 
-Esse mecanismo muito mais elaborado exigido para o reconhecimento dos antígenos é necessário para que a célula T "vejà' os antígenos ligados à outra célula, em vez dos antígenos que não estão ligados às células (inclusive bactérias extracelulares) e podem ser anulados pelos anticorpos. 
-Os antígenos proteicos presentes dentro das células são "mastigados" pelas proteases intracelulares, que formam peptídios curtos. Em seguida, esses peptídios precisam ser levados à superfície celular de modo que sejam reconhecidos pelo ~ TCR existente nas células T. 
-Um grupo importante de moléculas conhecidas como complexo de histocompatibilidade principal (MHC), desempenha a função de transportar os peptídios à superfície celular e, em seguida, apresentá-los aos TCR das células T. 
-Desse modo, a maioria das células T reconhece peptídio + MHC, ao contrário do antígeno "original" reconhecido pelas células B. 
-Em geral, as células T citotóxicas reconhecem peptídios apresentados pelas moléculas do MHC classe I, que estão presentes em quase todas as células nucleadas do corpo.
-Por outro lado, os linfócitos T auxiliares e reguladores geralmente reconhecem peptídios apresentados pelas moléculas do MHC classe II que, além das moléculas do MHC classe I, estão presentes nas chamadas "células apresentadoras de antígenos profissionais": as células dendríticas interdigitadas, os macrófagos e os linfócitos B.
As células T que produzem citocinas ajudam os macrófagos a destruir os parasitas intracelulares 
-Os microrganismos que conseguem sobreviver dentro dos macrófagos possuem a capacidade de subverter os mecanismos microbicidas inatos dos fagócitos. 
-A subpopulaçáo de linfócitos T conhecidos como células auxiliares, quando é estimulada por determinado antígeno, reconhece e liga-se ao complexo formado pelo antígeno ligado às moléculas do MHC classe II presente na superfície do macrófago e produz vários fatores solúveis conhecidos como citocinas, que incluem interleucinas como a IL-2 e outras. 
-Citocinas diferentes podem ser produzidas pelos diversos tipos de células e, em geral, atuam a uma curta distância das células adjacentes. 
-Algumas citocinas liberadas pelas células T ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos, enquanto outras como o y-interferon (IFNy) atuam como fatores ativadores dos macrófagos, que ativam os mecanismos microbicidas que foram subvertidos nos macrófagos e provocam a morte dos microrganismos intracelulares.
As células infectadas por vírus podem ser destruídas pelos linfócitos T citotóxicos e pela ADCC 
-Nos humanos temoas a vantagem de conseguir destruir as células infectadas por vírus antes que os microorganismos comecem a replicar-se 
- As células NK também possuem receptores para a região constante (Fc) da molécula de anticorpo. 
-Essa condição amplia enormemente a faixa de alvos potenciais reconhecidos por essas células.
-Desse modo, os anticorpos colocam a célula NK em contato direto com a célula-alvo funcionando como uma ponte, enquanto a célula NK ativada pelas moléculas do anticorpo acoplado consegue destruir as células infectadas por vírus por seus mecanismos extracelulares Esse sistema é conhecido como citotoxicidade celular dependente de anticorpo.
-também há um subgrupo de células T com potencial citotóxico. 
-essas células dispõem de uma gama ampla de especificidades antigênicas porque são resultantes da expressão clonai de grande número de TCR diferentes, que são semelhantes, mas não idênticos, ao anticorpo de superfície dos linfócitos B. 
-Também nesse caso, cada linfócito está programado para produzir apenas um receptor e, como também ocorre com a célula T auxiliar, reconhece fragmentos dos antígenos proteicos (peptídios) combinados com um marcador celular, nesse caso, a molécula do MHC classe 1. 
-Por meio desse reconhecimento do antígeno de superfície, a célula citotóxica estabelece um contato íntimo com seu alvo e aplica o "beijo da morte por apoptose". 
-Essa célula também libera IFNy, que poderia ajudar a reduzir a disseminação do vírus para as células adjacentes, principalmente quando o próprio vírus pode ser um indutor fraco da síntese de IFNa ou f3. 
