SP2 UC2 04

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TUTORIAL SP2.UC2.04 .
Lara Regina Vieira - 4ª Fase
1. Explicar o ciclo menstrual a partir da menarca.
GUYTON
Puberdade, Menarca e Menopausa
A puberdade significa o início da vida sexual adulta. É marcada por um aumento gradual da secreção de estrogênio pelos
folículos em desenvolvimento, que são conduzidos pelas crescentes concentrações de FSH e LH da hipófise.
A menarca significa o início da menstruação. Ela marca a conclusão do primeiro ciclo do sistema, embora os vários ciclos
iniciais geralmente não incluam a ovulação.
A menopausa é o período durante o qual os ciclos sexuais da mulher cessam e os hormônios ovarianos diminuem a níveis
mínimos. A interrupção dos ciclos é o resultado da presença de um número inadequado de folículos primários no ovário para responder
ao efeito estimulatório do FSH. Como resultado, a dinâmica estrogênio-secreção durante a primeira parte do ciclo torna-se inadequada
para disparar o pico de LH e não ocorre ovulação. Após inúmeros ciclos irregulares anovulatórios, a produção de estrogênio diminui para
quase zero. Sem a inibição, a taxa de secreção de LH e FSH continua em níveis elevados por muitos anos após a menopausa.
Ovulogênese e Desenvolvimento Folicular nos Ovários
Durante o desenvolvimento embrionário inicial, as
células germinativas primordiais da endoderme dorsal do saco
vitelino migram, ao longo do mesentério do intestino posterior,
para a superfície externa do ovário, que é revestida por um epitélio
germinativo, derivado embriologicamente do epitélio das cristas
germinais. Durante essa migração, as células germinativas
dividem-se repetidamente. Uma vez que essas células
germinativas primordiais alcancem o epitélio germinativo, elas
migram para o interior da substância do córtex ovariano e se
tornam ovogônias, ou ovócitos primordiais.
Cada óvulo primordial, então, reúne em torno de si uma
camada de células fusiformes do estroma ovariano (o tecido de
suporte do ovário), fazendo com que adquiram características
epitelioides; são, então, as chamadas células da granulosa. O
óvulo circundado pela camada única de células da granulosa é
denominado folículo primordial. Nessa fase, o óvulo ainda está
imaturo, e é preciso que mais duas divisões celulares ocorram
antes que ele possa ser fertilizado por um espermatozoide. Nesse
ponto, o óvulo é chamado de ovócito primário.
A ovogônia no ovário embrionário completa a replicação
mitótica, e a 1ª fase da meiose começa no 5º mês do
desenvolvimento fetal. Em seguida, a mitose das células
germinativas cessa, e nenhum ovócito adicional é formado. No
nascimento, o ovário contém cerca de 1-2 milhões de ovócitos
primários.
A 1ª etapa da meiose começa durante o desenvolvimento
fetal, mas continua até o estágio final da prófase I na puberdade,
que geralmente ocorre entre 10-14 anos em mulheres. A primeira
divisão meiótica do ovócito ocorre após a puberdade. Cada ovócito
se divide em duas células, o ovócito secundário e um primeiro
corpúsculo polar (primeiro polócito). Cada uma dessas células
contém 23 cromossomos duplicados. O primeiro corpúsculo polar
pode ou não sofrer uma segunda divisão meiótica e, então,
desintegra-se. O óvulo sofre uma segunda divisão meiótica, e, após
a separação das cromátides-irmãs, há uma pausa na meiose. Se o
óvulo for fertilizado, a etapa final da meiose ocorre, e as
cromátides-irmãs do óvulo convertem-se em células separadas.
Quando há ovulação, se ele for fertilizado, ocorre a
meiose final. A metade das cromátides-irmãs permanece no óvulo
fertilizado, e a outra metade é liberada em um segundo corpúsculo
polar (segundo polócito), que, então, desintegra-se.
Na puberdade, apenas ≈300 mil ovócitos permanecem nos
ovários, e só uma pequena porcentagem deles atinge a maturidade.
Os milhares de ovócitos que não amadurecem se degeneram.
Durante todos os anos reprodutivos da vida adulta, por volta dos
13-46 anos, em média, apenas 400-500 folículos primordiais se
desenvolvem o suficiente para expelir seus óvulos, um a cada mês;
o restante se degenera (ou seja, tornam-se atrésicos). Ao fim da
capacidade reprodutora (na menopausa), apenas alguns folículos
primordiais permanecem nos ovários, e mesmo esses folículos se
degeneram em pouco tempo.
Sistema Hormonal Feminino
O sistema hormonal feminino, assim como o masculino,
consiste em três hierarquias de hormônios, do seguinte modo:
1. Um hormônio de liberação hipotalâmica, chamado de
hormônio liberador de gonadotrofina (LHRH ou GnRH).
2. Os hormônios sexuais da adeno-hipófise, o hormônio
foliculoestimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), ambos
secretados em resposta à liberação de LHRH do hipotálamo.
3. Os hormônios ovarianos – estrogênio e progesterona –
que são secretados pelos ovários em resposta aos dois hormônios
sexuais femininos da adeno-hipófise.
Esses hormônios são secretados em intensidades
drasticamente distintas durante as diferentes partes do ciclo
sexual feminino mensal.
A quantidade de LHRH liberada pelo hipotálamo
aumenta e diminui de modo bem menos drástico durante o ciclo
sexual mensal. Esse hormônio é secretado em pulsos curtos, em
média uma vez a cada 90 minutos, como ocorre nos homens.
Ciclo Ovariano Mensal e Função dos Hormônios Gonadotróficos
Os anos reprodutivos normais da mulher são
caracterizados por mudanças rítmicas mensais da secreção dos
hormônios femininos e correspondem a alterações nos ovários e
em outros órgãos sexuais. Esse padrão rítmico é denominado ciclo
sexual mensal feminino (ou, menos precisamente, ciclo menstrual).
O ciclo dura, em média, 28 dias. Pode ser curto, durando 20 dias,
ou longo, com 45 dias em algumas mulheres, embora o ciclo de
duração anormal esteja, com frequência, associado à menor
fertilidade.
O ciclo sexual feminino tem dois resultados
significativos. Primeiro, apenas um único óvulo é normalmente
liberado dos ovários a cada mês, de maneira que apenas um único
feto crescerá de cada vez. Segundo, o endométrio uterino é
preparado, com antecedência, para a implantação do óvulo
fertilizado, em determinado momento do mês.
Hormônios Gonadotróficos e seus Efeitos nos Ovários
As mudanças ovarianas que ocorrem durante o ciclo
sexual dependem completamente dos hormônios gonadotróficos
FSH e LH, que são secretados pela adeno-hipófise. O FSH e o LH
são pequenas glicoproteínas. Na ausência desses hormônios, os
ovários permanecem inativos, como ocorre durante toda a
infância, quando quase nenhum hormônio gonadotrófico é
secretado.
Entre os 9-12 anos, a hipófise começa a secretar
progressivamente mais FSH e LH, levando ao início de ciclos
sexuais mensais normais, que começam entre 11-15 anos. Esse
período de mudança é chamado de puberdade, e o primeiro ciclo
menstrual é chamado de menarca. Durante cada mês do ciclo
sexual feminino, ocorre aumento e diminuição cíclicos de FSH e
LH.
O FSH e o LH estimulam suas células-alvo ovarianas ao
se combinarem aos receptores altamente específicos de FSH e LH
nas membranas das células-alvo ovarianas. Por sua vez, os
receptores ativados aumentam a secreção das células e,
geralmente, também seu crescimento e proliferação. Quase todos
esses efeitos estimuladores resultam da ativação do sistema de
segundo mensageiro do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc),
no citoplasma celular, o que leva à formação de proteinoquinases e
de múltiplas fosforilações de enzimas-chave que estimulam a
síntese dos hormônios sexuais.
Crescimento do Folículo Ovariano | Fase Folicular do Ciclo Ovariano
Quando uma criança do sexo feminino nasce, cada óvulo
é circundado por uma única camada de células da granulosa; o
óvulo, com esse revestimento de células da granulosa, é chamado
de folículo primordial. Durante toda a infância, acredita-se que as
células da granulosa forneçam nutrição ao óvulo e secretem um
fator inibidor da maturação do ovócito que mantém o óvulo
parado em seu estado primordial, no estágio de prófase da divisão
meiótica. Então, após a puberdade, quando o FSH e o LH da
adeno-hipófise começam a ser secretados em quantidades
significativas, os ovários (comalguns dos folículos e seu interior)
começam a crescer.
O primeiro estágio do crescimento folicular é o aumento
moderado do próprio óvulo, cujo diâmetro aumenta de duas a três
vezes. Em seguida, ocorre o desenvolvimento de camadas
adicionais das células da granulosa em alguns dos folículos. Esses
folículos são chamados de folículos primários.
• Desenvolvimento dos folículos antrais e maduros
Durante os primeiros dias de cada ciclo sexual mensal
feminino, as concentrações de FSH e de LH secretadas pela
adeno-hipófise aumentam de leve a moderadamente, e o aumento
do FSH é ligeiramente maior do que o do LH, precedendo-o por
alguns dias. Esses hormônios, especialmente o FSH, causam
crescimento acelerado de 6-12 folículos primários/mês.
O efeito inicial é a rápida proliferação das células da
granulosa, dando origem a muitas outras camadas dessas células.
Além disso, as células fusiformes derivadas do interstício
ovariano agrupam-se em diversas camadas por fora das células da
granulosa, dando origem a uma segunda massa de células –
chamadas de teca –, que se dividem em duas camadas.
Na teca interna, as células adquirem características
epitelioides semelhantes às das células da granulosa e
desenvolvem a capacidade de secretar mais hormônios sexuais
esteroides (estrogênio e progesterona). A teca externa,
desenvolve-se, formando a cápsula de tecido conjuntivo altamente
vascular, que se torna a cápsula do folículo em desenvolvimento.
Após a fase proliferativa inicial de crescimento, que dura
alguns dias, a massa de células da granulosa secreta o líquido
folicular, que contém concentração elevada de estrogênio. O
acúmulo desse líquido ocasiona o aparecimento de um antro
dentro da massa de células da granulosa.
