GT 1 - MENOPAUSA

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GT 1 - MENOPAUSA
Isabella Rayane
O climatério é definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como o período de vida da mulher compreendido entre o final do período reprodutivo até a senilidade, considerado o período não reprodutivo.
Apresenta duração variável, mas em geral, ocorre entre 40 a 65 anos.
Ponto no tempo um ano após a cessação da menstruação.
Último período menstrual.
Identificado retrospectivamente após 12 meses de amenorreia.
Idade:
Média de idade das mulheres vivenciando seu último período menstrual (FMP) é 51,5 anos.
Cessação das menstruações causada por insuficiência ovariana pode ocorrer em qualquer idade.
Insuficiência ovariana prematura refere-se à cessação da menstruação antes de 40 anos de idade e está associada a níveis elevados do hormônio folículo-estimulante (FSH).
Menopausa natural (ocorrê ) ou artificial (provocada por cirurgias, quimioterapia ou radioterapia).
Menopausa precoce (antes dos 40 anos) ou tardia (após os 55 anos).
TRANSIÇÃO MENOPAUSÁTICA OU PERIMENOPAUSA OU CLIMATÉRIO
Progressão endocrinológica gradual que leva mulheres em idade reprodutiva de menstruações regulares, cíclicas e previsíveis, para o fim dos períodos menstruais associado à senescência ovariana.
Transição se inicia  irregularidade no ciclo menstrual e se estende até um ano após a cessação permanente da menstruação.
Ocorre ao longo de um período que varia entre 4 e 7 anos.
Média de idade para seu início é 47 anos.
Período em que se iniciam os primeiros sintomas , estendendo-se até o final do primeiro ano após a menopausa. Um dos principais indícios do início da perimenopausa é a alteração nos ciclos menstruais, que podem se apresentar mais curtos ou mais longos, em decorrência da anovulação.
PÓS-MENOPAUSA: anos que se seguem a esse ponto – anos que seguem depois de um ano de cessação da
menstruação.
FMP: último período menstrual (final mestrual period).
STRAW (Stages of Reproductive Aging Workshop) ESTÁGIOS E NOMENCLATURA
Nomenclatura do envelhecimento reprodutivo normal da mulher: transição menopausal. O grupo concluiu que, como os termos perimenopausa e climatério não são usados de forma consistente, sua aplicação deve se restringir à comunicação com as pacientes e com a imprensa leiga, mas não em trabalhos científicos.
Estágio -5: início do período reprodutivo.
Estágio -4: pico reprodutivo.
Estágio -3: final do período reprodutivo.
Estágio -2: início da transição menopáusica.
Ciclos menstruais permanecem regulares, porém o intervalo entre ciclos pode alterar em sete dias ou mais.
Em geral, os ciclos se tornam mais curtos.
Ciclos ovulatórios normais podem ser intercalados com ciclos anovulatórios durante essa transição, sendo que a concepção pode ocorrer em qualquer momento.
Estágio -1: final da transição menopáusica.
Duas ou mais falhas na menstruação.
Intervalo intermenstrual de pelo menos 60 dias em razão de períodos cada vez mais longos de anovulação.
Estágio +1a: primeiro ano depois do FMP.
Estágio +1b: segundo ao quinto ano após a menopausa.
Estágio +2: anos pós-menopáusicos posteriores.
FATORES INFLUENCIADORES
Inúmeras influências ambientais, genéticas e cirúrgicas podem acelerar o envelhecimento ovariano.
 Tabagismo antecipa a idade da menopausa em aproximadamente 2 ANOS
 Quimioterapia, radioterapia pélvica, cirurgias ovarianas e histerectomia também podem resultar em antecipação da menopausa.
ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO
Vida Reprodutiva da MULHER
GnRH é liberado de forma pulsátil pelo núcleo arqueado do hipotálamo basal medial.
GnRH  se liga aos receptores de GnRH nos gonadotrofos hipofisários para estimular a liberação cíclica das gonadotrofinas  LH e FSH.
Gonadotrofinas  estimulam a produção dos esteroides sexuais ovarianos  estrogênio e progesterona, e peptídeo hormonal inibina (produzida pelas células da granulosa).
Estrogênio e a progesterona exercem feedback positivo e negativo sobre a produção das gonadotrofinas hipofisárias e sobre a amplitude e a frequência da liberação de GnRH.
Inibina exerce influência no feedback negativo sobre a secreção de FSH pela adeno-hipófise.
Esse sistema endócrino rigorosamente regulado produz ciclos menstruais ovulatórios regulares e previsíveis.