-Por mecanismos praticamente idênticos aos da célula B, as células T são selecionadas e ativadas por combinação com um antígeno, sua população aumenta por proliferação clonai e as células sofrem maturação e transformam-se em linfócitos T auxiliares, efetores citotóxicos ou reguladores, além de formar uma população mais numerosa de células de memória. 
lmunopatologia 
-O sistema imune pode voltar-se contra o hospedeiro e agredi-lo, o resultado pode ser lesão tecidual ou reações de hipersensibilidade. Alguns exemplos são alergias, outra reação imunopatológica potencialmente significativa é a rejeição do transplante, na qual os antígenos do MHC presentes no enxerto do doador podem desencadear uma reação violenta
ANTICORPO
-Para o anticorpo desemprenhar suas função, sua estrutura é de extrema importância, que precisa-se que ela atenda a ampla função de diversidade do anticorpo e que muitas moléculas de anticorpo diferentes tenham em comum determinados elementos
- O anticorpo consiste em três unidades, ligadas por ponte dissulfeto
-Duas unidades são idênticas entre si e participam da ligação ao antígeno - os segmentos Fab. 
-Uma unidade que participa da ligação com a células- segmento Fc
-Essas unidades contêm regiões variáveis para cada antígeno e conferem a determinado anticorpo sua especificidade de ligação singular. 
-A existência de dois segmentos Fab idênticos facilita a ligação do anticorpo ao antígeno, uma vez que p antígeno possui dois sítios para se ligar. (só 1 antigeno)
-Como se pode observar, a molécula de anticorpo é formada por quatro cadeias ligadas entre si por pontes dissulfeto: duas cadeias pesadas idênticas e duas cadeias leves iguais. 
As cinco classes 
-Os anticorpos são conhecidos comumente como imunoglobulinas (proteínas imunes). 
- A cadeia pesada so anticorpp possui uma região variável e uma constante, sendo que a constante em cada tipo de anticorpo varia, entre Delta, Gama, Alfa, Mi, Épisilon. Justamente essas constantes que vao dividir os anticorpos em cinco classes
Mi= IgM; Gama= IgG; Delta= IgD; Alfa=IgA; Episilon=IgE
-Essas diferenças resultam em diferentes funções efetoras depois da ligação ao antígeno; por exemplo, o reconhecimento do antígeno pela IgM poderia resultar na ativação do complemento, enquanto o reconhecimento pela IgE poderia causar desgranulação dos mastocitos e anafilaxia (aumento da permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa). 
-Desse modo, a IgG e a IgE geralmente são monoméricas 
-IgM é um pentâmero 
-A lgA é encontrada predominantemente como um monômero no soro e um dímero nas secreções seromucosas. 
-A principal classe de anticorpo presente no soro é IgG é o anticorpo mais bem definido em termos de estrutura e função.
3) Apresentação de antígeno e MHC
- Todas as funções dos anticorpos são dependentes de sua habilidade em se ligar especificamente a antígenos. Então como que os antígenos são reconhecidos pelos anticorpos?
- RESUMO: O anticorpo pode ser encontrado tanto no plasma quando ligado na membrana de um linfócito B, na forma de receptor DCR; quando uma mólecula de antígeno se liga nesse receptor, o linfócito B vai ser assim ativado e passará a produzir + anticorpos, iguais aqueles presentes em sua membrana, esses sim, passam a circularno sangue livremente. Esses anticorpos agora em grande número passam a desencadear um processo efetor da imunidade adaptativa.
O que os anticorpos ''enxergam'' 
-Os anticorpos reconhecem formas moleculares (epítopos) dos antígenos. Em geral, quanto melhor o encaixe (em termos de geometria e composição química) do epítopo ou determinante antigênico no sítio de reconhecimento do anticorpo, mais favoráveis são as interações estabelecidas entre o antígeno e o anticorpo e maior a afinidade do anticorpo pelo antígeno. 
-Os epítopos apresentam inúmeros formatos diferentes, assim como ocorre com os sítios de combinação do anticorpo. 
-A região do antígeno que entra em contato com o anticorpo é conhecida como footprint 
Epítopo descontínuos -as moléculas essenciais no epítopo originam-se de posições bem diferentes na sequência linear de aminoácidos da proteína. Isso ocorre em razão da maneira como as proteínas são dobradas; enrola-se algumas vezes de um lado ao outro da proteína.]
Epitopo contínuo -As vezes, as moléculas essenciais originam-se de uma sequência linear de aminoácidos. Nesses casos, o anticorpo se liga com afinidade relativamente grande. Além disso, o peptídio livre inibe a ligação do antígeno ao anticorpo.