O crescimento inicial do folículo primário até o estágio
antral só é estimulado, principalmente, por FSH. Ocorre então o
crescimento muito acelerado, levando a folículos ainda maiores,
denominados folículos maduros. Esse crescimento acelerado é
causado pelos seguintes fatores:
1. O estrogênio é secretado no folículo e faz com que as
células da granulosa formem quantidades cada vez maiores de
receptores de FSH, o que causa um efeito de feedback positivo,
porque torna as células da granulosa ainda mais sensíveis ao FSH.
2. O FSH hipofisário e os estrogênios se combinam para
promoverem receptores de LH nas células originais da granulosa,
permitindo, assim, que a estimulação de LH ocorra em adição à
estimulação do FSH, e provocando aumento ainda mais rápido da
secreção folicular.
3. A elevada quantidade de estrogênio na secreção
folicular e a grande quantidade de LH da adeno-hipófise agem
conjuntamente para causar a proliferação das células tecais
foliculares e aumentam sua secreção.
Uma vez que os folículos antrais começam a crescer, seu
crescimento ocorre quase explosivamente. O óvulo também
aumenta em diâmetro em mais de 3-4x, representando a elevação
total do diâmetro do óvulo de até 10x, ou um aumento de sua
massa da ordem de 1.000x. À medida que o folículo aumenta, o
óvulo permanece incorporado na massa de células da granulosa
localizada em um polo do folículo.
• Apenas um folículo amadurece totalmente a cada mês, e o
restante sofre atresia
Após 1 semana ou mais de crescimento, mas antes de
ocorrer a ovulação, um dos folículos começa a crescer mais do que
os outros, e os outros 5-11 folículos em desenvolvimento involuem
(atresia).
A causa da atresia não é clara, mas foi sugerido: as
grandes quantidades de estrogênio do folículo em crescimento
mais rápido agem no hipotálamo, deprimindo a secreção mais
intensa de FSH pela adeno-hipófise, bloqueando, dessa forma, o
maior crescimento dos folículos menos desenvolvidos. Portanto, o
folículo maior continua a crescer por causa de seus efeitos de
feedback positivo intrínsecos, enquanto todos os outros folículos
param de crescer, e, efetivamente, involuem.
Esse processo de atresia é importante, pois normalmente
permite que apenas um dos folículos cresça o suficiente a cada
mês para ovular, o que geralmente impede que mais de uma
criança se desenvolva em cada gravidez. O folículo único atinge
um diâmetro de 1-1,5 cm na época que precede a ovulação, quando
é denominado folículo pré-ovulatório.
Ovulação
A ovulação na mulher que tem ciclo sexual de 28 dias
ocorre 14 dias após o início da menstruação. Um pouco antes da
ovulação, a parede externa protuberante do folículo incha
rapidamente, e uma pequena área no centro da cápsula folicular,
chamada de estigma, projeta-se como um bico. Em 30 min. ou
mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e,
cerca de 2 min. mais tarde, o estigma se rompe inteiramente,
permitindo que um líquido mais viscoso, que ocupava a porção
central do folículo, seja lançado para fora. Esse líquido viscoso
carrega consigo o óvulo cercado por massa de milhares de
pequenas células da granulosa, denominada coroa radiada.
• Um pico de hormônio luteinizante é necessário para a
ovulação
O LH é necessário para o crescimento folicular final e
para a ovulação. Sem esse hormônio, mesmo quando grandes
quantidades de FSH estão disponíveis, o folículo não progride ao
estágio de ovulação.
≈2 dias antes da ovulação, a secreção de LH pela
adeno-hipófise aumenta acentuadamente, de 6-10x, com pico em
torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH também aumenta em
cerca de 2-3x ao mesmo tempo, e o FSH e o LH agem
sinergicamente para causar uma rápida dilatação do folículo,
durante os últimos dias antes da ovulação.
O LH também tem um efeito específico sobre as células
da granulosa e tecais, convertendo-as principalmente em
células secretoras de progesterona. Portanto, secreção de
estrogênio começa a cair ≈1 dia antes da ovulação, enquanto
quantidades crescentes de progesterona começam a ser secretadas.
É nesse ambiente de (1) crescimento rápido do folículo,
(2) diminuição da secreção do estrogênio após uma fase
prolongada de secreção excessiva e (3) início da secreção de
progesterona que ocorre a ovulação. Sem o pico pré-ovulatório
inicial de LH, a ovulação não ocorreria.
• Início da ovulação
O LH ocasiona rápida secreção dos hormônios esteroides
foliculares que contêm progesterona. Dentro de algumas horas,
dois eventos ocorrem, sendo que ambos são necessários para a
ovulação:
1. A teca externa (ou seja, a cápsula do folículo) começa a
liberar enzimas proteolíticas dos lisossomos. Essas enzimas
causam a dissolução da parede capsular do folículo e o
consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais
dilatação do folículo e degeneração do estigma.
2. Simultaneamente, há um rápido crescimento de
angiogênese na parede do folículo, e, ao mesmo tempo, são
secretadas as prostaglandinas (hormônios locais que causam
vasodilatação) nos tecidos foliculares.
Esses dois efeitos causam a transudação do plasma para o
folículo, o que contribui para sua dilatação. Finalmente, a
combinação da dilatação folicular e da degeneração simultânea do
estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o óvulo.
Corpo-Lúteo | Fase Lútea do Ciclo Ovariano
Durante as primeiras horas após a expulsão do óvulo do
folículo, as células da granulosa e tecais internas remanescentes se
transformam, rapidamente, em células luteínicas. Elas aumentam
em diâmetro, de 2x ou mais, e se tornam preenchidas com
inclusões lipídicas que lhes conferem um aspecto amarelado.
Esse processo é chamado de luteinização, e a massa total
de células é denominada corpo-lúteo, com um suprimento
vascular bem desenvolvido.
As células da granulosa no corpo-lúteo desenvolvem
vastos retículos endoplasmáticos lisos intracelulares, que
formam grandes quantidades dos hormônios sexuais femininos
progesterona e estrogênio (com mais progesterona do que
estrogênio durante a fase lútea). As células tecais formam,
principalmente, os androgênios androstenediona e testosterona.
No entanto, a maioria desses hormônios também é convertida pela
enzima aromatase, nas células da granulosa, em estrogênios.
O corpo-lúteo cresce normalmente até ≈1,5 cm de
diâmetro, atingindo esse estágiode desenvolvimento 7-8 dias após
a ovulação. Então, o corpo-lúteo começa a involuir e, efetivamente,
perde sua função secretora e sua característica lipídica amarelada
≈12 dias após a ovulação, tornando-se o corpo albicante. Durante
as semanas subsequentes, o corpo albicante é substituído por
tecido conjuntivo e, ao longo dos meses, é absorvido.
• Função luteinizante do LH
A mudança das células da granulosa e tecas internas em
células luteínicas depende principalmente do LH secretado pela
adeno-hipófise. Na verdade, é a função que dá nome ao LH –
luteinizante (amarelado). A luteinização também depende da
extrusão do ovócito do folículo. Um hormônio local, ainda não
caracterizado no líquido folicular, denominado fator inibidor da
luteinização, parece controlar o processo de luteinização até
depois da ovulação.
• Secreção pelo corpo-lúteo: uma função adicional do hormônio
luteinizante
O corpo-lúteo é um órgão altamente secretor, produzindo
grandes quantidades de progesterona e de estrogênio. Uma vez
que o LH (principalmente aquele secretado durante o pico
ovulatório) tenha agido nas células granulosas e tecais para causar
a luteinização, as células luteínicas recém-formadas parecem estar
programadas para seguir a sequência de (1) proliferação, (2)
aumento e (3) secreção, seguida por (4) degeneração. Tudo isso
ocorre em ≈12 dias. Outro hormônio com quase exatamente as
mesmas propriedades do LH, a gonadotrofina coriônica (HCG),
que é secretada pela placenta, pode agir no corpo-lúteo para
prolongar sua vida, geralmente mantendo-o, pelo menos, nos
primeiros 2-4 meses de gravidez.
• Involução do corpo-lúteo e início do próximo ciclo ovariano
O estrogênio, em especial, e a progesterona, em menor
grau, secretados pelo corpo-lúteo durante a fase lútea do ciclo
ovariano têm efeitos potentes de feedback na adeno-hipófise para
manter baixas taxas de secreção de FSH e de LH.
Além disso, as células luteínicas secretam pequenas
quantidades do hormônio inibina, a mesma inibina secretada
pelas células de Sertoli nos testículos masculinos. Esse hormônio
inibe a secreção de FSH pela adeno-hipófise. O resultado são
concentrações sanguíneas reduzidas de FSH e de LH, e a queda
desses hormônios, finalmente, provoca a degeneração do
corpo-lúteo completamente, processo denominado involução do
corpo-lúteo.
A involução final normalmente ocorre no final de quase
exatamente 12 dias de vida do corpo-lúteo, em torno do 26º dia do
ciclo sexual feminino normal, 2 dias antes do início da
menstruação. Nesse momento, a parada súbita de secreção de
estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo-lúteo remove a
inibição por feedback da adeno-hipófise, permitindo que ela
comece a secretar novamente quantidades crescentes de FSH e
LH. O FSH e o LH dão início ao crescimento de novos folículos,
começando um novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e
estrogênio, nesse momento, também leva à menstruação uterina.
Resumo
Aproximadamente a cada 28 dias, os hormônios
gonadotróficos da adeno-hipófise fazem com que cerca de 8-12
novos folículos comecem a crescer nos ovários. Um desses
folículos finalmente torna-se completamente maduro e ovula no
14º dia do ciclo. Durante o crescimento dos folículos, é secretado,
principalmente, o estrogênio.
Após a ovulação, as células secretoras dos folículos
residuais se desenvolvem em um corpo-lúteo que secreta grande
quantidade dos principais hormônios femininos: estrogênio e
progesterona. Depois de outras 2 semanas, o corpo-lúteo
degenera-se, quando, então, os hormônios ovarianos, estrogênio e
progesterona, diminuem bastante, iniciando a menstruação. Um
novo ciclo ovariano se segue.