TRANSIÇÃO MENOPÁUSICA (estágio -2)
Redução da resposta ovariana às gonadotrofinas  falência ovariana.
Isso gera depleção dos oócitos e ↓ produção de inibina.
INIBINA
Glicoproteína produzidas nas gonadas, nas duas fases do ciclo.
Suprime secreção de FSH
Quando cai numero de folículos preantrais  diminui inibina B  aumenta FSH
Aumento do FSH ocorre devido à redução da secreção ovariana de inibina, e não à redução de estradiol.
Níveis de FSH se elevam discretamente e levam a aumento da resposta folicular ovariana.
Aumento de FSH produz elevação global nos níveis de estrogênios.
o Dur iclos diminui ou aumenta, quando a falta de resposta ovariana se agrava.
o Falta completa do desolvimento folicular  redução ainda maior de estradiol até alcançar limiar em que o endométrio não é mais estimulado  AMENORREIA.
NÍVEIS DE ESTRADIOL E PROGESTERONA:
Produção de estradiol oscila com essas flutuações no nível de FSH e pode alcançar concentrações mais altas do que as observadas em mulheres com menos de 35 anos.
Níveis de estradiol em geral se reduzem significativamente na fase tardia da transição menopáusica.
Mulher pós-menopáusica  não é totalmente deficiente de estrogênio.
ESTRONA  estrogênio circulante mais importante na mulher pós-menopáusica  provem da conversão periférica de androstenediona ( processada no tecido adiposo  aromatização de androstenediona em estrona).
Funçap do corpo luteo é deficiente e produção de progesterona cai.
FINAL DA TRANSIÇÃO MENOPÁUSICA
Folículos ovarianos sofrem uma taxa acelerada de perda até que, finalmente, ocorre exaustão no suprimento de folículos.
Mulher apresenta redução da foliculogênese e maior incidência de ciclos anovulatórios em comparação com mulheres no meio da idade reprodutiva.
Essas alterações, incluindo o aumento nos níveis de FSH, refletem a redução na qualidade e na capacidade de secreção de inibina pelos folículos em fase de envelhecimento.
INSUFICIÊNCIA OVARINA NA MENOPAUSA (estágio +1b)
Liberação de hormônio esteroide ovariano cessa, abrindo a alça de feedback negativo.
GnRH é liberado com frequência e amplitude máximas.
Níveis circulantes de FSH e LH aumentam e se tornam quatro vezes maiores que nos anos reprodutivos.
Senescência ovariana
Processo que se inicia efetivamente na vida intrauterina, no interior do ovário embrionário, em razão da atresia de oócitos programada.
A partir do nascimento, os folículos primordiais são ativados continuamente, amadurecem parcialmente e, em seguida, regridem.
Uma depleção mais rápida dos folículos ovarianos se inicia no final da quarta e início da quinta décadas de vida e se mantém até o momento em que o ovário menopáusico é praticamente destituído de folículos.
Em média, uma mulher pode ter aproximadamente 400 eventos ovulatórios durante sua vida reprodutiva (percentual muito pequeno dos 6 a 7 milhões de oócitos presentes na 20a semana de gestação e dos 400.000 oócitos no nascimento).
Processo de atresia da coorte de folículos não dominantes, em grande parte independente da ciclicidade menstrual, é o principal evento que leva, finalmente, à perda da atividade ovariana e à menopausa.
HORMÔNIO ANTIMULLERIANO (AMH)
Glicoproteína secretada pelas células da granulosa dos folículos secundários e pré-antrais. Suas concentrações mantêm-se estáveis ao longo do ciclo menstrual nas mulheres em idade reprodutiva, assim, o AMH pode ser usado como marcador da reserva ovariana, visto que os níveis de AMH caem acentuada e progressivamente ao longo da transição menopáusica.
SINTOMAS
SINTOMAS ASSOCIADOS À TRANSIÇÃO MENOPÁUSICA
O período da perimenopausa costuma ser acompanhado de uma série de modificações indesejáveis em vários sistemas e funções.
Efeitos sobre o centro termorregulador hipotalâmico, sistema reprodutivo.
Pode ocorrerimpacto negativo no metabolismo ósseo, função cardiovascular e humor. 
ALTERAÇÕES NOS ESTEROIDES SUPRARRENAIS
Ovários contribuem para a produção desses hormônios durante os anos reprodutivos, porém, após a menopausa, somente a glândula suprarrenal mantém essa síntese hormonal.
(SDHEA) é produzido quase exclusivamente pela suprarrenal.