- CONTINUA NO RESUMO A MÃO
4) Desenvolvimento dos linfócitos
- Linfócitos expressam receptores de antígenos altamente diversos que são capazes de reconhecer uma grande variedade de substâncias estranhas. Esta diversidade é gerada durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T maduros a partir de células precursoras que não expressam receptores de antígenos e não podem reconhecer e responder aos antígenos. O processo pelo qual os progenitores dos linfócitos no timo e na medula óssea se diferenciam em linfócitos maduros localizados em tecidos linfoides periféricos é denominado desenvolvimento de linfócitos ou maturação de linfócitos
- A maturação é iniciada por sinais de receptores de superfície celular que têm duas funções principais: eles promovem a proliferação de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes dos receptores de antígenos específicos. 
-O rearranjo dos genes dos receptores de antígenos é um evento-chave no comprometimento de uma célula progenitora com a linhagem de linfócitos B ou T 
- A maturação dos linfócitos B e T envolve uma série de eventos que ocorrem nos órgãos linfoides geradores. 
-Estes eventos incluem os seguintes: 
• O comprometimento de células progenitoras com a linhagem linfoide B ou linfoide T. 
• Proliferação de progenitoras e células imaturas comprometidas em estágios iniciais específicos do desenvolvimento, proporcionando um grande reservatório de células capazes de gerar linfócitos úteis. 
• O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antígenos e a expressão de proteínas dos receptores de antígenos (os termos rearranjo e recombinação são usados alternadamente). 
• Eventos de seleção que preservam as células que produziram proteínas receptoras de antígeno funcionais e eliminam células potencialmente perigosas que reconhecem fortemente antígenos próprios. Esses pontos de controle durante o desenvolvimento asseguram o amadurecimento dos linfócitos que expressam os receptores funcionais com especificidades úteis e sua entrada no sistema imune periférico. 
• Diferenciação das células B e T em subpopulações funcionalmente e fenotipicamente distintas. As células B se desenvolvem em células foliculares, da zona marginal e B-1, e as células T se desenvolvem em linfócitos T αβ CD4 + e CD8 + , células NKT e células γδ. 
Comprometimento com as Linhagens de Células B e T e Proliferação de Progenitores
- Células-tronco pluripotentes no fígado fetal e na medula óssea, conhecidas como células-tronco hematopoéticas (CTH), dão origem a todas as linhagens de células sanguíneas, incluindo linfócitos. As CTH amadurecem e geram progenitores linfoides que podem originar células B, células T, células linfoides inatas e algumas células dendríticas. 
-As células-tronco derivadas do fígado fetal originam principalmente um tipo de célula B denominada célula B-1
-enquanto as CTH derivadas da medula óssea originam a maioria das células B circulantes (células B foliculares), bem como um subgrupo de células B, denominado células B da zona marginal. 
-Os precursores de linfócitos T deixam o fígado fetal antes do nascimento e a medula óssea durante a vida e circulam até o timo, onde completam sua maturação. A maioria das células T, que são células T αβ, se desenvolve a partir das CTH derivadas da medula óssea, enquanto a maioria das células T γδ se origina das CTH do fígado fetal. 
-Em geral, as células B e T que são geradas no início da vida fetal possuem receptores de antígenos menos variados. Apesar de suas diferentes localizações anatômicas, os eventos de maturação inicial de ambos os linfócitos B e T são fundamentalmente semelhantes.
- O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instruções recebidas de vários receptores de superfície celular, que induzem reguladores de transcrição específicos que levam um progenitor linfoide comum a assumir, de modo específico, o destino de uma célula B ou uma célula T.
- Diferentes conjuntos de fatores de transcrição norteiam o desenvolvimento das linhagens de células B e T a partir de precursores não comprometidos. Os fatores de transcrição Notch-1 e GATA-3 comprometem-se no desenvolvimento de linfócitos para a linhagem de células T. Os fatores de transcrição EBF, E2A e Pax-5 induzem a expressão dos genes necessários para o desenvolvimento de células B.
- Durante o desenvolvimento das células B e T, as células progenitoras comprometidas proliferam-se, primeiramente, em resposta às citocinas e, posteriormente, em resposta a sinais gerados por um pré-receptor de antígeno, que seleciona as células que rearranjaram de maneira efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antígenos. A proliferação garante que um reservatório suficientemente grande de células progenitoras seja gerado para eventualmente proporcionar um repertório altamente diverso de linfócitos maduros específicos para antígenos. Em humanos, a IL-7 é necessária para a proliferação dos progenitores das células T, mas não para progenitores na linhagem B. A IL-7 é produzida por células do estroma na medula óssea e por células epiteliais e outras células no timo.