Funções dos Hormônios Ovarianos | Estradiol e Progesterona
Os dois tipos de hormônios sexuais ovarianos são os
estrogênios e os progestágenos. Sem dúvida, o mais importante
dos estrogênios é o estradiol (E2), e o progestágeno mais
importante é a progesterona. Os estrogênios promovem,
principalmente, a proliferação e o crescimento de células
específicas no corpo, responsáveis pelo desenvolvimento da
maioria das atividades sexuais secundárias das mulheres. Os
progestágenos atuam, basicamente, preparando o útero para a
gravidez e as mamas para a lactação.
Química dos Hormônios Sexuais
• Estrogênios
Na mulher não grávida normal, os estrogênios são
secretados em quantidades significativas apenas pelos ovários,
embora pequenas quantidades também sejam secretadas pelos
córtices adrenais. Durante a gravidez, grandes quantidades de
estrogênios também são secretadas pela placenta.
Apenas três estrogênios estão presentes, em quantidades
significativas, no plasma feminino: β-estradiol (E2), estrona (E1) e
estriol (E3). O principal estrogênio secretado pelos ovários é o
β-estradiol. Pequenas quantidades de estrona também são
secretadas, mas grande parte é formada nos tecidos periféricos de
androgênios secretados pelos córtices adrenais e pelas células
tecais ovarianas. O estriol é um estrogênio fraco; é um produto
oxidativo, derivado do estradiol e da estrona, e sua conversão se
dá, principalmente, no fígado.
A potência estrogênica do β-estradiol é 12x maior que a
da estrona e 80x maior que a do estriol. Considerando essas
potências relativas, pode-se ver que o efeito estrogênico total do
β-estradiol é, geralmente, muitas vezes maior do que o dos outros
dois juntos. Por esse motivo, o β-estradiol é considerado o
estrogênio principal, embora os efeitos estrogênicos da estrona
não sejam desprezíveis.
• Progestágenos
O progestágeno mais importante é a progesterona. No
entanto, pequenas quantidades de outro progestágeno, a
17α-hidroxiprogesterona, são secretadas junto com a progesterona
e têm, essencialmente, os mesmos efeitos. Contudo, para fins
práticos, a progesterona é geralmente considerada como o
progestágeno mais importante.
Em mulheres não grávidas, a progesterona é geralmente
secretada em quantidades significativas apenas durante a última
metade de cada ciclo ovariano, pelo corpo-lúteo.
Uma grande quantidade de progesterona também é
secretada pela placenta durante a gravidez, especialmente após o
4º mês de gestação.
• Síntese de estrogênios e de progestágenos
Todos são esteroides. São sintetizados nos ovários,
principalmente do colesterol derivado do sangue, mas também, de
certa forma, da Acetilcoa-A, onde várias moléculas podem se
combinar, formando o núcleo esteroide apropriado.
Durante a síntese, principalmente progesterona e
androgênios (testosterona e androstenediona) são sintetizados
primeiro; então, durante a fase folicular do ciclo ovariano, antes
que esses dois hormônios iniciais possam deixar os ovários, quase
todos os androgênios e grande parte da progesterona são
convertidos em estrogênios pela enzima aromatase nas células da
granulosa. Como as células da teca não têm aromatase, elas não
podem converter androgênios em estrogênios. No entanto, os
androgênios se difundem das células da teca para as células da
granulosa adjacentes, onde são convertidos em estrogênios pela
aromatase, cuja atividade é estimulada por FSH.
Durante a fase lútea do ciclo, muito mais progesterona é
formada do que pode ser totalmente convertida, o que responde
pela grande secreção de progesterona no sangue circulante nesse
momento. Além disso, cerca de 1/15 a mais de testosterona é
secretado no plasma da mulher pelos ovários, do que é secretado
no plasma do homem pelos testículos.
• Estrogênios e progesterona são transportados no sangue
ligados a proteínas plasmáticas
Estrogênios e progesterona são transportados no sangue,
ligados principalmente à albumina plasmática e a uma globulina
específica de ligação de estrogênio e progesterona (SHBG - sex
hormone binding globulin). A ligação entre esses dois hormônios e as
proteínas plasmáticas é fraca o bastante para que sejam
rapidamente liberados nos tecidos, durante um período de ≈30
min. ou mais.
• Funções do fígado na degradação do estrogênio
O fígado conjuga estrogênios para formar glicuronídeos
e sulfatos, e ≈1/5 desses produtos conjugados é excretado na bile; a
maiorparte do restante é excretada na urina. Além disso, o fígado
converte os potentes estrogênios estradiol e estrona no estrogênio
quase totalmente impotente, o estriol. Portanto, a função hepática
reduzida, efetivamente, aumenta a atividade dos estrogênios no
corpo, às vezes causando hiperestrogenismo.
• Destino da progesterona
Poucos minutos após ter sido secretada, quase toda a
progesterona é degradada em outros esteroides que não têm efeito
progestacional. Assim, como no caso dos estrogênios, o fígado é
especialmente importante para essa degradação metabólica.
O principal produto final da degradação da progesterona
é o pregnanediol. ≈10% da progesterona original são excretados na
urina dessa forma. Assim, pode-se estimar a formação de
progesterona no corpo a partir dessa excreção.
Funções dos Estrogênios | Seus Efeitos nas Características Sexuais Femininas Primárias e Secundárias
Uma função primária dos estrogênios é causar proliferação celular e crescimento dos tecidos dos órgãos sexuais e de outros tecidos relacionados à reprodução.
• Efeito dos estrogênios no útero e nos órgãos sexuais femininos
externos
Durante a infância, os estrogênios são secretados apenas
em quantidades mínimas, mas, na puberdade, a quantidade
secretada na mulher sob a influência dos hormônios
gonadotróficos hipofisários aumenta em 20x ou mais. Nesse
momento, os órgãos sexuais femininos mudam dos de uma criança
para os de adulto. Os ovários, as tubas uterinas, o útero e a vagina
aumentam várias vezes de tamanho. Além disso, a genitália
externa aumenta, com deposição de gordura no monte pubiano e
nos grandes lábios, além do aumento dos pequenos lábios.
Além disso, os estrogênios alteram o epitélio vaginal do
tipo cuboide para o tipo estratificado, considerado mais resistente
a traumatismos e infecções do que o epitélio das células cuboidais
pré-púberes. Infecções vaginais em crianças quase sempre podem
ser curadas pela administração de estrogênios, simplesmente por
causa da maior resistência do epitélio vaginal resultante.
Durante os primeiros anos da puberdade, o tamanho do
útero aumenta de 2-3x, porém, mais importantes do que o
aumento no tamanho do útero são as alterações que ocorrem no
endométrio uterino, sob a influência de estrogênios. Eles causam
proliferação acentuada do estroma endometrial e grande
desenvolvimento das glândulas endometriais, que mais tarde
ajudarão no fornecimento de nutrição ao óvulo implantado.
• Efeito dos estrogênios nas tubas uterinas
Os efeitos dos estrogênios no revestimento da mucosa
das tubas uterinas são semelhantes aos seus efeitos no endométrio
uterino. Os estrogênios fazem com que os tecidos glandulares
desse revestimento proliferem e, especialmente importante,
aumentam o número de células epiteliais ciliadas que revestem as
tubas uterinas. Além disso, a atividade dos cílios é
consideravelmente aumentada. Esses cílios sempre batem na
direção do útero, ajudando a impulsionar o óvulo fertilizado nessa
direção.
• Efeito dos estrogênios nas mamas
As mamas primordiais de mulheres e homens são
exatamente iguais. De fato, sob a influência de hormônios
apropriados, a mama masculina, nas primeiras 2 décadas de vida,
pode-se desenvolver suficientemente para produzir leite da mesma
maneira que a feminina.
Os estrogênios causam (1) desenvolvimento dos tecidos
do estroma mamário, (2) crescimento de um extenso sistema de
ductos e (3) depósito de gordura nas mamas. Os lóbulos e
alvéolos das mamas se desenvolvem até certo ponto sob a
influência apenas dos estrogênios, mas é a progesterona e a
prolactina que, em última análise, determinam o crescimento e a
função final dessas estruturas.
Em resumo, os estrogênios iniciam o crescimento das
mamas e do aparato produtor de leite. Eles são também
responsáveis pelo crescimento e pela aparência externa
característica da mama feminina adulta. No entanto, não
completam a tarefa de converter a mama em órgãos produtores de
leite.
• Efeito dos estrogênios no esqueleto
Os estrogênios inibem a atividade osteoclástica nos
ossos e, portanto, estimulam o crescimento ósseo. Pelo menos
parte desse efeito é devido à estimulação da osteoprotegerina
(fator inibidor da osteoclastogênese), uma citocina que inibe a
reabsorção óssea.
Na puberdade, quando a mulher entra em seus anos
reprodutivos, seu crescimento em altura torna-se rápido por vários
anos. No entanto, os estrogênios também causam a união das
epífises com as hastes dos ossos longos. Esse efeito do estrogênio
na mulher é muito mais forte do que o efeito semelhante da
testosterona no homem. Como resultado, o crescimento da mulher
geralmente cessa vários anos antes do crescimento do homem.
Uma mulher eunucoide, que é desprovida da produção de
estrogênio, geralmente cresce vários centímetros a mais do que a
mulher normal madura, porque suas epífises não se uniram no
tempo normal.
• Osteoporose causada pela deficiência de estrogênio na velhice
Após a menopausa, quase nenhum estrogênio é secretado
pelos ovários. Essa deficiência de estrogênio leva a (1) aumento da
atividade osteoclástica nos ossos, (2) diminuição da matriz óssea e
(3) diminuição da deposição de cálcio e fosfato ósseos. Em algumas
mulheres, esse efeito é extremamente grave, e a condição
resultante é chamada de osteoporose. Uma vez que a osteoporose
pode enfraquecer muito os ossos e levar a fraturas ósseas,
especialmente a fratura das vértebras, muitas mulheres na
pós-menopausa são tratadas profilaticamente com reposição de
estrogênio para prevenir os efeitos osteoporóticos.
• Os estrogênios aumentam ligeiramente a síntese de proteínas
Os estrogênios causam um ligeiro aumento na proteína
corporal total, o que é evidenciado por um ligeiro equilíbrio
nitrogenado positivo, quando os estrogênios são administrados.
Esse efeito resulta, principalmente, do efeito promotor do
crescimento de estrogênio nos órgãos sexuais, nos ossos e em
alguns poucos tecidos do corpo. O maior depósito de proteínas
causado pela testosterona é muito mais geral e, muitas vezes, mais
potente do que o causado pelos estrogênios.