Com o avanço da idade, observa-se declínio na produção suprarrenal de SDHEA (envelhecimento, independentemente do estado menopáusico, foi o fator determinante para a queda do SDHEA).
Androstenediona atinge seu ponto máximo entre 20 e 30 anos de idade, e caindo para 62% em relação a esse nível em mulheres com idade entre 50 e 60 anos.
Pregnenolona diminui em 45% entre a vida reprodutiva e a menopausa.
PREGNENOLONA
Derivado do colesterol
Precursor do DHEA, da progesterona, da testosterona 
 androstenediona é o principal precursor na biossíntese de andrógenos e estrógenos,
ALTERAÇÕES DO NÍVEL DE GLOBULINA DE LIGAÇÃO AO HORMÔNIO SEXUAL
Esteroides sexuais (estradiol e testosterona) circulam no sangue ligados a um transportador de glicoproteínas produzido no fígado.
Conhecido como globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG,)
 Produção de SHBG declina após a menopausa, o que pode aumentar os níveis de estrogênio e testosterona livres ou não ligados.
ALTERAÇÕES ENDOMETRIAIS
Alterações no endométrio refletem diretamente o nível sistêmico de estrogênio e de progesterona.
Níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona.
Alterações, consequentemente, podem ser muito diferentes dependendo da fase da transição menopáusica.
Fase inicial da transição menopáusica: endométrio reflete ciclos ovulatórios que prevalecem nesse período.
Estágio final da transição menopáusica: anovulação é muito comum, e o endométrio refletirá o efeito do estrogênio atuando sem oposição à progesterona. Portanto, ocorrem alterações proliferativas / alterações proliferativas desordenadas.
Menopausa: endométrio se torna atrófico em razão da ausência de estimulação estrogênica.
DISTÚRBIOS MENSTRUAIS
Sangramento uterino anormal é comum durante a fase de transição menopáusica.
Devido aos níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona.
Fase pré-menopáusica  irregularidade menstrual, alteração de fluxo, duração ou frequência. Comum ciclos anovulatórios.
Anovulação é causa comum de sangramentos erráticos durante a transição menopáusica.
FERTILIDADE – Contracepção 
Muitas mulheres no final da quinta década de vida não se consideram férteis. Por isso, muitas interrompem o uso de métodos contraceptivos.
Mulheres na transição menopáusica ocasionalmente têm ciclos ovulatórios.
Mulheres entrando na transição menopáusica dificilmente engravidam.
Pode haver gravidez nessa faixa etária.
Contracepção pode ser suspensa após 55 anos de idade.
Não há relato de gravidez espontânea após esta idade.
Algumas mulheres ainda menstruam, mas a ovulação é extremamente rara e qualquer eventual oócito provavelmente teria baixa qualidade e não seria viável.
Gravidez com idade avançada está associada a maiores riscos. Entre outros, abortamento espontâneo, anormalidades cromossomiais, cesariana, diabetes gestacional, hipertensão arterial induzida por gravidez e natimortalidade.
ALTERAÇÕES NA TERMORREGULAÇÃO CENTRAL (SINTOMAS VASOMOTORES)
Sintomas vasomotores  fogachos e suores noturnos
DISFUNÇÃO DO CENTRO TERMORREGULADOR NO HIPOTÁLAMO
Calor agudo acompanhado de sudorese e rubor facial  mais toraco cefálico – 2 a 4 min.
.
 Envolve , opioide e outros neurotransmissores.
Interações entre hormônios esteroides sexuais e serotonina no sistema nervoso central (SNC) e seus efeitos sobre as respostas termorreguladoras:
A. Estrogênio estabiliza o ponto de ajuste do centro termorregulador do SNC e leva a uma resposta termorreguladora normal.
B. Durante a transição menopáusica, níveis reduzidos de estrogênio resultam em instabilidade do ponto de ajuste e em respostas alteradas a estímulos térmicos externos.
C. Gradativamente, ao longo do tempo, o ponto de ajuste volta a se estabilizar.
ALTERAÇÕES VAGINAIS 
Sintomas de atrofia urogenital, incluindo secura vaginal e Dispareunia.
Foram identificados receptores de estrogênio em vulva, vagina, bexiga, uretra, musculatura do soalho pélvico e fáscia endopélvica. Assim, essas estruturas compartilham responsividade hormonal semelhante, e são suscetíveis à supressão de estrogênio característica da menopausa, do período pós-parto durante a lactação, ou daamenorreia hipotalâmica.