Processos de Seleção que Moldam o Repertório dos Linfócitos B e T
- O processo de desenvolvimento de linfócitos contém numerosas etapas intrínsecas, denominadas pontos de controle, nas quais as células em desenvolvimento são testadas e somente continuam a amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluída de maneira eficaz. Um destes pontos de controle baseia-se na produção bem-sucedida de uma das cadeias polipeptídicas da proteína do receptor de antígeno de duas cadeias, e um segundo ponto de controle exige a montagem de um receptor completo. O requisito para cruzar esses pontos de controle garante que apenas os linfócitos que tenham concluído de modo eficaz os processos de rearranjo do gene do receptor de antígeno, ou seja, os que tendem a ser funcionais, sejam selecionados para amadurecer.
- As células B e T em desenvolvimento expressam receptores de antígenos completos e são selecionadas para a sobrevivência com base no que esses receptores podem ou não reconhecer. Os linfócitos cuja passagem pelo ponto de controle tenha sido bem-sucedida seguem ao rearranjo e expressão de genes que codificam a segunda cadeia do BCR ou TCR e expressam o receptor de antígeno completo enquanto ainda estão imaturos. Neste estágio imaturo, as células potencialmente nocivas que reconhecem fortemente estruturas próprias podem ser eliminadas ou induzidas a alterar os seus receptores de antígenos, e as células que expressam receptores de antígenos úteis podem ser preservadas. O processo denominado seleção positiva facilita a sobrevivência dos linfócitos potencialmente úteis e este evento de desenvolvimento está ligado ao comprometimento à linhagem, processo pelo qual os subgrupos de linfócitos são gerados.A seleção negativa é o processo que elimina ou altera os linfócitos em desenvolvimento cujos receptores de antígenos ligam-se fortemente a antígenos próprios presentes nos órgãos linfoides geradores. Ambas as células B e T em desenvolvimento são suscetíveis à seleção negativa durante um breve período após a expressão inicial dos receptores de antígenos.
Desenvolvimento de linfócitos B 
- Os principais eventos durante a maturação dos linfócitos B são o rearranjo e expressão de genes de Ig em uma ordem precisa, a seleção e proliferação de células B em desenvolvimento no ponto de controle do pré-receptor de antígenos e a seleção do repertório de células B maduras. 
- A maturação dos linfócitos B ocorre principalmente na medula óssea. Os progenitores comprometidos com a linhagem de células B proliferam, dando origem a um grande número de precursores de linfócitos B, chamados de células pró-B. Estas células começam a rearranjar genes de Ig, inicialmente no locus de cadeia pesada. As células que fazem rearranjos VDJ produtivos no locus de cadeia pesada de Ig desenvolvem células pré-B, definidas pela presença da proteína de cadeia pesada de Ig m, principalmente o citoplasma. Algumas das proteínas m são expressas na superfície das células associadas a duas outras proteínas invariáveis, denominadas cadeia leve sub-rogada, pois são semelhantes às cadeias leves e estão associadas a uma cadeia pesada. O linfócito B expressando IgM é uma célula imatura B. Posteriormente, a maturação pode ocorrer na medula óssea ou após a célula deixar a medula óssea e entrar no baço. O estágio de maturação final envolve a coexpressão da IgD juntamente com a IgM. A célula IgM+ IgD+ é a célula B madura, capaz de responder aos antígenos nos tecidos linfoides periféricos.
Estágios de Desenvolvimento dos Linfócitos B 
Durante sua maturação, as células da linhagem de linfócitos B passam por estágios distintos, cada qual caracterizado por diferentes marcadores de superfície celular e um padrão específico de expressão do gene de Ig. 
Desenvolvimento dos linfócitos T 
O desenvolvimento dos linfócitos T maduros a partir de progenitores comprometidos envolve o rearranjo sequencial e a expressão de genes do TCR, a proliferação celular, a seleção induzida por antígeno e o comprometimento com subgrupos fenotipicamente e funcionalmente distintos.