• Os estrogênios aumentam o metabolismo corporal e a
deposição de gordura
Os estrogênios aumentam ligeiramente o metabolismo de
todo o corpo, mas apenas cerca de 1/3 a mais do que o aumento
causado pela testosterona. Estrogênios também causam depósito
de quantidades maiores de gordura nos tecidos subcutâneos.
Como resultado, a porcentagem de gordura corporal em mulheres
é consideravelmente maior do que nos homens, cujos corpos
contêm mais proteína. Além da deposição de gordura nas mamas e
nos tecidos subcutâneos, os estrogênios causam deposição de
gordura nas nádegas e coxas, o que é característico da aparência
feminina.
• Os estrogênios têm pouco efeito na distribuição dos pelos
Os estrogênios não afetam muito a distribuição dos
pelos. Porém, os pelos se desenvolvem na região púbica e nas
axilas após a puberdade. Os androgênios, formados em
quantidades crescentes pelas glândulas adrenais femininas após a
puberdade, são os principais responsáveis por esse
desenvolvimento de pelos.
• Efeito dos estrogênios na pele
Os estrogênios fazem com que a pele desenvolva uma
textura macia e geralmente lisa, mas, mesmo assim, a pele de uma
mulher é mais espessa do que a de uma criança ou de uma mulher
castrada. Os estrogênios também fazem com que a pele se torne
mais vascularizada, o que, muitas vezes, está associado a uma pele
mais quente, promovendo também maior sangramento nos cortes
superficiais do que se observa nos homens.
• Efeito dos estrogênios no equilíbrio eletrolítico
A semelhança química entre os hormônios estrogênicos e
os hormônios adrenocorticais foi discutida anteriormente. Os
estrogênios, assim como a aldosterona e alguns outros hormônios
adrenocorticais, causam retenção de sódio e água nos túbulos
renais. Esse efeito dos estrogênios é, normalmente, leve e só
raramente significativo, mas, durante a gravidez, a enorme
formação de estrogênios pela placenta pode contribuir para a
retenção de líquidos no corpo.
Funções da Progesterona• A progesterona promove alterações secretórias no útero
Uma das principais funções da progesterona é promover
mudanças secretoras no endométrio uterino durante a última
metade do ciclo sexual feminino mensal, preparando o útero para
a implantação do óvulo fertilizado. Além desse efeito no
endométrio, a progesterona diminui a frequência e a intensidade
das contrações uterinas, ajudando, assim, a impedir a expulsão do
óvulo implantado.
• A progesterona promove a secreção pelas tubas uterinas
A progesterona também promove o aumento da secreção
pelo revestimento da mucosa das tubas uterinas. Essas secreções
são necessárias para a nutrição do óvulo fertilizado, em divisão, à
medida que atravessa a tuba uterina antes da implantação.
• A progesterona promove o desenvolvimento das mamas
A progesterona promove o desenvolvimento dos lóbulos e
alvéolos das mamas, fazendo com que as células alveolares
proliferem, aumentem e adquiram natureza secretora. Entretanto,
a progesterona não faz com que os alvéolos secretem leite; o leite
só é secretado depois que a mama preparada é adicionalmente
estimulada pela prolactina da adeno-hipófise.
A progesterona também faz com que as mamas inchem.
Parte desse inchaço deve-se ao desenvolvimento secretor nos
lóbulos e alvéolos, mas, em parte, resulta também do aumento de
líquido no tecido.
Ciclo Endometrial Mensal e Menstruação
Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e
progesterona pelos ovários, temos um ciclo endometrial no
revestimento do útero, que opera ao longo dos seguintes estágios:
(1) proliferação do endométrio, (2) desenvolvimento de
alterações secretoras no endométrio e (3) descamação do
endométrio, que é conhecido como menstruação.
• Fase proliferativa (fase estrogênica) do ciclo endometrial, que
ocorre antes da ovulação
No início de cada ciclo mensal, grande parte do
endométrio foi descamada pela menstruação. Após a menstruação,
permanece apenas uma pequena camada de estroma endometrial,
e as únicas células epiteliais restantes são aquelas localizadas nas
porções mais profundas das glândulas e criptas do endométrio.
Sob a influência dos estrogênios, secretados em grande
quantidade pelo ovário durante a primeira parte do ciclo ovariano
mensal, as células do estroma e as células epiteliais proliferam
rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada dentro de
4-7 dias após o início da menstruação.
Então, durante a próxima semana e meia, antes de a
ovulação ocorrer, o endométrio aumenta muito em espessura,
devido ao aumento do número de células do estroma, ao
progressivo crescimento das glândulas endometriais e aos novos
vasos sanguíneos no endométrio. Na hora da ovulação, o
endométrio tem 3-5 mm de espessura.
As glândulas endometriais, especialmente as da região
cervical, secretam um muco fino e pegajoso. Os filamentos de
muco efetivamente se alinham ao longo da extensão do canal
cervical, formando canais que ajudam a guiar os espermatozoides
na direção adequada da vagina para o útero.
• Fase secretora (fase progestacional) do ciclo endometrial, que
ocorre após a ovulação
Durante a maior parte da última metade do ciclo
mensal, após a ovulação ter ocorrido, a progesterona e o
estrogênio são secretados em grande quantidade pelo corpo-lúteo.
Os estrogênios causam uma leve proliferação celular adicional do
endométrio durante essa fase do ciclo, enquanto a progesterona
causa um inchaço acentuado e torna o endométrio secretor. As
glândulas aumentam em tortuosidade, e um excesso de
substâncias secretoras se acumula nas células epiteliais
glandulares. Além disso, o citoplasma das células do estroma
aumenta; depósitos de lipídios e glicogênio aumentam muito nas
células do estroma; o suprimento de sangue ao endométrio
aumenta ainda mais, em proporção ao desenvolvimento da
atividade secretora, e os vasos sanguíneos tornam-se altamente
tortuosos. No pico da fase secretora, ≈1 semana após a ovulação, o
endométrio tem uma espessura de 5-6 mm.
O objetivo de todas essas alterações endometriais é
produzir um endométrio altamente secretor que contenha grande
quantidade de nutrientes armazenados, para fornecer as condições
adequadas para a implantação do óvulo fertilizado, durante a
última metade do ciclo mensal. A partir do momento em que o
óvulo fertilizado chega à cavidade uterina, saído da tuba uterina (o
que ocorre 3-4 dias após a ovulação), até o momento em que o
óvulo se implanta (7-9 dias após a ovulação), as secreções uterinas,
chamadas de “leite uterino”, fornecem nutrição ao óvulo em suas
divisões iniciais. Em seguida, uma vez que o óvulo se implanta no
endométrio, as células trofoblásticas na superfície do zigoto
implantado (blastocisto), começam a digerir o endométrio e a
absorver as substâncias endometriais armazenadas,
disponibilizando, assim, grandes quantidades de nutrientes para o
embrião recém-implantado.
• Menstruação
Se o ovócito não for fertilizado, ≈2 dias antes do final do
ciclo mensal, o corpo-lúteo no ovário involui, e a secreção dos
hormônios ovarianos (estrogênios e progesterona) diminui.
Segue-se a menstruação.
A menstruação é causada pela redução de estrogênio e
progesterona, especialmente a progesterona, no final do ciclo
ovariano mensal. O primeiro efeito é a redução da estimulação das
células endometriais por esses dois hormônios, seguida
rapidamente pela involução do endométrio para ≈65% da sua
espessura anterior. Em seguida, durante as 24h que precedem o
início da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos, que
conduzem às camadas mucosas do endométrio, tornam-se
vasoespásticos (contração esporádica), presumivelmente devido a
algum efeito da involução, como a liberação de material
vasoconstritor –, possivelmente um dos tipos vasoconstritores das
prostaglandinas, presentes em abundância nessa época.
O vasoespasmo, a diminuição de fornecimento de
nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação hormonal
desencadeiam necrose no endométrio, em particular dos vasos
sanguíneos. Como resultado, o sangue primeiro penetra a camada
vascular do endométrio, e as áreas hemorrágicas crescem
rapidamente durante um período de 24-36h.
Gradativamente, as camadas externas necróticas do
endométrio se separam do útero, nos locais de hemorragia, até
que, em ≈48h após o início da menstruação, todas as camadas
superficiais do endométrio tenham descamado. A massa de tecido
descamado e o sangue na cavidade uterina, mais os efeitos
contráteis das prostaglandinas ou outras substâncias na
descamação em degeneração, agem em conjunto, dando início a
contrações que expelem os conteúdos uterinos.
Durante a menstruação normal, cerca de 40mL de
sangue e mais 35mL de líquido seroso são eliminados.
Normalmente, o líquido menstrual não coagula, porque uma
fibrinolisina (plasmina; degrada fibrina e fibrinogênio) é liberada
em conjunto com o material endometrial necrótico. Se ocorrer um
sangramento intenso da superfície uterina, a quantidade de
fibrinolisina pode não ser suficiente para evitar a coagulação,
resultando na passagem de coágulos sanguíneos. Coágulos
sanguíneos menstruais não são incomuns e geralmente ocorrem
durante os primeiros dias da menstruação, quando o sangramento
é maior; no entanto, sangramento excessivo e coágulos grandes
durante a menstruação podem representar evidências clínicas de
doença uterina.
Dentro de 4-7 dias após o início da menstruação, a perda
de sangue cessa, porque, a essa altura, o endométrio já se
reepitelizou.
• Leucorreia durante a menstruação
Durante a menstruação, um grande número de
leucócitos é liberado, junto com o material necrótico e o sangue.
Uma substância liberada pela necrose endometrial provavelmente
causa esse fluxo de leucócitos. Como resultado da presença desses
leucócitos e, possivelmente, de outros fatores, o útero fica
altamente resistente a infecções durante a menstruação, embora
as superfícies endometriais estejam desprotegidas. Essa
resistência a infecções apresenta um importante efeito protetor.
Regulação do Ciclo Menstrual Feminino | Interação dos Hormônios
Ovarianos com os HormôniosHipotálamo-Hipofisários
Agora que apresentamos as principais mudanças cíclicas
que ocorrem durante o ciclo sexual feminino mensal, podemos
explicar o mecanismo rítmico básico que causa as variações
cíclicas.