Sem a influência trófica do estrogênio, a vagina perde colágeno, tecido adiposo e capacidade de retenção de água.
Como resultado, a superfície vaginal se torna friável e propensa a sangramentos, mesmo com traumas menores.
estreitamento dos vasos sanguíneos da parede vaginal e, ao longo do tempo, a vagina se contrai e perde flexibilidade. Além disso, o pH vaginal se torna mais alcalino,
SNC
SONO  fragmentação do sono em geral está associada a fogachos e resulta em fadiga durante o dia, alteração no estado de humor, irritabilidade e problemas com a memória de curto prazo.
MEMÓRIA  A memória piora com o avanço da idade. Embora não tenha sido confirmado qualquer efeito direto dos níveis baixos de estrogênio sobre a memória e a cognição, muitos pesquisado ressuspeitam da existência de uma relação – ou aceleração – entre declínio cognitivo e menopausa.
COGNIÇÃO Nas pacientes pós-menopáusicas, o desempenho cognitivo piorou com o avanço da idade
METABOLISMO ÓSSEO E ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS
Osso normal é um tecido vivo e dinâmico que passa por um processo constante de destruição e reconstrução.
Esse remodelamento ósseo, também conhecido como renovação óssea (bone turnover), permite que haja adaptação às alterações mecânicas para exercícios com carga de peso e outras atividades físicas.
FISIOLOGIA DO REMODELAMENTO ÓSSEO
1. Reabsorção óssea constante, executada pelos osteoclastos, com origem nos monócitos sanguíneos.
2. Formação óssea concomitante realizado por osteoblastos, que são fibroblastos teciduais especializados.
OSTEOCLASTOS:
Osteoclastos ativados secretam ácido hidroclórico e enzimas que degradam colágeno sobre a superfície óssea, causando dissolução e degradação mineral da matriz orgânica óssea.
Após deixarem a matriz orgânica, os osteoclastos podem ser realocados em iniciar a reabsorção em outro ponto da superfície óssea ou sofrer apoptose.
Envelhecimento e a perda de estrogênio levam a aumento significativo da atividade osteoclástica.
MECANISMO DO BALANÇO DO REMODELAMENTO ÓSSEO:
Osteoclastos reabsorvem a matriz, ao passo que os osteoblastos depositam osso lamelar novo.
RANKL é produzido por osteoclastos 
RANKL se liga ao RANK encontrado na superfície de osteoclastos e de seus precursores  ativa RANK promovendo atividade celular e sobrevida dos osteoclastos 
RANKL é o regulador comum da atividade de osteoclastos e, em última análise, da reabsorção óssea.
OPG é secretada por osteoblastos e é o inibidor natural do RANKL  OPG se liga ao RANKL  Quando ligado à OPG,
RANKL é incapaz de se ligar ao RANK 
OPG bloqueia a ativação de RANK mediada por RANKL  bloqueia também a ativação e a atividade dos osteoclastos  limita-se a reabsorção óssea.
Hipoestrogenismo  aumento da produção de RANKL  excesso de RANKL ultrapassa a capacidade de mediação da OPG  favorece o desenvolvimento de osteoclastos e a reabsorção óssea.
EFEITOS DO ESTROGÊNIO SOBRE O REMODELAMENTO ÓSSEO
Mulheres pré-menopáusicas: reabsorção e formação óssea encontram-se em equilíbrio.
Estrogênio limita a expressão de RANKL nos osteoblastos e, consequentemente, a formação de osteoclastos
e a reabsorção óssea.
OPG se liga ao RANKL e limita ainda mais a disponibilidade deste ligante para estimular osteoclastos.
RANKL restante se liga aos precursores de osteoclastos. Estes se fundem, se diferenciam em osteoclastos e iniciam o processo de reabsorção óssea.
Reabsorção é seguida pelo surgimento de osteoblastos que reconstroemo osso.
Mulheres pós-menopáusicas: excesso de reabsorção óssea.
Níveis reduzidos de estrogênio levam a aumento na expressão do ligante de RANK.
Aumento do RANKL pode ultrapassar a capacidade competitiva natural da OPG.
Haverá RANKL em excesso disponível para se ligar ao RANK sobre os precursores de osteoclastos.
Aumento em número, atividade e tempo de vida dos osteoclastos, assim como redução na taxa de apoptose.
Segue-se reabsorção óssea sem que os osteoblastos consigam preencher totalmente as falhas deixadas.
Aumento do RANKL após a menopausa leva a excesso de reabsorção óssea e potencialmente à osteoporose pós-menopáusica.