- O processo de maturação de linfócitos T possui características únicas, que estão primariamente relacionadas com a especificidade de diferentes subgrupos de células T para peptídeos apresentados por diferentes classes de moléculas de MHC. Os progenitores de células T migram da medula óssea para o timo, onde ocorre todo o processo de maturação. A maioria dos progenitores imaturos é chamada de pró-células T ou células T duplo-negativas (ou timócitos duplo-negativos), porque eles não expressam CD4 ou CD8. Essas células se expandem em número principalmente sob a influência da IL7 produzida no timo. A recombinação do gene TCR b, mediada pela recombinase VDJ, ocorre em algumas destas células duplo-negativas. Se a recombinação VDJ for bem- sucedida em um dos dois genes herdados e uma proteína da cadeia TCR b for sintetizada, está é expressa na superfície associada a uma proteína invariante chamada pré-Ta, para formar o complexo pré-TCR de células pré-T. Se a recombinação em um dos dois loci herdados não for bem-sucedida, a recombinação irá ocorrer em outro local. Se a cadeia TCR b completa não é produzida em uma célula pró-T, esta célula morre. O complexo pré-TCR fornece sinais intracelulares, pois é montado semelhantemente aos sinais do complexo pré-BCR no desenvolvimento de células B. Esses sinais promovem a sobrevivência, a proliferação e a recombinação do gene da cadeia a do TCR e inibe a recombinação VDJ no segundo locus da cadeia b do TCR (exclusão alélica). A falha na expressão da cadeia a e do TCR completo novamente resulta na morte da célula. As células sobreviventes expressam os ab e TCR completos e ambos os correceptores CD4 e CD8, e essas células são chamadas de células T duplo-positivas (ou timócitos duplo-positivos).
- As células T que não reconhecem uma molécula de MHC no timo morrem por apoptose; essas células T não são funcionais, porque são incapazes de reconhecer um antígeno apresentado pelo MHC associado à célula naquele indivíduo. Essa preservação das células T restritas ao MHC próprio (i.e., funcional) é o processo de seleção positiva. Durante esse processo, as células T cujos TCR reconhecem o complexo peptídeo-MHC classe I preservam a expressão do CD8, o correceptor que se liga ao MHC classe I, e perdem a expressão de CD4, o correceptor específico para as moléculas de MHC classe II. Inversamente, se uma célula T reconhece o complexo peptídeo-MHC classe II, essa célula mantém a expressão de CD4 e perde a expressão de CD8. Assim, aquelas células T que emergem são células T único-positivas (ou timócitos único-positivos), que podem ser CD8+ restritas ao MHC classe I ou CD4+ restritas ao MHC classe II. Durante a seleção positiva, as células T também passam a ser funcionalmente segregadas: as células T CD8+ positivas são capazes de tornarem-se CTL após a ativação, e as células CD4+ positivas são células auxiliares.
- As células T imaturas duplo-positivas cujos receptores reconhecem fortemente o complexo peptídeo-MHC no timo passam por apoptose. Esse é o processo de seleção negativa, e serve para eliminar os linfócitos T que poderiam reagir de maneira perigosa contra proteínas próprias que estão presentes no timo.
5)Ativação dos linfócitos
RESUMO A MÃO
6) Inflamação crônica
- A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela sucede a inflamação aguda, conforme descrito anteriormente, ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma reação aguda.
Causas da Inflamação Crônica 
A inflamação crônica surge nas seguintes situações: 
• Infecções persistentes por microrganismos que são difíceis de eliminar
• Doenças de hipersensibilidade. A inflamação crônica desempenha papel relevante no grupo de doenças que são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema imunológico. Sob certas circunstâncias, as reações imunológicas se desenvolvem contra os tecidos do próprio indivíduo, levando às doenças autoimunes. As respostas imunológicas contra substâncias ambientais comuns são a causa das doenças alérgicas, tais como asma brônquica. Devido ao fato de as reações autoimunes e alérgicas serem inapropriadamente deflagradas contra os antígenos que normalmente são inofensivos, estas não atendem a propósitos úteis e causam somente doença. Tais doenças podem mostrar padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica misturados porque são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação. 
• Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto endógenos. Um exemplo de agente exógeno é a partícula de sílica, um material inanimado não degradável que, quando inalado por períodos prolongados, resulta em uma doença inflamatória pulmonar chamada silicose. A aterosclerose é um processo inflamatório crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte, pela excessiva produção e deposição tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios. 