O Hipotálamo Secreta LHRH, Fazendo com que a
Adeno-Hipófise Secrete LH e FSH
A secreção da maioria dos hormônios adeno-hipofisários
é controlada pelos hormônios de liberação, formados no
hipotálamo e, então, transportados para a adeno-hipófise por meio
do sistema porta hipotálamo-hipofisário. No caso das
gonadotrofinas, um hormônio de liberação, o LHRH (Hormônio
liberador de gonadotrofina), é fundamental. Esse hormônio foi
purificado e foi considerado um decapeptídio com a seguinte
fórmula:
Glu – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2
• A secreção pulsátil e intermitente de LHRH pelo hipotálamo
estimula a liberação pulsátil de LH pela adeno-hipófise
O hipotálamo não secreta LHRH continuamente, mas,
em vez disso, secreta-o em pulsos com duração de 5-25 min que
ocorrem a cada 1-2h.
É intrigante que, quando o LHRH é infundido
continuamente, de modo que esteja disponível o tempo todo, e não
em pulsos, sua capacidade de causar liberação de LH e FSH pela
adeno-hipófise se perde. Portanto, a natureza pulsátil de liberação
de LHRH é essencial para sua função.
A liberação pulsátil de LHRH também provoca a
produção intermitente de LH a cada 90 min.
• Centros hipotalâmicos de liberação do hormônio liberador de
gonadotrofina
A atividade neuronal que causa a liberação pulsátil de
LHRH ocorre primariamente no hipotálamo médio-basal,
principalmente nos núcleos arqueados dessa área. Neurônios
localizados na área pré-óptica do hipotálamo anterior também
secretam LHRH em quantidades moderadas. Múltiplos centros
neuronais no sistema límbico (o sistema de controle psíquico)
transmitem sinais para o hipotálamo para modificar a intensidade
da liberação de LHRH e a frequência dos pulsos, o que é uma
explicação parcial do motivo pelo qual fatores psíquicos
frequentemente modificam a função sexual feminina.
Efeitos de Feedback Negativo de Estrogênio e da Progesterona na Diminuição da Secreção de LH e FSH
Em pequenas quantidades, o estrogênio tem forte efeito de inibir a produção de LH e FSH. Além disso, quando existe
progesterona disponível, o efeito inibidor do estrogênio é multiplicado, mesmo que a progesterona, por si só, tenha pouco efeito.
Esses efeitos de feedback parecem operar principalmente
na adeno-hipófise de modo direto, mas também operam em menor
extensão no hipotálamo, diminuindo a secreção de LHRH,
especialmente alterando a frequência dos pulsos de LHRH.
• A inibina do corpo-lúteo inibe a secreção de FSH e LH
Além dos efeitos de feedback do estrogênio e da
progesterona, outros hormônios estão envolvidos, especialmente a
inibina, que é secretada em conjunto com os hormônios
esteroides sexuais pelas células da granulosa do corpo-lúteo
ovariano. Esse hormônio tem o mesmo efeito na mulher e no
homem – isto é, inibe a secreção de FSH e, em menor grau, de LH
pela adeno-hipófise. Portanto, acredita-se que a inibina seja
especialmente importante em causar a diminuição da secreção de
FSH e LH no final do ciclo menstrual.
Efeito de Feedback Positivo do Estrogênio Antes da Ovulação | Pico Pré-Ovulatório de LH
A adeno-hipófise secreta grandes quantidades de LH por
1-2 dias, começando 24-48h antes da ovulação.
Experimentos mostraram que a infusão de estrogênio na
mulher acima do valor crítico por 2-3 dias, durante a última parte
da primeira metade do ciclo ovariano, causará rapidamente o
crescimento acelerado dos folículos ovarianos, bem como a
secreção acelerada de estrogênios ovarianos.
Durante esse período, as secreções de FSH e LH pela
adeno-hipófise são, inicialmente, ligeiramente suprimidas. A
secreção de LH, então, aumenta abruptamente de 6-8x, e a
secreção de FSH aumenta cerca de 2x. A secreção muito
aumentada de LH faz com que ocorra a ovulação.
A causa desse aumento abrupto na secreção de LH não é
conhecida. No entanto, as seguintes explicações são possíveis:
1. Foi sugerido que, nesse ponto do ciclo, o estrogênio
tem um efeito de feedback positivo peculiar de estimular a secreção
hipofisária de LH e, em menor extensão, de FSH, o que contrasta
com o efeito de feedback negativo normal do estrogênio, que
ocorre durante o restante do ciclo feminino mensal.
2. As células da granulosa dos folículos começam a
secretar quantidades pequenas, mas crescentes, de progesterona
+/- 1 dia antes do pico pré-ovulatório de LH, e foi sugerido que
essa secreção possa ser o fator que estimula o excesso de secreção
de LH.
Sem esse aumento pré-ovulatório normal de LH, a
ovulação não ocorrerá.
Oscilação de Feedback do Sistema Hipotálamo-Hipofisário-Ovariano
A oscilação do feedback que controla o ritmo do ciclo, que
parece operar, de certa forma, na seguinte sequência de três
eventos:
1. Secreção pós-ovulatória dos hormônios ovarianos e
depressão das gonadotrofinas hipofisárias. Entre a ovulação e o
início da menstruação, o corpo-lúteo secreta grandes quantidades
de progesterona e de estrogênio, bem como de inibina. Todos
esses hormônios juntos têm um efeito de feedback negativo
combinado na adeno-hipófise e no hipotálamo, causando a
supressão da secreção de FSH e de LH e diminuindo-os para seus
níveis mais baixos, ≈3-4 dias antes do início da menstruação.
2. Fase de crescimento folicular. De 2-3 dias antes da
menstruação, o corpo-lúteo regride para quase a involução total, e
a secreção de estrogênio, progesterona e inibina do corpo-lúteo
diminui para um nível baixo, o que libera o hipotálamo e a
adeno-hipófise do efeito de feedback negativo desses hormônios.
Portanto, +/-1 dia depois, em torno do momento em que se inicia a
menstruação, a secreção hipofisária de FSH começa a aumentar
novamente, até 2x mais; então, vários dias após o início da
menstruação, a secreção de LH aumenta ligeiramente.
Esses hormônios iniciam o crescimento de novos
folículos ovarianos e um aumento progressivo da secreção de
estrogênio, atingindo um pico de secreção de estrogênio em
torno de 12,5-13 dias após o início do novo ciclo. Durante os
primeiros 11-12 dias desse crescimento folicular, a secreção
hipofisária das gonadotrofinas FSH e LH diminui ligeiramente
devido ao efeito do feedback negativo, principalmente do
estrogênio, na adeno-hipófise. Em seguida, há um aumento súbito
e acentuado da secreção de LH e, em menor grau, de FSH. Esse
aumento da secreção é o pico pré-ovulatório de LH e FSH, que é
seguido pela ovulação.
3. O pico pré-ovulatório de LH e FSH causa a ovulação.
≈11,5-12 dias após o início do ciclo, o declínio da secreção de FSH
e LH chega a seu fim súbito. Acredita-se que o alto nível de
estrogênio nesse momento (ou o começo da secreção de
progesterona pelos folículos) cause um efeito estimulador de
feedback positivo na adeno-hipófise, o que leva a um grande pico
na secreção de LH e, em menor grau, de FSH. Seja qual for a causa
desse pico pré-ovulatório de LH e FSH, o grande excesso de LH
leva à ovulação e ao desenvolvimento subsequente tanto do
corpo-lúteo quanto da sua secreção. Assim, o sistema hormonal
começa seu novo ciclo de secreções, até a próxima ovulação.
• Ciclos anovulatórios | Ciclos sexuais na puberdade
Se o pico pré-ovulatório de LH não for de magnitude
suficiente, a ovulação não ocorrerá, e o ciclo será anovulatório. As
fases do ciclo sexual continuam, mas são alteradas das seguintes
maneiras:
1. A falta de ovulação causa a falha do desenvolvimento
do corpo-lúteo, então quase não há secreção de progesterona
durante a última parte do ciclo.
2. O ciclo é encurtado por vários dias, mas o ritmo
continua.
Portanto, é provável que a progesterona não seja
necessária para a manutenção do ciclo, embora possa alterar seu
ritmo.
Os primeiros ciclos após o início da puberdade são
geralmente anovulatórios, assim como os ciclos que ocorrem
vários meses a anos antes da menopausa, provavelmente porque o
pico de LH não é potente o suficiente nesses momentos para
causar a ovulação.Puberdade e Menarca
Puberdade significa o início da vida sexual adulta, e
menarca significa o primeiro ciclo de menstruação. O período da
puberdade é causado por um aumento gradual de secreção dos
hormônios gonadotróficos pela hipófise, começando por volta do
8º ano de vida e geralmente culminando no início da puberdade e
menstruação, entre 10-14 anos de idade (média, 12 anos).
Na mulher, assim como nos homens, a hipófise infantil e
os ovários são capazes de funcionar plenamente se forem
apropriadamente estimulados. No entanto, como também é
verdade no homem, e por motivos que não são compreendidos, o
hipotálamo não secreta quantidades significativas de LHRH
durante a infância. Experimentos mostraram que o hipotálamo é
capaz de secretar esse hormônio, mas o sinal apropriado de
alguma outra área do cérebro para desencadear a secreção está
ausente. Portanto, acredita-se agora que o início da puberdade
seja desencadeado algum processo de maturação que ocorre em
alguma outra parte do cérebro, talvez em algum lugar do sistema
límbico.
A figura mostra (1) os níveis crescentes de secreção de
estrogênio na puberdade; (2) a variação cíclica durante o ciclo, (3) o
aumento adicional da secreção de estrogênio durante os primeiros
anos da vida reprodutiva, (4) a diminuição progressiva na secreção
de estrogênio ao se aproximar do fim da vida reprodutiva e,
finalmente, (5) quase nenhuma secreção de estrogênio ou
progesterona após a menopausa.
Anormalidades da Secreção Hormonal Ovariana
Hipogonadismo | Secreção hormonal ovariana reduzida.