• Algumas formas de inflamação crônica podem ser importantes na patogênese das doenças que não são convencionalmente consideradas distúrbios inflamatórios. Incluem doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a síndrome metabólica e diabetes do tipo 2.
Características Morfológicas
• Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e plasmócitos
• Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células inflamatórias. • Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em particular,fibrose.
Função dos Macrófagos 
- As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que contribuem com a reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias células, destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como ativando outras células, em especial os linfócitos T. Os macrófagos são fagócitos profissionais que agem como filtros para partículas, microrganismos e células senescentes. Eles também funcionam como células efetoras que eliminam microrganismos nas respostas imunológicas e humorais celulares.
- Os macrófagos são células teciduais derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula óssea, bem como de células progenitoras no saco vitelino embrionário e no fígado do feto durante o desenvolvimento inicial. As células circulantes dessa linhagem são conhecidas como monócitos. Os macrófagos estão normalmente espalhados de maneira difusa na maioria dos tecidos conjuntivos. Além disso, são encontrados em locais específicos, em órgãos como fígado (onde são chamados de células de Kupffer), baço e linfonodos (chamados de histiócitos sinusais), sistema nervoso central (micróglias) e pulmões (macrófagos alveolares). Juntas, essas células compõem o sistema fagocitário mononuclear, também conhecido pelo nome mais antigo (e incorreto) de sistema reticuloendotelial.
- Progenitores comprometidos na medula óssea dão origem aos monócitos, que entram no sangue, migram para o interior de vários tecidos e se diferenciam em macrófagos. A meia-vida dos monócitos sanguíneos é de cerca de 1 dia, enquanto a vida dos macrófagos teciduais é de vários meses ou anos. O extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na emigração dos neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os mediadores químicos com propriedades quimiotáticas e de ativação.
- Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa:
• A ativação clássica dos macrófagos pode ser induzida por produtos microbianos como a endotoxina, que se liga aos TLRs e outros sensores; pelos sinais derivados de células T, com destaque para a importância da citocina IFN-γ, nas respostas imunológicas; ou por substâncias estranhas incluindo cristais e partículas. Os macrófagos classicamente ativados (também chamados de M1) produzem NO e ERO, além de suprarregular as enzimas lisossômicas, resultando no aumento da habilidade de eliminar organismos ingeridos e secretar citocinas que estimulam a inflamação. Esses macrófagos são importantes para a defesa do hospedeiro contra microrganismos e em muitas reações inflamatórias.
• A ativação alternativa dos macrófagos é induzida por outras citocinas além do IFN-γ, tais como a IL-4 e a IL-13, produzidas pelos linfócitos T e por outras células. Esses macrófagos não são ativamente microbicidas, e as citocinas podem inibir a via clássica de ativação; em vez disso, a principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira alternativa consiste em atuar no reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam os fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. Parece plausível que, em resposta à maioria dos estímulos lesivos, a primeira via de ativação seja a clássica, projetada para destruir os agentes agressores, seguindo-se, então, a ativação alternativa, que dá início ao reparo tecidual. No entanto, essa sequência tão precisa não é bem documentada na maioria das reações inflamatórias.
Os produtos dos macrófagos ativados eliminam os agentes lesivos da mesma forma que fazem os microrganismos e o início do processo de reparo, mas também são responsáveis por grande parte da lesão tecidual na inflamação crônica. Várias funções dos macrófagos são vitais para o desenvolvimento e a persistência da inflamação crônica e da lesão tecidual que a acompanha. • Os macrófagos, como o outro tipo de fagócito, os neutrófilos, ingerem e eliminam os microrganismos e os tecidos mortos.
• Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de cicatrizes e fibrose. 
• Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, quimiocinas e outras, e eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais para a iniciação e a propagação das reações inflamatórias. 
• Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células T, configurando, dessa forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial para a defesa contra muitos microrganismos por respostas imunológicas mediadas por células.
Seu impressionante arsenal de mediadores faz dos macrófagos poderosos aliados na defesa do corpo contra os invasores indesejados, mas o mesmo armamento também pode produzir destruição tecidual considerável quando os macrófagos são ativados excessivamente ou de maneira imprópria. É por causa das atividades desses macrófagos que a destruição tecidual é uma das características da inflamação crônica.