A secreção estrogênica abaixo do normal pode resultar de ovários malformados, ausência de ovários ou ovários geneticamente anormais, que secretam
hormônios alterados, devido à falta de enzimas nas células secretoras. Quando os ovários estão ausentes desde o nascimento ou quando se tornam não
funcionais antes da puberdade, ocorre o “eunucoidismo” feminino. Nessa condição, as características sexuais secundárias usuais não aparecem, e os
órgãos sexuais permanecem infantis. Especialmente característico dessa condição é o crescimento prolongado dos ossos longos, porque as epífises não
se unem às hastes tão cedo quanto ocorre nas mulheres normais. Consequentemente, a mulher eunucoide é basicamente tão alta quanto ou talvez até
um pouco mais alta do que sua contraparte masculina de base genética semelhante.
Quando os ovários de uma mulher totalmente desenvolvida são removidos, os órgãos sexuais regridem até certo ponto, de modo que o útero fica quase
infantil em tamanho, a vagina fica menor, e o epitélio vaginal fica fino e mais passível de sofrer lesões. As mamas se atrofiam e adquirem aspecto
pendular, e os pelos pubianos tornam-se mais finos. As mesmas mudanças ocorrem em mulheres após a menopausa.
Irregularidade menstrual e amenorreia causadas por hipogonadismo.
Como apontado na discussão anterior sobre menopausa, a quantidade de estrogênios produzida pelos ovários deve aumentar acima de um valor crítico
para causar ciclos sexuais rítmicos. Consequentemente, no hipogonadismo ou quando as gônadas secretam pequenas quantidades de estrogênios
devido a outros fatores, como hipotiroidismo, o ciclo ovariano frequentemente não ocorre de maneira normal. Em vez disso, vários meses podem
transcorrer entre os períodos menstruais, ou a menstruação pode cessar completamente (amenorreia). Ciclos ovarianos prolongados estão
frequentemente associados à ausência da ovulação, presumivelmente por causa da secreção insuficiente de LH no momento do pico pré-ovulatório de
LH, necessário para a ovulação.
Hipersecreção hormonal pelos ovários.
A hipersecreção de hormônios ovarianos é uma entidade clínica rara, porque a secreção excessiva de estrogênios diminui automaticamente a produção
de gonadotrofinas pela adeno-hipófise, o que limita a produção de hormônios ovarianos. Consequentemente, a hipersecreção dos hormônios
feminilizantes, em geral, é reconhecida clinicamente apenas no desenvolvimento eventual de um tumor feminilizante.
Um raro tumor de células da granulosa pode se desenvolver no ovário; o desenvolvimento desse tumor ocorre com mais frequência após a menopausa.
Esses tumores secretam grandes quantidades de estrogênios, que exercem os efeitos estrogênicos usuais, incluindo hipertrofia do endométrio uterino e
o sangramento irregular desse endométrio. Na verdade, o sangramento é, frequentemente, a primeira e única indicação de que tal tumor existe.
Fertilidade Feminina
Período fértil de cada ciclo sexual.
O óvulo permanece viável e capaz de ser fertilizado provavelmente não mais de 24h após sua expulsão do ovário. Portanto, o espermatozoide deve estar
disponível logo após a ovulação para haver fertilização. Alguns espermatozoides podem permanecer férteis no aparelho reprodutor feminino por até 5
dias. Portanto, para a fertilização acontecer, a relação sexual deve ocorrer em algum momento entre 4-5 dias antes da ovulação, até algumas horas após
a ovulação. Assim, o período de fertilidade feminina durante cada mês é curto, de cerca de 4-5 dias.
Método rítmico de contracepção.
Um método comumente praticado de contracepção é evitar relações sexuais perto da época da ovulação. A dificuldade com esse método de
contracepção é prever o momento exato da ovulação. No entanto, o intervalo da ovulação até o próximo o início da menstruação quase sempre ocorre
entre 13-15 dias. Portanto, se o ciclo menstrual for regular, com periodicidade exata de 28 dias, a ovulação geralmente ocorre no 14º dia do ciclo. Se, em
contraste, a periodicidade do ciclo for de 40 dias, a ovulação geralmente ocorrerá no 26º dia do ciclo. Finalmente, se a periodicidade do ciclo for de 21
dias, a ovulação geralmente ocorrerá no 7º dia do ciclo. Portanto, geralmente recomenda-se evitar relações sexuais por 4 dias antes do dia calculado da
ovulação e 3 dias depois para evitar a concepção. No entanto, esse método de contracepção pode ser usado apenas quando a periodicidade do ciclo
menstrual é regular. A incidência de falha desse método de contracepção, resultando em uma gravidez não intencional, é de 20-25% ao ano.
Supressão hormonal da fertilidade | A “pílula” anticoncepcional
A administração de estrogênio ou progesterona, desde que em quantidades adequadas durante a primeira metade do ciclo, pode inibir a ovulação. A
razão para isso é que a administração adequada de qualquer um desses hormônios pode prevenir o pico pré-ovulatório de secreção de LH pela hipófise,
que é essencial para causar a ovulação.
Não é totalmente compreendido por que a administração de estrogênio ou progesterona previne o pico pré-ovulatório de secreção de LH. No entanto,
estudos experimentais têm sugerido que, imediatamente antes de ocorrer o pico, uma depressão repentina da secreção de estrogênio pelos folículos
ovarianos provavelmente ocorre, o que poderia ser o sinal necessário que causa o subsequente efeito de feedback na adeno-hipófise, que leva ao
pico de LH. A administração de hormônios sexuais (estrogênios ou progesterona) previne a depressão hormonal ovariana inicial, que é um sinal
desencadeador da ovulação.
O desafio de estabelecer métodos de supressão hormonal da ovulação tem sido desenvolver combinações adequadas de estrogênios e progestágenos que
suprimam a ovulação, mas não causem outros efeitos indesejáveis. No entanto, o uso de determinados progestágenos sintéticos, no lugar da
progesterona, especialmente os esteroides 19-nor, em conjunto com pequenas quantidades de estrogênios, geralmente impedem a ovulação,
permitindo, contudo, um padrão menstrual quase normal. Portanto, quase todas as “pílulas” usadas no controle da fertilidade consistem em alguma
combinação de estrogênios sintéticos e progestágenos sintéticos. A principal razão de usar estrogênios e progestágenos sintéticos é que os hormônios
naturais são quase totalmente destruídos pelo fígado dentro de um curto período de tempo após serem absorvidos pelo TGI na circulação portal.
Porém, muitos dos hormônios sintéticos podem resistir a essa propensão destrutiva do fígado, permitindo,assim, a administração oral.
Dois dos estrogênios sintéticos mais comumente usados são o etinilestradiol e o mestranol. Dentre os progestágenos mais usados temos
noretindrona, noretinodrel, etinodiol e norgestrel. O fármaco é tomado nos estágios iniciais do ciclo mensal e mantido além da época em que
normalmente se daria a ovulação. Então, a “pílula” é interrompida, permitindo que a menstruação ocorra, e um novo ciclo comece.
A incidência de falha resultando em uma gravidez não intencional, na supressão hormonal da fertilidade usando várias formas de “pílula” é de ≈8-9% ao
ano.
Condições anormais que causam esterilidade feminina
≈5-10% das mulheres são inférteis. Ocasionalmente, pode não se descobrir nenhuma anormalidade nos órgãos genitais femininos, caso em que devemos
assumir que a infertilidade se deve a qualquer função fisiológica anormal do sistema genital ou ao desenvolvimento genético anormal dos óvulos.
A causa mais comum de esterilidade feminina é a falta de ovulação. Essa falha pode resultar de hipossecreção de hormônios gonadotróficos, caso em
que a intensidade dos estímulos hormonais, simplesmente, é insuficiente para causar a ovulação, ou pode resultar de ovários anômalos que não
permitem a ovulação.
Por causa da alta incidência de anovulação em mulheres estéreis, métodos especiais são frequentemente usados para determinar se a ovulação ocorre.
Esses métodos são baseados principalmente nos efeitos da progesterona no corpo, pois o aumento normal da secreção de progesterona, geralmente,
não ocorre durante a última metade dos ciclos anovulatórios. Na ausência de efeitos progestacionais, pode-se assumir que o ciclo seja anovulatório.
Um desses testes é, simplesmente, analisar a presença de um pico de pregnanediol, o produto final do metabolismo da progesterona na urina,
durante a última metade do ciclo sexual; a ausência dessa substância indica anovulação. Outro método de avaliação comum é a mulher medir sua
temperatura corporal ao longo do ciclo. A secreção de progesterona durante a última metade do ciclo aumenta a temperatura corporal em cerca de
2,7°C, e o aumento da temperatura se dá abruptamente, no momento da ovulação.
A ausência de ovulação causada por hipossecreção dos hormônios gonadotróficos hipofisários, às vezes, pode ser tratada pela administração em tempo
adequado de HCG, um hormônio que é extraído da placenta humana. Esse hormônio, embora secretado pela placenta, tem quase os mesmos efeitos
que o LH e, portanto, é um poderoso estimulador da ovulação. No entanto, o uso excessivo desse hormônio pode causar ovulação de muitos folículos
simultaneamente, o que resulta em fetos múltiplos. Esse efeito já causou o nascimento de até oito bebês (natimortos, em muitos casos) de mães
inférteis tratadas com o hormônio.
Uma das causas mais comuns de esterilidade feminina é a endometriose, uma condição comum em que o tecido endometrial, quase idêntico ao do
endométrio uterino normal, cresce e até menstrua na cavidade pélvica ao redor do útero, das tubas uterinas e dos ovários. A endometriose ocasiona
fibrose por toda a pelve, e essa fibrose, às vezes, envolve tanto os ovários que impossibilita a liberação do óvulo na cavidade abdominal.
Frequentemente, a endometriose obstrui as tubas uterinas, nas terminações fimbriadas ou em outro lugar ao longo de sua extensão.
Outra causa comum de infertilidade feminina é a salpingite, ou seja, a inflamação das tubas uterinas; essa inflamação causa fibrose e obstrução
tubária. No passado, essa inflamação ocorria principalmente como resultado de infecção gonocócica. No entanto, com as terapias modernas, a
salpingite está se tornando uma causa menos prevalente de infertilidade feminina.
Ainda, outra causa de infertilidade é a secreção anormal de muco pelo colo uterino. Normalmente, na época da ovulação, o ambiente hormonal do
estrogênio causa secreção de muco com características especiais, que permitem a rápida mobilidade dos espermatozoides para o útero, efetivamente
guiando-os pelos filamentos mucosos. Anormalidades do próprio colo uterino, como infecções ou inflamações de baixo grau, ou estimulação hormonal
anormal do colo uterino, podem criar um tampão mucoso viscoso que impede a fertilização.