Função dos Linfócitos 
Os microrganismos e outros antígenos do ambiente ativam os linfócitos T e B, o que amplifica e propaga a inflamação crônica. Embora a função principal desses linfócitos seja a de mediadores da imunidade adaptativa, que fornece defesa contra patógenos infecciosos, essas células estão frequentemente presentes na inflamação crônica. Quando são ativadas, a inflamação tende a ser persistente e grave. Algumas das reações inflamatórias crônicas mais intensas, como a inflamação granulomatosa, descrita posteriormente, dependem das respostas linfocitárias. Os linfócitos podem ser a população dominante na inflamação crônica vista em doenças autoimunes e em outras doenças de hipersensibilidade. 
- Os linfócitos T e B (efetor e memória) estimulados pelos antígenos usam vários pares de moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os locais de inflamação. As citocinas dos macrófagos ativados, principalmente TNF, IL-1 e quimiocinas, promovem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo para a persistência da resposta inflamatória. 
- Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem inflamação e influenciam a natureza da reação inflamatória. Essas células T aumentam de modo acentuado a reação inflamatória inicial que é induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células mortas como parte da imunidade inata. Há três subtipos de células T CD4+ que secretam espécies diferentes de citocinas e produzem tipos de inflamação distintos. 
• As células TH1 produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos através da via clássica. 
• As células TH2 secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e são responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos. 
• As células TH17 secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação. 
Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias e vírus, bem como nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra parasitas helmínticos e nas reações alérgicas. Os linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional, e essas interações desempenham importante papel na propagação da inflamação crônica. 
- Os macrófagos apresentam antígenos a células T, expressam moléculas de membrana (chamadas coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas de células T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas as quais recrutam e ativam macrófagos, promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastecem e sustentam a inflamação crônica.
- Os linfócitos B ativados e os plasmócitos produtores de anticorpos estão presentes com frequência nos locais de inflamação crônica. 
- Em algumas reações inflamatórias crônicas, os linfócitos acumulados, as células apresentadoras de antígenos e os plasmócitos se agrupam para formar tecidos linfoides quelembram linfonodos. Eles são chamados de órgãos linfoides terciários. 
Outras Células na Inflamação Crônica
• Os eosinófilos são abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE e em infecções parasitárias. Seu recrutamento é acionado pelas moléculas de adesão, de modo similar àquele usado pelos neutrófilos e por quimiocinas específicas leucocitárias e células epiteliais. Os eosinófilos têm grânulos contendo a proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica que é tóxica para parasitas, mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos. Por isso os eosinófilos são benéficos ao controle das infecções parasitárias, mas também contribuem para o dano tecidual nas reações imunológicas, como, por ex, alergias.
• Os mastócitos são amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam de ambas as reações inflamatórias, aguda e crônica. Os mastócitos expressam em sua superfície o receptor (Fc RI) que liga a porção Fc do anticorpo IgE. Nas reações de hipersensibilidade imediata, os anticorpos IgE ligados aos receptores Fc das células reconhecem especificamente o antígeno, desencadeando, assim, a desgranulação e a liberação de mediadores como histamina e prostaglandinas. Ocorre durante as reações alérgicas aos alimentos, veneno de insetos ou fármacos, algumas vezes com resultados catastróficos (p. ex., choque anafilático). 
• Embora os neutrófilos sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de inflamação crônica que duram por meses continuam a mostrar grandes números de neutrófilos, induzidos tanto por microrganismos persistentes quanto por mediadores produzidos pelos macrófagos ativados e linfócitos T. Os neutrófilos também são importantes no caso da lesão crônica induzida nos pulmões por tabagismo e outros estímulos irritante. Esse padrão de inflamação é chamado de agudo e crônico.
Inflamação Granulomatosa 
A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose central. A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. Os macrófagos ativos podem desenvolver um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo chamados de células epitelioides. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formando células gigantes multinucleares. Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas patogêneses. 
• Os granulomas de corpos estranhos são formados por corpos estranhos relativamente inertes, na ausência de respostas imunológicas mediadas por células T. Tipicamente, os granulomas de corpos estranhos se formam em torno de materiais como talco (associado ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma resposta inflamatória ou imunológica. As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na superfície do corpo estranho.
• Os granulomas imunes são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a resposta imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica produz granulomas quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um microrganismo persistente ou autoantígeno. Em tais respostas, os macrófagos ativam as células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, perpetuando a resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos.
- Os granulomas são encontrados em certas situações específicas; o reconhecimento do padrão granulomatoso é importante devido ao número limitado de condições (algumas com risco à vida) que o causam.