ROTINAS EM GINECOLOGIA
Ação dos neuro-hormônios na adeno-hipófise
Hipotálamo Ação Hipófise
GnRH + FSH/LH
CRF + ACTH
GHRH + GH
TRH + TSH
PIF (ou dopamina) - PRL
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico (adrenocorticotropic hormone); CRF, fator liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing factor); FSH,
hormônio folículo-estimulante (follicle-stimulating hormone); GH, hormônio do crescimento ( growth hormone); GHRH, hormônio liberador do
hormônio do crescimento ( growth hormone-releasing hormone); GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina (gonadotropin-releasing hormone); LH,
hormônio luteinizante (luteinizing hormone); PIF, fator inibidor da prolactina (prolactin inhibitory factor); PRL, prolactina; TRH, hormônio liberador
de tireotrofina (thyrotropin-releasing hormone); TSH, hormônio estimulante da tireoide/tireotrofina (thyroid-stimulating hormone).
O GnRH tem meia-vida curta (2-4 min), não é dosado na
circulação sistêmica, devido à rápida degradação e à enorme
diluição.
O ciclo menstrual ovulatório necessita da secreção de
GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência maior na 1ª
fase do ciclo e menor na 2ª. A fisiologia e a fisiopatologia do ciclo
menstrual, pelo menos em termos de controle central, podem ser
explicadas por mecanismos que afetam a pulsatilidade do GnRH.
Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema
supra-hipotalâmico noradrenalina-dopamina, com influência
facilitadora da noradrenalina e inibidora da dopamina. Esse
sistema pode ser influenciado por opioides endógenos,
catecolestrogênios e outros neurotransmissores.
A hipófise localiza-se na sela túrcica. As gonadotrofinas, LH e FSH, são produzidas pelo gonadotrofo, localizado na
adeno-hipófise. Os gonadotrofos, sob ação do GnRH, sintetizam, armazenam e liberam gonadotrofinas. Acredita-se que exista um pool de
síntese e outro de secreção de gonadotrofinas. A secreção, a síntese e o armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer
do ciclo menstrual, conforme as concentrações de estradiol, progesterona, inibinas e outras substâncias produzidas pelo folículo
dominante.
Crescimento Folicular
A atresia é o evento predominante no ovário. Após iniciar
o desenvolvimento, ocorrerá apoptose ou ovulação. A atresia
folicular ocorre em vários estágios.
Os folículos primordiais têm apenas uma camada de
células da granulosa e estão em repouso. Iniciado o crescimento
folicular, folículo primário (0,1 mm), secundário (0,2 mm) e antral
inicial (2 mm), sendo esse crescimento independente das
gonadotrofinas. O crescimento até a fase antral inicial é
permanente durante a vida até a menopausa (fase de depleção
folicular), inclusive nas situações em que a liberação de
gonadotrofinas diminui significativamente, como na infância
pré-puberal, na gestação e durante o uso de anticoncepcional oral.
O crescimento folicular até o estágio antral inicial foi
descrito em mulheres sem secreção de gonadotrofinas, tanto
pós-hipofisectomia quanto por falência hipotalâmico-hipofisária.
O hormônio antimülleriano (AMH) é secretado
principalmente pelas células da granulosa de folículos primários e
secundários. Quando os folículos atingem certa diferenciação e
sensibilidade às gonadotrofinas (estágio de antral), eles não
secretam mais AMH. AMH é considerado um regulador negativo
do desenvolvimento folicular inicial. A presença do AMH inibe
tanto o crescimento folicular inicial como a ação do FSH.
Portanto, o AMH, além de ser um marcador de reserva ovariana
(quantidade de folículos), também está envolvido na diminuição do
crescimento folicular e, consequentemente, em menor apoptose.
O estímulo com gonadotrofinas é o pré-requisito para o desenvolvimento dos folículos antrais iniciais até os folículos
pré-ovulatórios. Os últimos 15 dias do crescimento folicular dependem do aumento cíclicode FSH. O número de células da granulosa
aumenta, bem como o tamanho dos folículos recrutados. Na fase antral inicial, o folículo tem ≈2 mm e, no período pré-ovulatório, tem
≈18 mm de diâmetro.
Teoria das Duas Células - Duas Gonadotrofinas
Em folículos antrais, os receptores de LH estão presentes apenas na célula da teca, e os receptores de FSH, nas células da
granulosa. As células da teca, sob estímulo do LH, sintetizam androstenediona e testosterona; as células da granulosa, mediante atividade
da enzima aromatase, dependente de FSH, convertem os androgênios em estradiol e estrona. A esteroidogênese ovariana é dependente
de LH. O LH estimula a esteroidogênese nas células da teca, fornecendo o substrato (androgênios) para a conversão a estrogênios nas
células da granulosa. À medida que o folículo se desenvolve, as células da teca expressam genes para a síntese de mais receptores de LH e
para expressão das enzimas do citocromo P450, visando à síntese de androgênios. As células da granulosa, com o crescimento e a
proliferação, aumentam os receptores de FSH e a expressão da enzima aromatase, elevando o nível estrogênico na circulação e no líquido
folicular.
2. Compreender o climatério e relacionar com o eixo HHG.
Menopausa
Entre 40-50 anos de idade, o ciclo sexual geralmente
torna-se irregular, e a ovulação frequentemente não ocorre. Depois
de alguns meses a alguns anos, o ciclo cessa completamente. O
período durante o qual o ciclo cessa e os hormônios sexuais
femininos caem para quase zero é denominado menopausa.
A causa da menopausa é o “esgotamento” dos ovários.
Ao longo da vida reprodutiva da mulher, ≈400 dos folículos
primordiais crescem em folículos maduros e ovulam, e centenas de
milhares de óvulos se degeneram. Por volta dos 45 anos, apenas
alguns folículos primordiais permanecem estimulados por FSH e
LH, e a produção de estrogênios pelos ovários diminui à medida
que o número de folículos primordiais se aproxima de zero.
Quando a produção de estrogênio cai abaixo de um
valor crítico, os estrogênios não conseguem mais inibir a
produção de FSH e LH. Em vez disso as gonadotrofinas FSH e LH
(principalmente FSH) são produzidas após a menopausa em
quantidades elevadas e contínuas, mas, como os folículos
primordiais remanescentes tornam-se atrésicos, a produção de
estrogênios pelos ovários cai quase a zero.
Na época da menopausa (período denominado
climatério), a mulher precisa reajustar sua vida de uma pessoa que
era fisiologicamente estimulada pela produção de estrogênio e
progesterona para uma pessoa sem esses hormônios. A perda de
estrogênios costuma causar mudanças fisiológicas marcantes no
corpo, incluindo (1) “fogachos”, caracterizados por rubor extremo
da pele, (2) sensações psíquicas de dispneia, (3) irritabilidade, (4)
fadiga, (5) ansiedade e (6) diminuição da resistência e da
calcificação dos ossos por todo o corpo.
Esses sintomas são de magnitude considerável em apenas
15% das mulheres para justificar o tratamento. A administração
diária de estrogênio, em pequenas quantidades, geralmente
reverte os sintomas, e, diminuindo-se gradualmente a dose, é
provável que as mulheres na pós-menopausa evitem sintomas
graves.
Grandes ensaios clínicos têm fornecido evidências de que a administração de estrogênio após a menopausa, embora melhore
muitos dos sintomas da menopausa, aumenta o risco de DCV. Como resultado, a TRH com estrogênio já não é prescrita de forma
rotineira para mulheres na pós-menopausa. Alguns estudos, no entanto, sugerem que a terapia com estrogênio possa realmente reduzir o
risco de DCV se ela for iniciada precocemente, nos primeiros anos após a menopausa. Portanto, atualmente é recomendado que as
mulheres na pós-menopausa que desejam receber TRH discutam com seus médicos se os benefícios superam os riscos.
3. Caracterizar a síndrome pré-menstrual, suas causas e seu tratamento.
Epidemiologia
A ausência de um consenso diagnóstico para definir essa
síndrome justifica, pelo menos em parte, a discrepância nos dados
de prevalência encontrados na literatura. Estima-se que até 90%
das mulheres apresentem a percepção de sintomas
pré-menstruais. Estudos demonstram que 20-40% das mulheres
sofrem de SPM e que, dessas, 3-8% apresentam sintomas intensos
– o TDPM. Apesar de haver sintomas de SPM na idade
reprodutiva, geralmente as mulheres procuram assistência médica
aos 30 anos de idade, relatando ter sofrido com os sintomas por
anos antes de buscar auxílio.
A prevalência de SPM e TDPM é mais alta nos países da
América Latina (Brasil, México) do que nos países europeus, assim
como a conscientização sobre a expressão SPM. Uma pesquisa,
realizada nas seis maiores cidades do Brasil e do Distrito Federal,
avaliou a atitude e as perspectivas das mulheres (18-40 anos) frente
à SPM. Das 1.053 mulheres avaliadas, 65,4% experimentam
sintomas de SPM e 60,7% acreditavam estar com SPM no
momento da entrevista. Os sintomas mais relatados foram
ansiedade (76,5%) e alterações de humor (55,7%). Esse estudo
evidencia que mais ações de saúde e formação de profissionais são
necessárias para o atendimento a essas mulheres.
Quadro Clínico
Os sintomas da SPM são muitos e variados, sendo citados
mais de 100 sintomas físicos, psicológicos e comportamentais
associados.
O sintoma psicológico mais frequente é a labilidade de
humor, ocorrendo em até 80% das pacientes. Outros sintomas são
ansiedade, irritabilidade, depressão, sentimento de desvalia,
insônia ou aumento de sonolência, diminuição da memória,
confusão, concentração diminuída e distração.
As queixas físicas comuns incluem aumento do volume
abdominal e sensação de fadiga, cefaleia tensional, enxaqueca,
mastalgia, dores generalizadas, aumento de peso, tonturas,
náuseas e palpitação.
Entre as mudanças de comportamento, são comuns
mudanças nos hábitos alimentares, aumento de apetite, avidez por
alimentos específicos (particularmente doces ou comidas
salgadas), não participação em atividades sociais ou profissionais,
maior permanência em casa, aumento de consumo de álcool e
aumento ou diminuição da libido.
Etiologia
A etiologia da SPM permanece desconhecida e, por isso,
muitas hipóteses têm sido cogitadas, porém, nenhuma delas pode
ser comprovada. Há consenso de que seja secundária à atividade
cíclica ovariana. A menstruação em si não é fundamental, visto
que os sintomas se mantêm após histerectomia. Parece ser
consequência de uma interação complexa e pouco compreendida
entre hormônios esteroides ovarianos, peptídeos opioides
endógenos, neurotransmissores centrais, prostaglandinas e
sistemas autonômicos periféricos e endócrinos.
Estudos comprovaram que não há alteração na dosagem
sérica dos hormônios sexuais das mulheres com SPM quando
comparadas às mulheres normais (grupo-controle).
Os níveis de progesterona são baixos durante a
menstruação e durante a fase folicular e são metabolizados em
alopregnanolona (ALLO), um neuroesteroide. A progesterona e a
ALLO aumentam na fase lútea e caem rapidamente com a
menstruação. Essa exposição crônica, seguida por rápidos
aumentos, parece estar envolvida com a etiologia do TDPM.
ALLO é um modulador positivo dos receptores GABA, similar ao
álcool e aos benzodiazepínicos, com propriedades sedativas,
ansiolíticas e anestésicas. Há a hipótese de que as mulheres com
TDPM tenham resistência à ALLO. História de exposição
significativa a estresse também tem sido associada ao TDMP.
Recentemente, vem sendo estudado um
neurotransmissor, o fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF, brain-derived neurotrophic factor), que estaria associado à
etiologia da SPM. BDNF é uma neurotrofina, proteína que regula
diversos aspectos do desenvolvimento e funções neuronais, como a
estruturação e a plasticidade sináptica dos sistemas periféricos e
centrais. É também a proteína mais abundante no cérebro, sendo
responsável pelo desenvolvimento e pela manutenção neuronal.
Seus níveis são modificados pelo estradiol e apresentam
ciclicidade menstrual, assim como sofrem influência positiva dos
ISRSs. A associação dos efeitosdo BDNF na etiologia da SPM
ainda requer mais investigações.
Fatores inflamatórios podem estar relacionados à
etiologia da SPM. A fase lútea está relacionada com aumento de
produção de fatores pró-inflamatórios, como as interleucinas
(IL-6) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis
factor), quando comparada com a fase folicular. O nível de
proteína C-reativa (CRP, C-reactive protein) varia ao longo do ciclo
menstrual; contudo, um aumento da CRP é observado quando se
administra progesterona. Algumas doenças inflamatórias também
tendem a piorar no período pré-menstrual, como a síndrome do
intestino irritável e as gengivites.
Diagnóstico
Os sintomas do TDPM podem ser muito semelhantes aos
de outras doenças, por isso, uma avaliação prospectiva acurada é
necessária para realizar o diagnóstico. A International Society for
Premenstrual Disorders (ISPMD) indica a realização de diários por
2-3 meses consecutivos, e não apenas por um ciclo.
A SPM e o TDPM sempre devem ser diferenciados de
outros sintomas psiquiátricos que, eventualmente, apenas se
exacerbam no período pré-menstrual, e de algumas condições
médicas como hipotireoidismo ou hipertireoidismo. Uma
variedade de sintomas clínicos, como cefaleia, fadiga crônica e
síndrome do intestino irritável, é exacerbada frequentemente
próximo à menstruação, contudo, os sintomas não são típicos de
SPM, e o período em geral não coincide com a fase lútea. Exames
laboratoriais poderão ser realizados excepcionalmente, quando for
necessário afastar outras patologias.
O uso de entrevistas, questionários e escalas de
autoavaliação da paciente já está bem estabelecido,
particularmente no âmbito de pesquisas. O questionário DRSP
(Daily Record of Severity of Problems [Registro Diário da Intensidade
dos Problemas]) é considerado, por muitos profissionais, a melhor
ferramenta para diagnóstico de SPM. A aplicação do DRSP para
um diagnóstico de SPM com base nas suas diretrizes atuais requer
um registro diário dos sintomas por pelo menos 2 meses. No
entanto, essa exigência acaba limitando a sua aplicabilidade
prática no dia a dia de atendimento de pacientes com sintomas
pré-menstruais.
O PSST (The premenstrual tension syndrome rating scales) é
uma escala de autoaplicação recordatória que reflete os critérios
do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª
edição (DSM-5, Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders), traduzindo-os em uma escala com graus variados de
gravidade (nada, leve, moderado e grave). É uma ferramenta
considerada rápida e de fácil aplicação, sendo considerada efetiva
no rastreamento de SPM. Entretanto, com sua aplicação, deve-se
sempre descartar a hipótese de doença psiquiátrica associada,
principalmente depressão.
Alguns autores postulam que os quadros disfóricos
pré-menstruais constituem um espectro de anormalidades. Em um
extremo, está a maior parte das mulheres na menacme, que
apresenta algum desconforto, principalmente físico, durante o
período pré-menstrual. Essas mulheres podem ser classificadas de
acordo com os critérios diagnósticos do ACOG para SPM. No
outro extremo, está o TDPM, que representa a forma mais grave
da SPM e é classificado segundo os critérios do DSM-5. Os
critérios do DSM-5 são bastante rigorosos, sendo que apenas 5%
da população com sintomas estão inclusos neles, valorizando,
principalmente, os sintomas emocionais em detrimento dos
físicos. A atual versão DSM-5 apresentou algumas modificações
comparativamente ao DMS-IV. Uma das diferenças é que a
labilidade de humor e a irritabilidade foram listadas em primeiro
lugar, já que esses são os sintomas mais comuns de TDPM, em vez
da depressão, que antes se encontrava em primeiro lugar no
DSM-IV. Outra diferença é a inclusão de sintomas de estresse que
devem estar presentes no trabalho, na escola, nas atividades
sociais e nos relacionamentos da mulher.
Critérios para Diagnóstico de Síndrome Pré-Menstrual - ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists)
• Presença de 1 ou mais sintomas afetivos ou somáticos durante os 5 dias antes da menstruação em cada 1 de 3 ciclos menstruais prévios
- Sintomas afetivos – Depressão, raiva, irritabilidade, ansiedade, confusão, introversão
- Sintomas somáticos – Mastalgia, distensão abdominal, cefaleia, edema das extremidades
• Sintomas aliviados pelo início da menstruação (sintomas aliviados em 4 dias do início da menstruação sem recorrências até pelo menos o dia 13 do
ciclo)
• Sintomas presentes na ausência de qualquer terapia farmacológica, consumo de hormônios ou abuso de drogas ou álcool
• Sintomas ocorrem reprodutivamente durante 2 ciclos de registros prospectivos
• Paciente apresenta disfunção identificável do desempenho social ou econômico
Critérios para o Diagnóstico de Transtorno Disfórico Pré-Menstrual - DSM-5
A. Na maioria dos ciclos menstruais, pelo menos cinco sintomas devem estar presentes na semana final antes do início da menstruação,
começar a melhorar poucos dias depois do início da menstruação e tornar-se mínimos ou ausentes na semana pós-menstrual
B. Um (ou mais) dos seguintes sintomas deve estar presente
a. Labilidade afetiva acentuada (p. ex., mudanças de humor; sentir-se repentinamente triste ou chorosa ou sensibilidade aumentada à
rejeição)
b. Irritabilidade ou raiva acentuadas ou aumento nos conflitos interpessoais
c. Humor deprimido acentuado, sentimentos de desesperança ou pensamentos autodepreciativos
d. Ansiedade acentuada, tensão e/ou sentimentos de estar nervosa ou no limite
C. Um (ou mais) dos seguintes sintomas deve adicionalmente estar presente para atingir um total de cinco sintomas quando combinados com os
sintomas do Critério B
a. Interesse diminuído pelas atividades habituais (p. ex., trabalho, escola, amigos, passatempos)
b. Sentimento subjetivo de dificuldade em se concentrar
c. Letargia, fadiga fácil ou falta de energia acentuada
d. Alteração acentuada do apetite; comer em demasia; ou avidez por alimentos específicos
e. Hipersonia ou insônia
f. Sentir-se sobrecarregada ou fora de controle
g. Sintomas físicos como sensibilidade ou inchaço das mamas, dor articular ou muscular, sensação de “inchaço” ou ganho de peso
D. Os sintomas estão associados a sofrimento clinicamente significativo ou a interferência no trabalho, na escola, em atividades sociais
habituais ou relações com outras pessoas (p. ex., esquiva de atividades sociais; diminuição da produtividade e eficiência no trabalho, na
escola ou em casa)
E. A perturbação não é meramente uma exacerbação dos sintomas de outro transtorno, como transtorno depressivo maior, transtorno de
pânico, transtorno depressivo persistente (distimia) ou um transtorno da personalidade (embora possa ser concomitante a qualquer um
desses transtornos)
F. O Critério A deve ser confirmado por avaliações prospectivas diárias durante pelo menos dois ciclos sintomáticos (Nota: O diagnóstico pode
ser feito provisoriamente antes dessa confirmação)
G. Os sintomas não são consequência dos efeitos fisiológicos de uma substância (p. ex., droga de abuso, medicamento, outro tratamento) ou de
outra condição médica (p. ex., hipertireoidismo)
Tratamento
Estratégias de manejo para pacientes com SPM só podem
ser realizadas seguindo uma quantificação adequada dos sintomas
e um diagnóstico acurado.
O manejo inicial consiste em educação e orientação. As
pacientes e seus familiares devem conhecer as características da
SPM, pois ela é uma patologia endocrinoginecológica de causa
incerta e não proveniente da imaginação da mulher. Apoio
médico, empatia, discussão e paciência parecem ser bastante úteis.
O tratamento deve ser individualizado, iniciando com
intervenções no estilo de vida.
As modificações dietéticas são amplamente indicadas,
apesar de não terem sido avaliadas em grandes trabalhos
controlados. Recomenda-se que as pacientes tenham alimentação
equilibrada – proteínas, fibras e carboidratos adequados e baixa
ingestão de gorduras saturadas; alimentos muito salgados ou
muito doces devem ser evitados, pois podem produzir